Cross validation of experts versus registration methods for target localization in deep brain stimulation.

In the last five years, Deep Brain Stimulation (DBS) has become the most popular and effective surgical technique for the treatent of Parkinson's disease (PD). The Subthalamic Nucleus (STN) is the usual target involved when applying DBS. Unfortunately, the STN is in general not visible in common medical imaging modalities. Therefore, atlas-based segmentation is commonly considered to locate it in the images. In this paper, we propose a scheme that allows both, to perform a comparison between different registration algorithms and to evaluate their ability to locate the STN automatically. Using this scheme we can evaluate the expert variability against the error of the algorithms and we demonstrate that automatic STN location is possible and as accurate as the methods currently used.

Neurologie [Neurology]

In this review, we present a choice of the principal therapeutic advances in neurology that have been published in 2007. The purpose here is not to provide an exhaustive catalogue of each study of that took place over the last year, but rather to highlight those that might be the most relevant for clinical practice.

Nouvelles techniques de stimulation cérébrale: perspectives thérapeutiques en psychiatrie [Novel brain stimulation techniques: therapeutic perspectives in psychiatry]

Recent advances have allowed the development of new physical techniques in neurology and psychiatry, such as Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), Vagus Nerve Stimulation (VNS), and Deep Brain Stimulation (DBS). These techniques are already recognized as therapeutic approaches in several late stage refractory neurological disorders (Parkinson's disease, tremor, epilepsy), and currently investigated in psychiatric conditions, refractory to medical treatment (obsessive-compulsive disorder, resistant major depression). In Paralell, these new techniques offer a new window to understand the neurobiology of human behavior.

Autosomal dominant dopa-responsive parkinsonism in a multigenerational Swiss family.

AIM: To describe a large family with autosomal dominant parkinsonism. BACKGROUND: Seven genes are directly implicated in autosomally inherited parkinsonism. However, there are several multigenerational large families known with no identifiable mutation. MATERIAL AND METHODS: Family members were evaluated clinically, by history and chart review. Genetic investigation included SCA2, SCA3, UCHL1, SNCA, LRRK2, PINK1, PRKN, PGRN, FMR1 premutation, and MAPT. The proband underwent brain fluorodopa PET (FD-PET) scan, and one autopsy was available. RESULTS: Eleven patients had a diagnosis of Parkinson's disease (PD), nine women. Mean age of onset was 52 with tremor-predominant dopa-responsive parkinsonism. Disease progression was slow but severe motor fluctuations occurred. One patient required subthalamic nucleus deep-brain stimulation with a good motor outcome. One patient had mental retardation, schizophrenia and became demented, and another patient was demented. Three patients and also two unaffected subjects had mild learning difficulties. All genetic tests yielded negative results. FD-PET showed marked asymmetric striatal tracer uptake deficiency, consistent with PD. Pathological examination demonstrated no Lewy bodies and immunostaining was negative for alpha-synuclein. CONCLUSION: Apart from a younger age of onset and a female predominance, the phenotype was indistinguishable from sporadic tremor-predominant PD, including FD-PET scan results. As known genetic causes of autosomal dominant PD were excluded, this family harbors a novel genetic defect.

Neurobiology of pathological gambling. Brain imaging and epidemiological studies

Pathological gambling, a form of behavioral addiction, refers to maladaptive, compulsive gambling behavior severely interfering with an individual’s normal life. The prevalence of pathological gambling has been estimated to be 1–2% in western societies. The reward deficiency hypothesis of addiction assumes that individuals that have, or are prone, to addictions have blunted mesolimbic dopamine reward signaling, which leads to compulsive reward seeking in an attempt to compensate for the malfunctioning brain reward network. In this research project, the effects of gambling were measured using brain [11C] raclopride PET during slot machine gambling and possible brain structural changes associated with pathological gambling using MRI. The subjects included pathological gamblers and healthy volunteers. In addition, impulse control disorders associated with Parkinson’s disease were investigated by using brain [18F]fluorodopa PET and conducting an epidemiological survey. The results demonstrate mesolimbic dopamine release during gambling in both pathological gamblers and healthy volunteers. Striatal dopamine was released irrespective of the gambling outcome, whether the subjects won or not. There was no difference in gambling induced dopamine release between pathological gamblers and control subjects, although the magnitude of the dopamine release correlated with gambling related symptom severity in pathological gamblers. The results also show that pathological gambling is associated with extensive abnormality of brain white matter integrity, as measured with diffusion tensor imaging, similar to substance-addictions. In Parkinson’s disease patients with impulse control disorders, enhanced brain [18F] fluorodopa uptake in the medial orbitofrontal cortex was observed, indicating increased presynaptic monoamine function in this region, which is known to influence signaling in the mesolimbic system and reward processing. Finally, a large epidemiological survey in Finnish Parkinson’s disease patients showed that compulsive behaviors are very common in Parkinson disease and they are strongly associated with depression. These findings demonstrate the role of dopamine in pathological gambling, without support for the concept of reward deficiency syndrome.

