Avaliação da exposição ao metil-mercúrio na população ribeirinha da baixada cuiabana, no Pantanal Mato-Grossense, Brasil

Os efeitos tóxicos do metil-mercúrio (MeHg) em seres humanos vêm sendo amplamente discutidos, a partir de episódios de contaminação devida a ingestão frequente de peixe contaminado, em Minamata, no Japão, ou ao consumo de pão preparado com cereais tratados com fungicidas a base de metil-mercúrio, no Iraque, indicando que o metil mercúrio pode afetar o sistema nervoso central. A população ribeirinha na região do Pantanal, Brasil, é dependente do peixe, como principal fonte de alimentos e proteínas. Naquela região, o resultado de décadas de mineração de ouro, em pequena escala, foi a contaminação de muitos sistemas aquáticos com mercúrio. Consequentemente, muitas espécies de peixes possuem níveis de MeHg relativamente altos. O objetivo deste trabalho foi avaliar o nível de exposição ao MeHg entre a população ribeirinha do Pantanal. No primeiro artigo, apresentam-se os resultados da validação do método recordatório de 24 horas auto-referido, utilizando-se, como padrão-ouro, o método da pesagem, tendo-se verificado que há aproximadamente um erro de 30% ao estimar a quantidade de peixe consumido por aquela população. Um erro deste pode ser importante em se tratando do consumo de peixes carnívoros, os quais apresentam altos teores de mercúrio. No segundo artigo, ao analisar a associação entre o status neurocognitivo e a concentração de mercúrio no cabelo da população acima, os resultados indicaram que adultos expostos ao metil-mercúrio, através do consumo de peixe, podem ter déficits importantes nas medidas do desempenho neurocomportamental, sem alterações detectáveis no humor ou afetividade. Os efeitos mais importantes do mercúrio, entre os indivíduos analisados, foram detectados nos testes de velocidade e destreza da coordenação motora fina, na inibição da resposta na busca visual, e em tarefas de atenção. No terceiro artigo, considerando-se as associações observadas na concentração de mercúrio no cabelo com alguns desfechos dos testes neuro-psicológicos aplicados, calculou-se a dose-marcadora (BMD) e o limite inferior do intervalo de confiança do BMD (BMDL). Os resultados da dose marcadora e da dose de referência provisória são concordantes com os resultados estimados pelas agências de saúde internacionais.

Estudo do comportamento de modelo de circuito de memória imediata

A modelagem matemática e computacional é uma ferramenta que tem sido bastante utilizada no campo da Biologia e das Ciências Biomédicas. Nos dias de hoje, uma quantidade significativa de dados experimentais nessa área pode ser encontrada na literatura, tornando possível o desenvolvimento de modelos que combinem a experimentação e hipóteses teóricas. O objetivo do presente projeto é implementar um modelo matemático de transmissão sináptica conectando neurônios em um circuito de descargas repetitivas ou reverberativo, a fim de investigar o seu comportamento diante de variações paramétricas. Através de simulações computacionais, utilizando um programa desenvolvido em linguagem C++, pretende-se utilizá-lo para simular um circuito de memória imediata. Afora o considerável avanço da Neurofisiologia e Neurociência computacional no sentido do entendimento das características fisiológicas e comportamentais das habilidades do Sistema Nervoso Central, muitos mecanismos neuronais ainda permanecem completamente obscuros. Ainda não se conhece definitivamente o mecanismo pelo qual o cérebro adquire, armazena e evoca as informações. Porém, o postulado de Hebb referente às redes reverberantes, onde a idéia de que redes de reverberação facilitariam a associação de dados coincidentes entre informações sensoriais, temporalmente divergentes, tem sido aceito para explicar a formação de memória imediata (Johnson et al., 2009). Assim, com base no postulado de Hebb, os resultados observados no modelo neuromatemático-computacional adotado possuem características de um circuito de memória imediata.

