Gráficos de controle de EWMA e de X-barra para monitoramento de processos autocorrelacionados

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Monitoring a wandering mean with an np chart

Este artigo considera um gráfico np x proposto por Wu et al. (2009) para controle de média de processo como uma alternativa ao uso do gráfico de. O que distingue do gráfico de controle np x é o fato das unidades amostrais serem classificadas como unidades de primeiro ou de segunda classe de acordo com seus limites discriminantes. O gráfico tradicional np é um caso particular do gráfico np x quando os limites discriminantes coincidem com os limites de especificação e unidade de primeira (segunda) classe é um item conforme (não conforme). Estendendo o trabalho de Reynolds Junior, Arnold e Baik (1996), consideramos que a média de processo oscila mesmo na ausência de alguma causa especial. As propriedades de Cadeia de Markov foram adotadas para avaliar o desempenho do gráfico np x no monitoramento de média de processos que oscila. de modo geral, o gráfico np x requer amostras duas vezes maior para superar desempenho do gráfico (enquanto que o gráfico tradicional np necessita tamanho de amostras cinco ou seis vezes maior).

Planejamento econômico de gráficos de controle X para monitoramento de processos autocorrelacionados

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Análise bayesiana do modelo fatorial dinâmico para um vetor de séries temporais utilizando a distribuição t multivariada

The multivariate t models are symmetric and with heavier tail than the normal distribution, important feature in financial data. In this theses is presented the Bayesian estimation of a dynamic factor model, where the factors follow a multivariate autoregressive model, using multivariate t distribution. Since the multivariate t distribution is complex, it was represented in this work as a mix between a multivariate normal distribution and a square root of a chi-square distribution. This method allowed to define the posteriors. The inference on the parameters was made taking a sample of the posterior distribution, through the Gibbs Sampler. The convergence was verified through graphical analysis and the convergence tests Geweke (1992) and Raftery & Lewis (1992a). The method was applied in simulated data and in the indexes of the major stock exchanges in the world.

Comparação de ajustes do modelo de Gompertz a dados de crescimento

Pós-graduação em Biometria - IBB

Gráfico de Hotelling com esquemas especiais de amostragem para o monitoramento de processos bivariados autocorrelacionados

Pós-graduação em Engenharia Mecânica - FEG

Aplicação da análise de séries temporais para detecção e prognóstico de danos em estruturas inteligentes

Pós-graduação em Engenharia Mecânica - FEIS

Modello bayesiano per la riduzione dell'incertezza nella previsione delle piene del fiume Reno

Many efforts have been devoting since last years to reduce uncertainty in hydrological modeling predictions. The principal sources of uncertainty are provided by input errors, for inaccurate rainfall prediction, and model errors, given by the approximation with which the water flow processes in the soil and river discharges are described. The aim of the present work is to develop a bayesian model in order to reduce the uncertainty in the discharge predictions for the Reno river. The ’a priori’ distribution function is given by an autoregressive model, while the likelihood function is provided by a linear equation which relates observed values of discharge in the past and hydrological TOPKAPI model predictions obtained by the rainfall predictions of the limited-area model COSMO-LAMI. The ’a posteriori’ estimations are provided throw a H∞ filter, because the statistical properties of estimation errors are not known. In this work a stationary and a dual adaptive filter are implemented and compared. Statistical analysis of estimation errors and the description of three case studies of flood events occurred during the fall seasons from 2003 to 2005 are reported. Results have also revealed that errors can be described as a markovian process only at a first approximation. For the same period, an ensemble of ’a posteriori’ estimations is obtained throw the COSMO-LEPS rainfall predictions, but the spread of this ’a posteriori’ ensemble is not enable to encompass observation variability. This fact is related to the building of the meteorological ensemble, whose spread reaches its maximum after 5 days. In the future the use of a new ensemble, COSMO–SREPS, focused on the first 3 days, could be helpful to enlarge the meteorogical and, consequently, the hydrological variability.

