Capsid modified replicating adenovirus to selectively target colon cancer

Résumé: Pratiquement tous les cancers du colon contiennent des mutations dans la voie de signalisation de Wnt qui active constitutivement cette voie. Cette activation mène à la stabilisation de la β-catenine. La β-catenin est transportée dans le noyau ou elle active des gènes cible en interagissant avec le facteur de transcription de TCF/LEF. Des adénovirus qui peuvent sélectivement se répliquer dans les cellules tumorales sont les agents qui peuvent permettre la déstruction de la tumeur mais pas le tissu normal. In vitro, les adénovirus avec des sites d'attachement du facteur de transcription TCF dans les promoteurs de l'adénovirus montrent une sélectivité et une activité dans une large sélection de lignées cellulaires de cancer du colon. Au contraire, in vivo, quand les adénovirus modifiés sont injectés dans la circulation, ils sont moins efficaces à cause de leur fixation par le foie et à cause de l'absence d'expression du récepteur du Coxsackie-Adénovirus (CAR). Le but de ma thèse était de modifier la protéine principale de capside de l'adénovirus, fibre, pour augmenter l'infection des tumeurs du cancer du colon. La fibre de l'adénovirus est responsable de l'attachement aux cellules et de l'entrée virale. J'ai inséré un peptide RGD dans la boucle HI de la fibre qui dirige sélectivement le virus aux récepteurs des integrines. Les integrines sont surexprimées par les cellules du cancer du colon et l'endothélium des vesseaux de la tumeur. Le virus re-ciblé, vKH6, a montré une activité accrue dans toutes les lignées cellulaires de cancer du colon, tandis que la sélectivité était maintenue. In vivo, vKH6 était supérieur au virus avec une capside de type sauvage en retardant la croissance de la tumeur. Le virus s'est répliqué plus vite et dispersé graduellement dans la tumeur. Cet effet a été montré par hybridation in situ et par PCR quantitative. Cependant, la monothérapie avec le virus n'a pu retarder la croissance des cellules tumorales SW620 greffées que de 2 semaines, mais à cause des régions non infectées la tumeur n'a pas pu être éliminée. Bien que la combinaison avec les chimiothérapies conventionnelles soit d'intérêt potentiel, presque toutes interfèrent avec la réplication virale. Les drogues antiangiogéniques sont des agents anti-tumoraux efficaces et prometteurs. Ces drogues n'interfèrent pas avec le cycle de vie de l'adénovirus. RAD001 est un dérivé de la rapamycine et il inhibe mTOR, une protéine kinase de la voie de PI3K. RAD001 empêche la croissance des cellules et il a aussi des effets anti-angiogénique et immunosuppressifs. RAD001 in vitro n'affecte pas l'expression des gènes viraux et la production virale. La combinaison de VKH6 et RAD001 in vivo a un effet additif en retardant la croissance de la tumeur. Des nouveaux peptides plus efficaces dans le ciblage de l'adénovirus sont nécessaires pour augmenter l'infection des tumeurs. J'ai créé un système de recombinaison qui permettra la sélection de nouveaux peptides dans le contexte du génome de l'adénovirus. Summary Virtually all colon cancers have mutations in the Wnt signalling pathway which result in the constitutive activation of the pathway. This activation leads to stabilization of β-catenin. β-catenin enters the nucleus and activates its target genes through interaction with the TCF transcription factor. Selectively replicating adenoviruses are promising novel agents that can destroy the tumour but not the surrounding normal tissue. In vitro, adenoviruses with TCF binding sites in the early viral promoters show selectivity and activity in a broad panel of viruses but in vivo they are less effective due to the lack of expression of the Coxsackie-Adenovirus receptor (CAR). The aim of my thesis was to modify the major capsid protein of the adenovirus, fibre, to increase the infection of colon tumours. Fibre of adenovirus is responsible for the binding to cells and for the viral uptake. I inserted an RGD binding peptide into the HI loop of fibre that selectively targets the virus to integrins that are overexpressed on tumour cells and on tumour endothelium. The retargeted virus, vKH6, showed increased activity in all colon cancer cell lines while selectivity was maintained. In vivo, vKH6 is superior to a matched virus with a wild type capsid in delaying tumour growth. vKH6 replicates and gradually spreads within the tumour as shown by in situ hybridization and Q-PCR. The virus alone can delay the growth of SW620 xenografts by 2 weeks but due to uninfected tumour regions the tumour cannot be cured. Although combination with conventional chemotherapeutics is of potential interest, almost all of them interfere with the viral replication. Growing evidence supports that anti-angiogenic drugs are effective and promising anti-tumour agents. These drugs interfere less with the viral life cycle. RAD001 is a rapamycin derivative and it blocks mTOR, a protein kinase in the PI3K pathway. RAD001 inhibits cell growth and has strong anti-angiogenic and immunosuppressive effects. RAD001 in vitro does not affect viral gene expression and viral burst size. In vivo vKH6 and RAD001 have an additive effect in delaying tumour growth, but tumour growth is still not completely inhibited. To further increase tumour infection new tumour specific targeting peptides are needed. I created an adenovirus display library that will allow the selection of targeting peptides. This system may also facilitate the production of fibre modified viruses.