Os usos e sentidos do metilfenidato: experiências entre o tratamento e o aprimoramento da atenção.

O cloridrato de metilfenidato é um estimulante moderado do sistema nervoso central com propriedades semelhantes à anfetamina, indicado principalmente para tratar o Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Segundo relatórios da ONU, sua produção mundial cresceu em torno de 357% entre os anos de 1996 e 2012 enquanto que sua comercialização no Brasil, nesse mesmo período, passou de 9 Kg para 578 Kg, o que significou um aumento de aproximadamente 6.322%. A ampliação no consumo se justifica pela expansão da categoria diagnóstica de TDAH, visto que, a desordem transitória que atingia um número menor de crianças foi transformada em um quadro psiquiátrico incluindo um maior número de sinais e sintomas, persistindo durante a adolescência e toda a vida adulta. Outro possível motivo para o crescimento na comercialização do fármaco é o uso para aprimoramento cognitivo, ou seja, a utilização do metilfenidato por pessoas sem o citado diagnóstico, mas com a finalidade de melhorar o desempenho nos estudos e no trabalho. Assim, buscando entender os usos e sentidos associados ao consumo do remédio, fizemos uma pesquisa de campo de cunho qualitativo e exploratório. Foram realizadas dezesseis entrevistas semiestruturadas com usuários do medicamento. Participaram da investigação onze homens e cinco mulheres, entre 23 e 48 anos. A análise de dados mostrou que todos os entrevistados, independentemente de terem ou não o diagnóstico de TDAH, se reconheciam com dificuldades de atenção, que poderia ser constitucional ou passageiro. Mas, para a maioria dos entrevistados, a procura pelo remédio só ocorreu quando essa característica virou um problema, atrapalhando a preparação para uma importante etapa na vida profissional, como uma prova para concurso público ou residência. Também foi percebido que o relato dos amigos sobre os benefícios do remédio e a experiência pessoal do primeiro comprimido de metilfenidato foi fundamental para que a muitos usuários investigados buscassem a prescrição médica. Ou seja, a maior parte dos entrevistados da pesquisa iniciou a ingestão quando seus amigos lhes contaram sobre os benefícios do remédio para superar os problemas na concentração que atrapalhavam o alcance de uma importante meta profissional. Os participantes da pesquisa apontaram que o consumo do fármaco teria contribuído para melhorar o rendimento nos estudos, já que o estimulante teria aumentado a disposição, a concentração, a memória e a eficiência do desempenho cognitivo. Porém, não foi possível identificar o quanto os efeitos positivos podiam ser o resultado de uma sugestão psicológica, questão levantada por alguns usuários. A análise qualitativa dos dados também revelou que o uso do estimulante ora era vivido como um tratamento para TDAH, ora como aprimoramento cognitivo. Tal ambiguidade parece ser o reflexo de o discurso médico ser o principal meio para justificar o uso do remédio, sem precisar questionar aspectos emocionais, sociais e/ou éticos para alcançar uma melhor performance cognitiva. Assim, entendemos que o presente estudo é uma importante contribuição no campo da Saúde Coletiva por ampliar o conhecimento sobre os usos e sentidos que os seus usuários depositam no estimulante.

Os usos e sentidos do metilfenidato: experiências entre o tratamento e o aprimoramento da atenção.