Knock down von Desmoglein 2 durch induzierbare Cre-spezifische Rekombination in der Maus

Desmosomen sind hoch organisierte adhäsive interzelluläre Verbindungen, die benachbarte Zellen durch Verankerung mit den Intermediärfilamenten des Zytoskeletts miteinander verknüpfen und so Zellen und Geweben Stabilität verleihen. Die Adhäsionsmoleküle der Desmosomen sind die desmosomalen Cadherine. Diese transmembranen Glykoproteine gehen im Interzellulärraum Verbindungen mit den desmosomalen Cadherinen der Nachbarzelle ein und sind im zytoplasmatischen Bereich Anheftungspunkte für weitere an der Desmosomenbildung beteiligte Proteine. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Rolle von Desmoglein 2 (Dsg 2), einem in allen Epithelien exprimierten desmosomalen Cadherin. Da der konstitutive knock out von Dsg 2 embryonal letal ist, wurde im Rahmen dieser Doktorarbeit eine transgene Maus generiert, in der die Reduktion von Dsg 2 temporär regulierbar war (konditionaler knock down). Dazu wurde der Mechanismus der RNA Interferenz genutzt, wodurch Sequenz-spezifische, post-transkriptionelle Regulation von Genen möglich ist. Unter Verwendung eines über Cre/lox-induzierbaren Vektors wurden transgene Mäuse generiert, welche nach Induktion Dsg 2 shRNA exprimieren, die in der Zelle in siRNA umgewandelt wird und zum Abbau der Dsg 2 mRNA führt. Durch Verpaarung der generierten Dsg 2 knock down Maus mit der über Tamoxifen induzierbaren Cre Deleter knock in Mauslinie Rosa26CreERT2 konnte deutliche Reduktion der Dsg 2 Proteinmenge in Leber, Darm und Herz erreicht werden. In Immunfärbungen der Leber wurde zudem eine reduzierte Desmosomenbildung durch Expression der Dsg 2 shRNA detektiert. Die für diese Versuche generierte und getestete Rosa26CreERT2 Mauslinie ermöglichte jedoch nicht in allen Zellen eines Gewebes die komplette Aktivierung der Cre Rekombinase und damit die Expression der shRNA. Dadurch entstanden mosaikartige Wildtyp/knock down-Gewebe, in denen noch ausreichend Desmosomen gebildet wurden, um die Gewebestabilität und -struktur zu erhalten. Für eine funktionale Untersuchung von Dsg 2 in Zusammenhang mit der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa wurden die Dsg 2 knock down Mäuse mit Darm-spezifischen, induzierbaren Cre Deleter Mäusen (VillinCreERT2) verpaart. Nach Aktivierung der Cre Rekombinase mittels Tamoxifen wurde in bitransgenen Tieren über Gabe von Azoxymethan (AOM) und Dextransodiumsulfat (DSS) Colitis ulcerosa induziert. Diese entzündliche Erkrankung des Darms ist mit der Induktion von Darmtumoren assoziiert. Bereits nach einmaliger Induktion mit AOM/DSS wurde in der ersten endoskopischen Untersuchung eine starke Entzündung des Darmgewebes und die Ausbildung von flächig wachsenden Tumoren in den Dsg 2 knock down Tieren hervorgerufen. Es ist anzunehmen, dass durch knock down von Dsg 2, und die damit verbundene verminderte Desmosomenbildung und Zelladhäsion, Infiltration von Bakterien durch die epitheliale Barriere des Darms möglich war, und so die Entzündungsreaktion in der Darmmukosa verstärkte. In Zusammenhang mit Verlust der epithelialen Festigkeit durch verringerte Zellkontakte kam es zur Hyperproliferation der Darmmukosa, die sich in Ausbildung von flächigen Tumoren äußerte. In weiteren Experimenten müssen nun die Tumore und das entzündete Gewebe der Colitis-induzierten Mäuse mittels Immunfluoreszenz untersucht werden, um Veränderungen in der Desmosomenformation in situ detektieren zu können. Des Weiteren sind Verpaarungen der Dsg 2 knock down Maus mit anderen Cre Rekombinase exprimierenden Mauslinien möglich, um den Einfluss von Dsg 2 auch in anderen Geweben, beispielsweise im Herzen, zu untersuchen. Die hier vorgelegte Arbeit zeigt also erstmalig den ursächlichen Zusammenhang zwischen Dsg 2 und dem Auftreten von Colitis-assoziierten Tumoren in einem konditionalen RNAi-vermittelten knock down Tiermodell. Die Etablierung dieser Maus ist somit das erste konditionale Mausmodell, welches die bei vielen Krebspatienten gefundenen flachzellig wachsenden Tumore in vivo rekapituliert. Vorausschauend kann man sagen, dass mit Hilfe des im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelten Tiermodells wichtige Erkenntnisses über die Pathologie von Darmtumoren erbracht werden können, die unser Verständnis der Colitis-induzierten Tumorentstehung verbessern.