Les choix résidentiels des couples : motivations, arbitrages et logiques de genre parmi les classes moyennes supérieures urbaines

Après s'être longtemps focalisée sur l'individu, la littérature consacrée à la mobilité résidentielle a mis en exergue l'importance de prendre en compte les ménages comme unité d'analyse. En s'intéressant à des couples appartenant aux classes moyennes supérieures et s'étant installés en zone urbaine centrale, cet article aborde la construction du choix résidentiel entre conjoints et leurs motivations. Différents arbitrages relatifs à la localisation sont identifiés selon qu'ils portent sur des problèmes de mobilité (réels ou anticipés), la conciliation entre carrière professionnelle et vie familiale, l'attachement territorial, l'appartenance linguistique (la ville étudiée étant bilingue) et la bi-résidentialité (ou non-cohabitation). Des logiques de genre sont identifiées. Bien que plus marquées parmi les couples âgés, elles représentent une variable importante pour expliquer l'organisation conjugale et se répercute sur le choix résidentiel de différentes manières.

Quête identitaire des cadres intermédiaires hospitaliers

Cet article porte sur les tiraillements identitaires des cadres intermédiaires des hôpitaux romands. Face à des réformes hospitalières nombreuses et de grande ampleur, les cadres intermédiaires sont contraints d'endosser un rôle managérial remettant en cause leur attachement à leur groupe professionnel d'origine. De multiples tensions professionnelles les conduisent à accepter une managérialisation de leur rôle, d'une part, tout en continuant à défendre leur corporation professionnelle, d'autre part.

Sanomayhdyskäytävän tuotetietoturva

Ohjelmistojen tietoturva on noussut viime aikoina entistä tärkeämpään rooliin. Ohjelmistojen suunnittelu pitää alusta alkaen hoitaa siten, että tietoturva tulee huomioitua. Ohjelman helppokäyttöisyys ei saisi ajaa tietoturvan edelle, eikä myöskään ohjeiden lukematta jättäminen saa tarkoittaa tietoturvan menetystä. Tärkeä osa ohjelmistojen tietoturvaa on myös ohjelmiston laillinen käyttö. Se miten laiton käyttö estetään sen sijaan on erittäin vaikeaa toteuttaa nykyjärjestelmissä. Työn tarkoituksena oli tutkia Intellitel Communications Oy:n sanomayhdyskäytävää, Intellitel Messaging Gateway, tuotetietoturvan näkökulmasta, löytää sieltä mahdolliset virheet ja myös korjata ne.