O cloridrato de metilfenidato é um estimulante moderado do sistema nervoso central com propriedades semelhantes à anfetamina, indicado principalmente para tratar o Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Segundo relatórios da ONU, sua produção mundial cresceu em torno de 357% entre os anos de 1996 e 2012 enquanto que sua comercialização no Brasil, nesse mesmo período, passou de 9 Kg para 578 Kg, o que significou um aumento de aproximadamente 6.322%. A ampliação no consumo se justifica pela expansão da categoria diagnóstica de TDAH, visto que, a desordem transitória que atingia um número menor de crianças foi transformada em um quadro psiquiátrico incluindo um maior número de sinais e sintomas, persistindo durante a adolescência e toda a vida adulta. Outro possível motivo para o crescimento na comercialização do fármaco é o uso para aprimoramento cognitivo, ou seja, a utilização do metilfenidato por pessoas sem o citado diagnóstico, mas com a finalidade de melhorar o desempenho nos estudos e no trabalho. Assim, buscando entender os usos e sentidos associados ao consumo do remédio, fizemos uma pesquisa de campo de cunho qualitativo e exploratório. Foram realizadas dezesseis entrevistas semiestruturadas com usuários do medicamento. Participaram da investigação onze homens e cinco mulheres, entre 23 e 48 anos. A análise de dados mostrou que todos os entrevistados, independentemente de terem ou não o diagnóstico de TDAH, se reconheciam com dificuldades de atenção, que poderia ser constitucional ou passageiro. Mas, para a maioria dos entrevistados, a procura pelo remédio só ocorreu quando essa característica virou um problema, atrapalhando a preparação para uma importante etapa na vida profissional, como uma prova para concurso público ou residência. Também foi percebido que o relato dos amigos sobre os benefícios do remédio e a experiência pessoal do primeiro comprimido de metilfenidato foi fundamental para que a muitos usuários investigados buscassem a prescrição médica. Ou seja, a maior parte dos entrevistados da pesquisa iniciou a ingestão quando seus amigos lhes contaram sobre os benefícios do remédio para superar os problemas na concentração que atrapalhavam o alcance de uma importante meta profissional. Os participantes da pesquisa apontaram que o consumo do fármaco teria contribuído para melhorar o rendimento nos estudos, já que o estimulante teria aumentado a disposição, a concentração, a memória e a eficiência do desempenho cognitivo. Porém, não foi possível identificar o quanto os efeitos positivos podiam ser o resultado de uma sugestão psicológica, questão levantada por alguns usuários. A análise qualitativa dos dados também revelou que o uso do estimulante ora era vivido como um tratamento para TDAH, ora como aprimoramento cognitivo. Tal ambiguidade parece ser o reflexo de o discurso médico ser o principal meio para justificar o uso do remédio, sem precisar questionar aspectos emocionais, sociais e/ou éticos para alcançar uma melhor performance cognitiva. Assim, entendemos que o presente estudo é uma importante contribuição no campo da Saúde Coletiva por ampliar o conhecimento sobre os usos e sentidos que os seus usuários depositam no estimulante.

Efeitos do controle de temperatura e da vimpocetina sobre os déficits neurocomportamentais decorrentes do estresse por separação materna em camundongos suíços neonatos