Ansatz zur Generierung einer konditionalen, reversiblen Wt1 k.o.-Maus

Ansatz zur Generierung einer konditionalen, reversiblen Wt1 k.o.-Maus Der Wilms-Tumor (WT, Nephroblastom) ist ein embryonaler Nierentumor, der durch die maligne Transformation von undifferenziertem Nierengewebe, sog. nephrogenen Resten, entsteht. WT treten mit einer Inzidenz von 1 in 10.000 Lebendgeburten auf. Das Hauptmanifestationsalter, der normalerweise einseitig und sporadisch auftretenden Tumore, liegt zwischen dem 3. und 4. Lebensjahr. Etwa 10 % der Patienten entwickeln jedoch bilaterale Tumore. In diesen Fällen ist eine Assoziation mit komplexen genetischen Krankheitsbildern (u. a. WAGR-, Denys-Drash-, Frasier- und Beckwith-Wiedemann-Syndrom) festzustellen. In 15 % der sporadischen WT sind Mutationen im WT1 (Wilms-Tumor 1)-Gen beschrieben. WT1 besteht aus zehn Exons und weist typische Merkmale von Transkriptionsfaktoren (z. B. vier Zinkfinger) auf. Zwei alternative Spleißereignisse betreffen Exon 5 (+/−Exon 5) und Exon 9 (Transkripte mit bzw. ohne die codierenden Sequenzen für die AS Lysin-Threonin-Serin; +/−KTS). Die Lage der drei alternativ vorhandenen AS zwischen den Zinkfingern 3 und 4 bestimmt die verschiedenen Funktionen der WT1-Proteine (4 Isoformen) als Transkriptionsfaktor (−KTS) bzw. als RNA-bindendes Protein (+KTS). Das zunächst im Zusammenhang mit WT als Tumorsuppressorgen identifizierte WT1 ist ein Entwicklungsgen mit einem sehr komplexen Expressionsmuster in der Embryonalentwicklung. Dabei ist v. a. die Bedeutung in der Urogenitalentwicklung entscheidend. Konstitutive, homozygote Wt1−/− k.o.-Mäuse sind embryonal (~ E12,5 dpc) letal und bilden u. a. keine Gonaden und keine Nieren. Aus diesem Grund existiert bisher kein Wilms-Tumormodell. Die Herstellung eines konditionalen murinen Tiermodells auf Basis des Tet on/off-Systems zur Untersuchung der Nierenentwicklung bzw. zur Analyse der Wilms-Tumorpathogenese war Ziel dieser Arbeit. Hierfür wurden drei Mauslinien generiert: Zwei transgene sog. Responder-Linien, die eine chimäre spleißbare Wt1-cDNA der Variante musWt1+Exon 5;+/−KTS unter der Kontrolle eines Tet-responsiven Promotors im Genom tragen. Dieses tTA/Dox-abhängig regulierbare Wt1-Transgen (tgWt1) sollte (exogen regulierbar) die Expression des endogenen Wt1-Lokus ausreichend nachahmen, um die kritischen Phasen der Embryogenese zu überwinden und lebensfähige Tiere zu erhalten. Parallel dazu wurde die Wt1-Effektor-Mauslinie (WE2) generiert. Diese trägt einen tetrazyklinabhängigen Transaktivator (tTA) zur Steuerung Tet-regulierbarer Transgene unter der Kontrolle des endogenen Wt1-Promotors. Die durch homologe Rekombination in ES-Zellen erreichte Integration des tTA direkt am Translationsstartpunkt des Wt1-Lokus hat in den Tieren einen heterozygoten Wt1 knock out/tTA knock in zur Folge. Die bisher vorgenommenen Verpaarungen doppelt transgener Wt1-tTA+/−/Resp-Mäuse ergaben keinen Rescue des letalen Wt1 k.o. und es konnten bislang keine Wilms-Tumore induziert werden. Alle im Verlauf der Arbeit generierten Mauslinien wurden umfassend charakterisiert. So konnte für die Tiere der Responder-Linien Wt1-Resp1 (mit zusätzlichen Isolator-Sequenzen zum Schutz des Transgens vor Positionseffekten) und Wt1-Resp2 (ohne Isolatoren) konnte die Tet-induzierbare Expression und die Spleißbarkeit des tgWt1 in MEF-Assays und mittels Effektor-Mäusen auf RNA-Ebene nachgewiesen werden. Die genomische Charakterisierung der WE2-Linie ergab eine ungeklärte etwa 120 kb große Inversion am Wt1-Lokus, die alle 5'-regulatorischen Sequenzen mitsamt des tTA vom Rest von Wt1 trennt. Tiere dieser Linie weisen aber dennoch einen funktionalen Wt1 k.o. auf: Unter den Nachkommen aus Intercross-Verpaarungen von Wt1-tTA+/−-Mäusen lassen sich auf Grund der Letalität keine Wt1−/−-Genotypen nachweisen. Die Charakterisierung der Effektor-Linie auf RNA-Ebene und mittels Reporter-Mäusen liefert ein Wt1-analoges tTA-Expressionsmuster: So findet man eine deutliche tTA-Expression u. a. in Niere (Glomeruli), Uterus, Ovar und Testis. Die hier vorgestellten Experimente ergeben darüber hinaus eindeutige Hinweise einer Beteiligung von Wt1 in der Entstehung der glatten Muskulatur bzw. in der Vaskulogenese.