Metsäpalveluyritysten menestyminen ja siihen vaikuttavat tekijät

Tutkimuksessa kartoitettiin metsäpalveluyritysten toimintaympäristöä sekä menestymistä ja siihen vaikuttavia tekijöitä. Tutkimusta varten haastateltiin 27 metsäpalveluyrittäjää kesäkuussa 1999. Heikommin menestyneiden ja Menestyneimpien metsäpalveluyritysten löytämiseksi luotiin kaksi menestyspistejärjestelmää: KASKARA (KASvu, KAnnattavuus & RAhoitus) -mittaristo ja Tasapainotettu (Balanced Scorecard) mittaristo. KASKARA-mittaristossa tarkastelun kohteena olivat yrityksen kasvu (yrityksen liikevaihdon kasvuprosentti ja investoinnit) ja kannattavuus sekä rahoituksellinen tila (maksuvalmius ja vakavaraisuus) yrittäjän itsensä arvioimana. Toisaalta käytettäessä Tasapainotettua mittaristoa KASKARA-mittaristoon liitettiin vielä neljä muuttujaa: yrityksen tärkeimmän asiakkaan antama palaute yrittäjälle, yrittäjän hankkima täydennyskoulutus, kovien kilpailijoiden lukumäärä yrityksen nykyisellä toiminta-alueella ja yrittäjän oma arvio yrityksensä paremmuudesta kilpailijoihin nähden. Tutkimuksen Menestyneimpiä yrityksiä voitiin kuvata seuraavasti: yrittäjä kertoi olleensa luottavainen yritystä perustaessaan; yhtenä tärkeimmistä motiiveista yrityksensä perustamiseen yrittäjä piti pyrkimystä ansiotulojen kasvattamiseen; hieman alle puolet yrityksistä oli hakkuuseen painottuneita yrityksiä - muut päätoimialat olivat puukauppa, metsätalouden suunnittelupalvelut sekä mittauspalvelut; yrittäjän lisäksi yritykseen on palkattu keskimäärin kaksi vakinaista työntekijää; yrityksen kirjanpidosta huolehtii joku muu (useimmiten tilitoimisto) kuin yrittäjä; yrityksen kaluston määrä on kasvanut yrityksen perustamisvuodesta, mutta yrityksen asiakaskunta on pysynyt lähes samana; yrityksen tärkeimmän asiakkaan osuus yrityksen liikevaihdosta on 90%; tulevaisuudessa yrittäjä haluaa ylläpitää nykyisiä asiakassuhteita; ja kartoitettaessa yrittäjän halukkuutta ryhtyä uudelleen yrittäjäksi saamien kokemustensa pohjalta valtaosin yrittäjät sanoivat varmasti ryhtyvänsä uudelleen metsäpalveluyrittäjäksi. Vastaavasti Heikommin menestyneitä yrityksiä ja niiden toimintaa voitiin luonnehtia seuraavien tekijöiden avulla: yrittäjä oli ollut iältään yli 40-vuotias, kun hän oli perustanut metsäpalveluyrityksensä; yrittäjä oli toiminut maanviljelijänä ennen metsäpalveluyrittäjäuraansa; lähes puolet yrittäjistä olivat olleet melko epävarmoja yritystä käynnistäessään; yrityksen päätoimiala on useimmiten hakkuu; yrityksessä ei ole yrittäjän lisäksi palkattua, vakinaista henkilöstöä; yrityksen toiminta-alueen säde on alle 40 kilometriä; valtaosin yrittäjät hoitavat itse yrityksensä kirjanpidon; yrityksen kaluston määrä ei ole kasvanut yrityksen perustamisvuodesta; yrityksellä on nykyisin alle viisi asiakasta; tärkeimmän asiakkaan osuus yrityksen liikevaihdosta on noin 60%; tulevaisuudessa yrittäjä suunnittelee hankkivansa uusia asiakkaita nykyisten asiakassuhteiden ylläpidon lisäksi; ja jos yrittäjä saisi tehdä uudelleen yrityksensä perustamispäätöksen, runsas kaksi kolmasosaa yrittäjistä kertoi harkitsevansa tarkkaan perustamispäätöstä, mutta perustavansa uudelleen metsäpalveluyrityksen.

Attachment and spiritual coping in patients with chronic schizophrenia

Many studies on spirituality in psychosis have shown that, compared to a nonclinical population, patients make more use of spiritual beliefs/religious practices to deal with their problems. Our research question was to test whether attachment to spiritual figures could be a good explanation for religious coping strategies in patients with psychosis. First, adult attachment was investigated in 28 patients with chronic psychosis and 18 controls, using the Adult Attachment Interview. Diagnostic evaluations were performed with the Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition, Text Revision) Axis I disorders and symptomatic evaluation with the Brief Psychiatric Rating Scale. Results also show a high prevalence of insecure avoidant attachment in patients, and suggest that a significant part of religious coping might be explained by the theory of attachment (64% of the patients, 78% of controls). The implications of these results are interpreted in light of correspondence and compensation hypotheses.