O estresse durante o desenvolvimento está associado com diversas desordens neurocomportamentais, que podem persistir ao longo da vida. A hiperatividade é um dos transtornos comportamentais que, com maior frequência, observa-se em humanos submetidos ao estresse precoce. Esse transtorno pode ser a manifestação clínica predominante, ou mesclar-se com déficit de atenção, impulsividade e retardo da aprendizagem, constituindo o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), com número de casos diagnosticados em ascensão. Diversos protocolos experimentais utilizam a separação materna (SM) de roedores neonatos para mimetizar as consequências do estresse precoce em humanos. Esta predileção por roedores recém-nascidos se deve à sua equivalência aproximada com fetos humanos no terceiro trimestre da gestação em termos de neurodesenvolvimento, quando ocorre o maior crescimento do Sistema Nervoso Central fetal. Neste trabalho, camundongos suíços neonatos foram submetidos a sessões diárias de isolamento com separação materna, entre o 2 e o 10 dias de vida pós-natal (PN2 a PN10), variando-se a temperatura de isolamento dos filhotes, que permaneciam sem aquecimento (na temperatura do biotério, entre 22 e 25C) ou eram mantidos aquecidos a 37C durante essas sessões. Portanto, foram três grupos experimentais: isolamento aquecido com SM; isolamento não aquecido com SM; e controle. Os animais do grupo controle foram pesados em PN2 e PN10 e, prontamente, devolvidos às progenitoras. Todos os animais foram desmamados e sexados em PN21, não sendo perturbados até a realização dos testes neurocomportamentais, a partir de PN30, que incluíram os Testes de Campo Aberto e de Esquiva Inibitória. Num segundo estudo, foram realizadas dosagens séricas da corticosterona basal e dos hormônios tireoidianos nos três grupos experimentais, em PN6, PN10 e PN30. Finalmente, num terceiro estudo, camundongos do grupo controle e do grupo submetido ao isolamento não aquecido com SM foram tratados com vimpocetina (20g/kg), um neuroprotetor potencial, ou com veículo (Dimetilsulfóxido), a fim de avaliar os efeitos da vimpocetina na atividade locomotora. O 1 estudo demonstrou que a temperatura foi um fator crítico para a manifestação de hiperatividade locomotora no Teste do Campo Aberto, que ocorreu, somente, nos animais do grupo submetido ao isolamento não aquecido. Adicionalmente, não houve diferenças entre os grupos experimentais no Teste da Esquiva Inibitória, quanto à memória e à aprendizagem. O 2 estudo demonstrou que a temperatura do isolamento influenciou os níveis da corticosterona basal e dos hormônios tireoidianos em PN10 e em PN30. No 3 estudo, a vimpocetina reduziu a hiperatividade locomotora no grupo de animais submetidos ao isolamento não aquecido com SM. De todo o exposto, conclui-se que o isolamento com SM de camundongos suíços neonatos à temperatura de 22 a 25C aumentou a atividade locomotora nesses animais, e que a vimpocetina foi capaz de atenuar esse comportamento, sem aumento da mortalidade. Finalmente, considerando-se o maior risco de desenvolvimento do TDAH em crianças e adolescentes com históricos de prematuridade, levanta-se a hipótese de que o estresse térmico pelo frio seja um dos fatores envolvidos na fisiopatogenia da hiperatividade nesses casos.

Nicotina e/ou estresse por contenção durante a adolescência de camundongos: efeitos em comportamentos de ansiedade, sociabilidade e comportamentos associados à depressão

Há um extenso número de evidências apontando para o estresse como tendo um papel crítico na iniciação, manutenção e relapso após a retirada, do hábito do tabagismo. De modo geral, adolescentes são mais sensíveis aos efeitos no sistema nervoso central de ambos estresse e nicotina, principal componente psicoativo do cigarro. No entanto, há uma escassez de estudos em neurobiologia básica que avaliem as possíveis interações entre os efeitos no sistema nervoso central entre nicotina e estresse nesta idade. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da exposição à nicotina e estresse durante a adolescência de camundongos em comportamentos sociais e comportamentos associados a ansiedade e depressão. Para este estudo utilizamos camundongos Suíços de ambos os sexos. A partir do 30 dia pós-natal (PN) camundongos foram expostos à nicotina (até PN40) e/ou estresse (até PN38 para os animais avaliados em PN39-40 e PN40 para os animais avaliados nas outras idades). Desta forma, utilizamos quatro grupos experimentais: 1) Exposição concomitante de solução de nicotina (diluida na água potável, 50g/ml) e estresse por contenção (1h/dia); 2) Exposição somente à nicotina via oral; 3) Exposição somente ao estresse por contenção; 4) Grupo controle. Para a avaliação comportamental utilizamos: o teste do labirinto em cruz elevado (LCE), o teste de abordagem social de três câmaras (TS) e o teste do nado forçado (FST). Cada animal foi avaliado nos três testes, em um entre três momentos: ao final do período de exposição (PN39/40), após um curto período a partir do término da exposição (PN44/45) ou na vida adulta (PN69/70). A exposição ao estresse promoveu menor ganho de massa corporal durante a adolescência, sendo o consumo de nicotina incapaz de alterar este parâmetro. Além disso, o estresse não afetou o consumo da solução de nicotina. Nosso modelo não foi capaz de alterar os parâmetros de ansiedade avaliados pelo teste do LCE. Entretanto, a exposição de estresse em concomitância com nicotina gerou hiperatividade ao final do período de exposição em ambos os sexos. Na avaliação do TS e do FST observamos alterações significativas somente após período de retirada. Após um curto período de abstinência pela nicotina, fêmeas apresentaram aumento do comportamento associado à depressão, tendo este efeito sido revertido pela exposição concomitante ao estresse. De forma contrária, na mesma idade, somente a exposição combinada promoveu aumento do comportamento associado à depressão em machos. Além disso, nossos resultados sugerem um aumento de sociabilidade no grupo submetido a exposição combinada após longo período de interrupção da exposição durante a vida adulta. O presente trabalho fornece evidências experimentais que indicam que nicotina e estresse interagem durante a adolescência resultando em alterações na resposta emocional durante o período de exposição e tardiamente, após a sua interrupção causando alterações que perduram até o início da vida adulta.