Micro and Macro essays in Applied Fiscal Policy

This thesis analysis micro and macro aspect of applied fiscal policy issues. The first chapter investigates the extent to which local budget spending composition reacts to fiscal rules variations. I consider the budget of Italian municipalities and exploit specific changes in the Domestic Stability Pact’s rules, to perform a difference-in-discontinuities analysis. The results show that imposing a cap on the total amount of consumption and investment is not as binding as two caps, one for consumption and a different one for investment. More specifically, consumption is triggered by changes in wages and services spending, while investment relies on infrastructure movements. In addition, there is evidence that when an increase in investment is achieved, there is also a higher budget deficit level. The second chapter intends to analyze the extent to which fiscal policy shocks are able to affect macrovariables during business cycle fluctuations, differentiating among three intervention channels: public taxation, consumption and investment. The econometric methodology implemented is a Panel Vector Autoregressive model with a structural characterization. The results show that fiscal shocks have different multipliers in relation to expansion or contraction periods: output does not react during good times while there are significant effects in bad ones. The third chapter evaluates the effects of fiscal policy announcements by the Italian government on the long-term sovereign bond spread of Italy relative to Germany. After collecting data on relevant fiscal policy announcements, we perform an econometric comparative analysis between the three cabinets that followed one another during the period 2009-2013. The results suggest that only fiscal policy announcements made by members of Monti’s cabinet have been effective in influencing significantly the Italian spread in the expected direction, revealing a remarkable credibility gap between Berlusconi’s and Letta’s governments with respect to Monti’s administration.