Social insurances system's shortcomings : the example of the low-income young retirees' access to healthcare [Imperfections du système d'assurances sociales : l'exemple de l'accès aux soins des jeunes retraité(e)s à revenu modeste]

This article presents the results of a study involving 2445 recently retired persons from the Canton of Vaud in Switzerland who choose to forego health care. These persons of modest means barely qualify for government assistance programs and do not benefit from the social safety net that is provided to the truly destitute. 17.9% of the respondents to the questionnaire said that they forego health care for financial reasons. Interviews reveal the complex reasons that lie behind such a choice, as well as the compensation strategies that are sometimes used to get medical treatment. These strategies show that the people are able to act when the circumstances require them to do so. Despite that, their situation remains insecure. Cet article analyse les résultats d'une étude sur le renoncement aux soins menée auprès de 2445 Vaudois∙e∙s récemment retraité∙e∙s. Ces personnes de situation modeste sont proches des limites d'accès aux aides étatiques et ne bénéficient pas du même filet de protection sociale que d'autres plus démunies. 17.9% des répondant∙e∙s au questionnaire déclarent renoncer à des soins pour raisons financières. Des entretiens mettent en évidence la complexité du renoncement, ainsi que les stratégies compensatoires que les personnes adoptent pour accéder à certains soins. Ces dernières démontrent une capacité d'agir en situation qui reste toutefois précaire.

Ventricularisation of the left atrium: a rare cause of left ventricular dysfunction in a patient with mitral valve prolapse

Case: A 11 yo girl with Marfan syndrome was referred to cardiac MR (CMR) to measure the size of her thoracic aorta. She had a typical phenotype with arachnodactyly, abnormally long arms, and was tall and slim (156 cm, 28 kg, body mass index 11,5 kg/m2). She complained of no symptoms. Cardiac auscultation revealed a prominent mid-systolic click and an end-systolic murmur at the apex. A recent echocardiogram showed a moderately dilated left ventricle with normal function and a mitral valve prolapse with moderate mitral valve regurgitation. CMR showed a dilatation of the aortic root (38 mm, Z-score 8.9) and a severe prolapse of the mitral valve with regurgitation. The ventricular cavity was moderately dilated (116 ml/m2) and its contraction was hyperdynamic (stroke volume (SV): 97 ml; LVEF 72%, with the LV volumes measured by modified Simpson method from the apex to the mitral annulus). In this patient however, the mitral prolapse was characterized by a severe backward movement of the valve toward the left atrium (LA) in systole and the dyskinetic movement of the atrioventricular plane caused a ventricularisation of a part of the LA in systole (Figure). This resulted in a significant reduction of LVEF: more than ¼ of the apparent SV was displaced backwards into the ventricularized LA volume, reducing the effective LVEF to 51% (effective SV 69ml). Moreover, by flow measurement, the SV across the ascending aorta was 30 ml (cardiac index 2.0 l/min/m2) allowing the calculation of a regurgitant fraction across the mitral valve of 56%, which was diagnostic for a severe mitral valve insufficiency. Conclusion: This case illustrates the phenomenon of a ventricularisation of the LA where the severe prolapse gives the illusion of a higher attachement of the mitral leaflets within the atrial wall. Besides the severe mitral regurgitation, this paradoxical backwards movement of the valve causes an intraventricular unloading during systole reducing the apparent LVEF of 72% to an effective LVEF of only 51%. In addition, forward flow fraction is only 22% after accounting for the regurgitant volume, as well. This combined involvement of the mitral valve could explain the discrepancy between a low output state and an apparently hyperdynamic LV contraction. Due to its ability to precisely measure flows and volumes, CMR is particularly suited to detect this phenomenon and to quantify its impact on the LV pump function.