Lupus Eritematoso Sistémico

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

Novos sistemas terapêuticos para administração nasal de fármacos

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

Synthesis of new Aβ-ligands useful in diagnosis of Alzheimer's disease

Alzheimer’s disease is a chronic progressive neurodegenerative disease and is the most common form of dementia (estimated 50−60% of all cases), associated with loss of memory (in particular episodic memory), cognitive decline, and behavioural and physical disability, ultimately leading to death. Alzheimer’s disease is a complex disease, mostly occurring sporadically with no apparent inheritance and being the age the main risk factor. The production and accumulation of amyloid-beta peptide in the central nervous system is a key event in the development of Alzheimer’s disease. This project is devoted to the synthesis of amyloid-beta ligands, fluorophores and blood brain barrier-transporters for diagnosis and therapy of Alzheimer’s disease. Different amyloid-beta ligands will be synthesized and their ability to interact with amyloid-beta plaques will be studied with nuclear magnetic resonance techniques and a process of lead optimization will be performed. Many natural and synthetic compounds able to interact as amyloid-beta ligands have been identified. Among them, a set of small molecules in which aromatic moieties seem to play a key role to inhibit amyloid-beta aggregation, in particular heteroaromatic polycyclic compounds such as tetracyclines. Nevertheless tetracyclines suffer from chemical instability, low water solubility and possess, in this contest, undesired anti-bacterial activity. In order to overcome these limitations, one of our goals is to synthesize tetracyclines analogues bearing a polycyclic structure with improved chemical stability and water solubility, possibly lacking antibacterial activity but conserving the ability to interact with amyloid-beta peptides. Known tetracyclines have in common a fourth cycle without an aromatic character and with different functionalisations. We aim to synthesize derivatives in which this cycle is represented by a sugar moiety, thus bearing different derivatisable positions or create derivatives in which we will increase or decrease the number of fused rings. In order to generate a potential drug-tool candidate, these molecules should also possess the correct chemical-physical characteristics. The glycidic moiety, not being directly involved in the binding, it assures further possible derivatizations, such as conjugation to others molecular entities (nanoparticles, polymeric supports, etc.), and functionalization with chemical groups able to modulate the hydro/lipophilicity. In order to be useful such compounds should perform their action within the brain, therefore they have to be able to cross the blood brain barrier, and to be somehow detected for diagnostic purposes.