Topics in Local Economic Development

This thesis contributes to the current debate in literature about local economic development by considering two different topics: quality of institutions, and the role of clusters in innovation and productivity growth. The research is built upon three papers. The first paper deals with the analysis of the effect of administrative continuity on administrative efficiency. The analysis underlines the importance of different typologies of social capital. Findings reveal a positive impact on administrative efficiency (AE) by administrative continuity (AC) when it is coupled by bridging and linking social capital. On the contrary, bonding social capital influences negatively the effect by AC on AE. The second paper investigates the spatial interaction in levels of quality of government (QoG) among European regions. Notwithstanding the largely recognised role by institutions in the design of regional policies, no study has been conducted about the mechanisms of interaction and diffusion of QoG at regional level. This research wants to overcome this knowledge gap in literature. Findings reveal a heterogeneity in spatial interaction among groups of regions, i.e. ‘leader regions’ (Northern regions) and ‘lagging regions’ (Southern regions), when considering different mechanisms of interaction (learning / imitating competition and pure competition). Moreover, the effect of wealth on the levels of QoG is nonlinear. Finally, the third paper analyses the relation among specialization and productivity within the agricultural sector. In literature, the study of clusters dynamics has long neglected agriculture. The analysis describes the changes in sectorial specialization for eight main crop groups in Italian regions (NUTS 3), assessing the existence of spatial autocorrelations by using an exploratory data analysis. Furthermore, the effect of specialization on productivity is analysed within the main crop groups using a spatial panel data model. Findings reveal a marked tendency to specialization in the Italian agriculture, and a heterogeneous effect by specialization on productivity.

Untersuchung der physiologischen Rolle des Wilms-Tumorgens 1 (WT1) im Rahmen der Generierung muriner in-vivo-Modelle für die Wilms-Tumorerkrankung