Les dictionnaires d'Alexakis

Article consacré à ce "complice" central dans l'oeuvre d'Alexakis, pour qui on peut dire que le français est, contrairement à l'adage, la langue du Robert. A l'entrée « dictionnaire » du Grand Robert, on trouve une citation d'Alexakis. On ne s'en étonne guère tant la pratique du dictionnaire occupe une place centrale dans la deuxième partie de son oeuvre. Certains écrivains ont pu déplorer l'entrave à l'expressivité que constitue l'usage littéraire d'une langue étrangère et dire comme Cioran que « changer de langue, c'est écrire une lettre d'amour avec un dictionnaire ». Or Alexakis n'y verrait rien de mal qui met régulièrement en scène l'attachement complice d'un écrivain à un lexique, une encyclopédie ou un Trésor. Explorant les intervalles qui se créent entre le sujet multilingue et ses langues d'expression, plusieurs de ses textes vérifient ces deux propositions : que la langue n'est pas une ; et que l'on peut aussi être séparé de sa langue première. Par une lecture de La Langue maternelle ([1995] 2006), cet article se propose de montrer comment Alexakis actualise les potentialités que Roland Barthes attribuait au dictionnaire. Débordant son « ustensilité », il devient pour le narrateur de ce roman une véritable « machine à rêver », à la fois adjuvant et résultat de la quête de sa langue maternelle.

Attachment and coping in psychosis in relation to spiritual figures

Background: Studies have found higher levels of insecure attachment in individuals with schizophrenia. Attachment theory provides a framework necessary for conceptualizing the development of interpersonal functioning. Some aspects of the attachment of the believer to his/her spiritual figure are similar to those between the child and his/her parents. The correspondence hypothesis suggests that early child-parent interactions correspond to a person's relation to a spiritual figure. The compensation hypothesis suggests that an insecure attachment history would lead to a strong religiousness/spirituality as a compensation for the lack of felt security. The aim of this study is to explore attachment models in psychosis vs. healthy controls, the relationships between attachment and psychopathology and the attachment processes related to spiritual figures. Methods: Attachment models were measured in 30 patients with psychosis and 18 controls with the AAI (Adult Attachment interview) in relationship with psychopathology. Beliefs and practices related to a spiritual figure were investigated by qualitative and quantitative analyses. Results: Patients with psychosis showed a high prevalence of insecure avoidant attachment. Spiritual entities functioned like attachment figures in two thirds of cases. Interviews revealed the transformation of internal working models within relation to a spiritual figure: a compensation process was found in 7 of the 32 subjects who showed a significant attachment to a spiritual figure. Conclusions: Attachment theory allows us to highlight one of the underlying dimensions of spiritual coping in patients with psychosis.

Henkilöstön johtamisen haasteet organisaation muutosprosessissa. Case: Etelä-Karjalan sosiaali- ja terveyspiiri

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, miten henkilöstö johdetaan onnistuneesti muutoksen kautta uuteen organisaatioon ja miten henkilöstö tällä hetkellä kokee tulevan organisaatiomuutoksen. Tutkimuksen teoriaosassa keskitytään organisaatiomuutokseen ilmiönä ja siihen liittyviin asioihin sekä tarkastellaan henkilöstön ja esimiestyön roolia muutosprosessissa. Tutkimuksen empiirisen aineiston muodostavat Etelä-Karjalan sosiaali- ja terveyspiirin valmisteluorganisaation kymmenen henkilöstöedustajan haastattelut. Haastatteluaineisto kerättiin ja analysoitiin laadullisella tutkimusmenetelmällä. Tutkimustulokset osoittavat, että organisaatiossa kaivataan enemmän avointa ja toimivaa tiedonkulkua koskien muutosta. Henkilöstö on tällä hetkellä epävarma tulevaisuudesta, ja heitä tulisi ottaa enemmän mukaan muutosprosessiin. Työntekijät kaipaavat myös enemmän tietoa, tukea ja ohjausta esimiehiltään. Muutoksen onnistumisessa osaavalle ja tehokkaalle esimiestyöskentelylle asetettiin paljon painoarvoa. Vaikka tutkimustulokset eivät annakaan yhtä oikeaa tapaa toteuttaa muutosta, tuovat ne hyvin esille asiat, jotka tulisi huomioida muutosta eteenpäin vietäessä.