The role of lymphotoxin-B receptor signaling in t-cell acute lymphoblastic leukemia development

Dissertação de mest., Ciências Biomédicas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Univ. do Algarve, 2010

Differential regulation of hippocampal neurogenesis by nitric oxide following seizures

The fact that the adult brain is able to produce new neurons or glial cells from neural stem cells (NSC) became one of the most interesting and challenging fields of research in neuroscience. Endogenous adult neurogenesis occurs in two main regions of the brain: the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricles and the subgranular zone (SGZ) in the dentate gyrus. Brain injury may be accompanied by increased neurogenesis, although neuroinflammation promotes the activation of microglial cells that can be detrimental to the neurogenic process. Nitric oxide (NO) is one of the factors released by microglia that can be proneurogenic. The mechanism by which NO promotes the proliferation of NSCs has been intensively studied. However, little is known about the role of NO in migration, survival and differentiation of the newborn cells. The aim of this work was to investigate the role of NO from inflammatory origin in proliferation, migration, differentiation and survival of NSCs from the dentate gyrus in a mouse model of status epilepticus. We also assessed neuroinflammation in the same injury model. Our work showed that NO increased proliferation of the early-born cells after seizures, but is detrimental for their survival. NO also increased migration of neuroblasts. Moreover, NO was important to maintain long-term neuroinflammation. Taken together, these results show that NO may be a good target to promote proliferation and migration of NSCs following seizures, but compromises survival of early-born cells.

Captura-recaptura como método epidemiológico a aplicarà esclerose múltipla

Tese de Doutoramento, Neurologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Characterization of adenosinergic system in Rett syndrome

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2015

Programa de intervenção segundo o modelo de auto-regulação na esclerose múltipla

A esclerose múltipla é um doença crónica do sistema nervoso central, que afecta mais frequentemente adultos jovens, no auge da sua carreira profissional e desenvolvimento pessoal, sem cura e de causas desconhecidas. Os sintomas e sinais mais comuns são a fadiga, fraqueza muscular, alterações da sensibilidade, ataxia, alterações do equilíbrio, dificuldades na marcha, dificuldades de memória, alterações cognitivas e dificuldades na resolução de problemas. A esclerose múltipla é uma doença progressiva e imprevisível, resultando, nalguns casos, em incapacidades e limitações de actividade de vida diária, causando danos irreparáveis para os indivíduos. Esta doença pode surgir através de surtos ou de uma forma progressiva.

Variabilidade dos limites de estabilidade na posição ortostática em utentes com Acidente Vascular Encefálico

Introdução: O controlo postural (CP), intimamente ligado aos limites de estabilidade, é fundamental nas atividades da vida diária e encontra-se comprometido após Acidente Vascular Encefálico (AVE). Objectivo: Descrever as alterações nos limites de estabilidade, na posição ortostática, em utentes com AVE, face à aplicação de um programa de intervenção baseado num processo de raciocínio clínico. Métodos: Estudo de série de casos, de três indivíduos com alterações do CP do tronco e/ou das grandes articulações, decorrentes de AVE, mas capazes de assumir e manter a posição ortostática. Para avaliar os limites de estabilidade foram utilizados a plataforma de pressões Emed (coordenadas do centro de pressão, COPx e COPy) e o MultidirectionalReachTest (MDRT). Foram também aplicadas, a Fugl-Meyer Assessmentof Sensoriomotor Recovery After Stroke (FMA) e a Berg Balance Scale (BBS). Os instrumentos de avaliação foram aplicados antes e após a intervenção (M0 e M1), de 8 semanas, baseada nos princípios do conceito de Bobath. Resultados: Os valores dos testes de alcance no MDRT aumentaram em todos os utentes. Os limites e os deslocamentos médio-lateral (COPx) e, ântero-posterior (COPy) dos valores do CPr aumentaram, entre M0 e M1. No que se refere à FMA e a BBS, verificou-se que todos apresentaram um aumento dos scores. Conclusão: Os utentes modificaram os seus limites de estabilidade no sentido do aumento, assim como, da função motora e do equilíbrio. Deste modo, a intervenção de acordo com os princípios do conceito de Bobath aparenta introduzir os estímulos necessários à reorganização funcional do sistema nervoso central lesado.