Der Wilms-Tumor ist eine embryonale Tumorerkrankung der Niere, als deren Ursprung Nierenvorläuferzellen des metanephrischen Mesenchyms gelten, deren Differenzierung während der frühen Nephrogenese ausbleibt und aus denen nachfolgend durch eine maligne Transformation Wilms-Tumore entstehen. Zwei Gene, die an der Wilms-Tumorgenese beteiligt zu sein scheinen, sind WT1 (Wilms-Tumorgen 1) und CTNNB1 (Catenin, cadherin-associated protein, beta 1). Während WT1 u.a. die Differenzierung des metanephrischen Mesenchyms steuert, begünstigen aktivierende Mutationen von CTNNB1 und eine dadurch bedingte Akkumulation seines Proteins β-Catenin die Tumorgenese vieler Organe. So verwundert es nicht, dass eine alleinige heterozygote Keimbahnmutation von WT1, die einen dominant-negativen Effekt auf funktionsfähiges WT1 ausübt, häufig zur Entstehung von Wilms-Tumoren in Patienten mit Denys-Drash-Syndrom (DDS) führt, sowie in etwa 15 % aller sporadischen Wilms-Tumore WT1 und CTNNB1 mutiert sind.rnDer Mechanismus der Entstehung von Wilms-Tumoren ist weitgehend unbekannt, was u.a. daran liegt, dass homozygote Wt1-Mutationen in der Maus embryonal (~ Tag 13,5 d.p.c.) letal sind. In der vorliegenden Arbeit sollten daher mit Hilfe einer Wt1 k.o.-Effektormaus (WE2) vier murine konditional reversible Wilms-Tumor-Modelle auf Basis des Tet off-Systems hergestellt werden. Dadurch lag in den zu generierenden Tieren Wt1 durch die Integration des WE2-Transgens zwar nur heterozygot mutiert vor, doch durch den endogenen Wt1-Promotor des Transgens sollte es zur zeitlichen und räumlichen Wt1-analogen Expression eines tetrazyklinabhängigen Transaktivators (tTA) kommen, der ohne die Gabe von Doxycyclin Tet-regulierbare Transgene in Wt1-exprimierenden Zellen aktivieren kann, die einen positiven Einfluss auf die Wilms-Tumorgenese haben könnten. So sollte durch das WE2 DDS-Modell ein DDS simuliert werden und es in Tieren der Modelle WE2 TC bCat∆Ex3, WE2 LC bCat∆Ex3 und WE2 Wnt1 zur Akkumulation von β-Catenin in Wt1-exprimierenden Nierenvorläuferzellen kommen, so dass deren Differenzierung ausbleibt und es durch eine maligne Transformation zur Entstehung eines Wilms-Tumors kommt.rnrnMit Hilfe von histologischen Analysen an entsprechenden Responder-Linien konnte zunächst gezeigt werden, dass die embryonale und adulte Expressionsdomäne des WE2-Effektors mit der von endogenen Wt1 übereinstimmt. Gleichzeitig wurden aber auch neue Expressionsorte von Wt1 nachgewiesen. So konnte die Expression des WE2-Effektors z.B. im Endothel der dorsalen Aorta detektiert werden, der als Entstehungsort von hämatopoetischen Stammzellen gilt. Anschließende hier vorgestellte Experimente zeigten, dass Wt1 direkt an diesem Prozess beteiligt ist und belegten eine noch nicht beschriebene Funktion von Wt1 in der frühen Hämatopoese.rnEs war jedoch mit keinem System möglich, eine Wilms-Tumorerkrankung zu simulieren. Während Tiere des WE2 DDS-Modells trotz nachweisbarer Induktion keinen Phänotyp aufwiesen, war wohl in den anderen Modellen eine konstitutive β-Catenin-Aktivierung in der Frühschwangerschaft nicht mit dem embryonalen Überleben vereinbar. Dabei schienen alle tripeltransgenen bzw. doppeltransgenen Embryonen, in denen durch einen frühen Doxycyclinentzug die Entstehung von Wilms-Tumoren möglich gewesen wäre, intrauterin zu sterben. Wurde dagegen Doxycyclin erst in der dritten Lebenswoche entzogen, so entwickelten die Tiere durch eine Wt1-vermittelte β-Catenin-Aktivierung Granulosazelltumore, polyzystische Nieren und Veränderungen der Hoden. Da alle diese organischen Veränderungen während der prä- bis frühen postnatalen Phase induziert wurden, schien die Doxycyclinmenge nicht auszureichen, um eine β-Catenin-Aktivierung zu verhindern. Es hätte also auch zur Entstehung von Wilms-Tumoren kommen können, so dass diese Ergebnisse darauf hinweisen, dass eine β-Catenin-Aktivierung wahrscheinlich nicht der physiologisch entscheidende Schritt bei der Entstehung eines Wilms-Tumors ist.rnrnDie Charakterisierung der WE2-Effektormaus und die Herstellung und Analysen der Systeme geben damit Einblick in die WT1- bzw. WT1/CTNNB1-assoziierte Wilms-Tumorgenese und ermöglichen die weitere Erforschung von Granulosazelltumoren, polyzystsischen Nieren, Veränderungen von Hoden und der Rolle von WT1 in der frühen Hämatopoese.rn

ON MARGINALIZED MULTILEVEL MODELS AND THEIR COMPUTATION

Clustered data analysis is characterized by the need to describe both systematic variation in a mean model and cluster-dependent random variation in an association model. Marginalized multilevel models embrace the robustness and interpretations of a marginal mean model, while retaining the likelihood inference capabilities and flexible dependence structures of a conditional association model. Although there has been increasing recognition of the attractiveness of marginalized multilevel models, there has been a gap in their practical application arising from a lack of readily available estimation procedures. We extend the marginalized multilevel model to allow for nonlinear functions in both the mean and association aspects. We then formulate marginal models through conditional specifications to facilitate estimation with mixed model computational solutions already in place. We illustrate this approach on a cerebrovascular deficiency crossover trial.

On Time Series Analysis of Public Health and Biomedical Data

A time series is a sequence of observations made over time. Examples in public health include daily ozone concentrations, weekly admissions to an emergency department or annual expenditures on health care in the United States. Time series models are used to describe the dependence of the response at each time on predictor variables including covariates and possibly previous values in the series. Time series methods are necessary to account for the correlation among repeated responses over time. This paper gives an overview of time series ideas and methods used in public health research.