Formació a professionals de l'àmbit de l'atenció i la protecció a la infància: eines de treball per a la capacitació parental

Els serveis i equips d’atenció a la infància i a l’adolescència tenen per objectiu assegurar el benestar i l’adequat desenvolupament dels infants en el sí de la família. L’objectiu principal d’aquest projecte es concreta en donar eines i estratègies als professionals de l’àmbit d’atenció i protecció als infants que permetin la millora de les seves intervencions amb el conjunt de la família (pràctica professional)

Hälsans grund kan bara hjärtat förstå : ett sökande efter kunskap om hälsa i ljuset av Blaise Pascals tänkande

The aim of this thesis is to gain new understanding of health based on the work Penseés (Thoughts) by Blaise Pascal. The research interest originates from the motive of the heart for the greatness of man in conjunction with his baseness. The study is hermeneutic and the purpose is to describe health formulated as new abductive theses based on the assumption that caring science and caring theology can be conjoined in the same ontology. The work Penseés is, in Gadamer’s sense, alive since the text is constantly being made use of and is in this occurence interpreted through the requirements made by caring science. Pascal’s arguments continue through the historically effected consciousness while the interpretation is confronted with the ontological model of health. In the initial horizon we find the understanding of the motion of health and the extension towards text materials which is undertaken by Pascal’s Penseés. to open up the perspective and be able to project the horizon of the text. In the encounter with the text, the core content will first be discussed in an interpretative part after which the understanding gained will be summarized into new abductive assumptions. On the basis of Gadamer’s emphasis on the applications of the interpretations, the merging of the horizons will identify health as something desired by man, what he is and what he wants to accomplish. The creation of health is the reason of the heart, and on the basis of what man wants to confide in, the rise of health will be established. The totality of greatness and baseness of man is achieved by the accomplishment of health. That man owns spiritual devotedness means health whereas unhealthy means that he is insecure of his character and leads a life with ill-considered amusements. When according to Pascal, man’s desires and thoughts are joined in the heart, a connecting relation will arise. Hence the spiritual edification that man will fail to secure if he puts too much of his confidence in transient reason is included, something that is insufficient when it comes to understand the meaning of health.

Sitouttamisretoriikka yritysviestinnässä

This study focuses on work commitment creation on rhetorical level, that is to say, the rhetorical and linguistic means that are used to construct or elicit worker commitment. The commitment of the worker is one of the most important objectives of all business communication. There is a strong demand for commitment, identification, or adherence to work in various walks of life, although the actual circumstances are often somewhat insecure and shortsighted. The analysis demonstrates that the actual object of commitment may vary from work itself or work organization to one’s career or professional development. The ideal pattern for commitment appears as comprehensive: it contains affective and rational as well as ideological dimensions. This thesis is a rhetorical discourse analysis, or rhetorical analysis with discourse-analytic influences. Primarily it is a rhetorical analysis in which discourses are observed mainly as tools of a rhetorician. The study also draws on various findings of sociology of work and organizational studies. Research material consists of magazines from three and web pages from six different companies. This study explores repeated discourses in commitment rhetoric, mainly through pointing core concepts and recurrent patterns of argumentation. In this analysis section, a semantic and concept-analytic approach is also employed. Companies talk about ideas, values, feelings and attitudes thus constructing a united and unanimous group and an ideal model of commitment. Probably the most important domain of commitment rhetoric is the construction of group and community. Collective identity is constructed through shared meanings, values and goals, and these rhetorical group constructs that can be used and modified in various ways. Every now and then business communication also focuses on the individual, employing different speakers, positions and discourses associated to them. Constructing and using these positions also paints the picture of an ideal worker and ideal work orientation. For example, the so called entrepreneurship model is frequently used here. Commitment talk and the rhetorical situation it constructs are full of tensions and contradictions; the presence of seemingly contradictory values, goals or identities is constant. This study demonstrates tensions like self-fulfilment and individuality versus conformity, and constant change and development versus dependable establishment, and analyses how they are used, processed and dealt with. An important dimension in commitment rhetoric is the way companies define themselves in respect of current social issues, and how they define themselves as responsible social actors, and how they, in this sense, seek to appear as attractive workplaces. This point of view gives rise to problematic questions as companies process the tensions between, for example, rhetoric and action, ethical ideals and business conditions and so on. For its part, the commitment talk also defines the meaning of waged work in human life. Changing society, changing working life, and changing business environments set new claims and standards for workers and contents of work. In this point of view this research contributes to the study of working life and takes part in current public discussion concerning the meaning, role and future of waged work.