Acute effects of selective serotonin reuptake inhibitors on neuroleptic-induced catalepsy in mice

Depression found in Parkinson disease (PD) usually responds to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Drugs that modify experimental neuroleptic catalepsy (NC) might affect extrapyramidal symptoms in PD. Therefore, the effects of SSRIs on NC were tested in mice, 26-36 g, separated by sex. Catalepsy was induced with haloperidol (H; 1 mg/kg, ip) and measured at 30-min intervals using a bar test. An SSRI (sertraline, ST; paroxetine, PX; fluoxetine) or vehicle (C) was injected ip 30 min before H. Dunnett's test was used for comparison of means. ST (1-5 mg/kg) or PX (1-5 mg/kg) attenuated NC, with a similar inhibition found in both sexes (5 mg/kg, 180 min: ST - males: 124 ± 10 vs 714 ± 15 s in C; females: 116 ± 10 vs 718 ± 6 s in C; PX - males: 106 ± 10 vs 714 ± 14 s in C; females: 102 ± 10 vs 715 ± 14 s in C). At 0.3 mg/kg, neither of these drugs affected NC. Fluoxetine (1-25 mg/kg) also inhibited catalepsy, although the effect was not dose-dependent; no differences were observed between males and females (5 mg/kg, 180 min: males, 185 ± 14 vs 712 ± 14 s in C; females, 169 ± 10 vs 710 ± 19 s in C). For these SSRIs, maximal inhibition of NC was obtained with 5 mg/kg, 180 min after H. These results are consistent with the hypothesis that serotonergic mechanisms modulate nigrostriatal transmission, and suggest that SSRIs are possibly safe in depressive PD patients.

Structure-fonction de MARCH1, une E3 ubiquitine ligase régulant la présentation antigénique par le CMH II

Les molécules classiques du CMH de classe II sont responsables de la présentation de peptides exogènes par les cellules présentatrices d’antigène aux lymphocytes T CD4+. Cette présentation antigénique est essentielle à l’établissement d’une réponse immunitaire adaptative. Cependant, la reconnaissance d’auto-antigènes ainsi que l’élimination des cellules du Soi sont des problèmes à l’origine de nombreuses maladies auto-immunes. Notamment, le diabète et la sclérose en plaque. D’éventuels traitements de ces maladies pourraient impliquer la manipulation de la présentation antigénique chez les cellules dont la reconnaissance et l’élimination engendrent ces maladies. Il est donc primordial d’approfondir nos connaissances en ce qui concerne les mécanismes de régulation de la présentation antigénique. La présentation antigénique est régulée tant au niveau transcriptionnel que post-traductionnel. Au niveau post-traductionnel, diverses cytokines affectent le processus. Parmi celles-ci, l’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, cause une rétention intracellulaire des molécules du CMH II. Son mécanisme d’action consiste en l’ubiquitination de la queue cytoplasmique de la chaîne bêta des molécules de CMH II. Cette modification protéique est effectuée par MARCH1, une E3 ubiquitine ligase dont l’expression est restreinte aux organes lymphoïdes secondaires. Jusqu’à tout récemment, il y avait très peu de connaissance concernant la structure et les cibles de MARCH1. Considérant son impact majeur sur la présentation antigénique, nous nous sommes intéressé à la structure-fonction de cette molécule afin de mieux caractériser sa régulation ainsi que les diverses conditions nécessaires à son fonctionnement. Dans un premier article, nous avons étudié la régulation de l’expression de MARCH1 au niveau protéique. Nos résultats ont révélé l’autorégulation de la molécule par formation de dimères et son autoubiquitination. Nous avons également démontré l’importance des domaines transmembranaires de MARCH1 dans la formation de dimères et l’interaction avec le CMH II. Dans un second article, nous avons investigué l’importance de la localisation de MARCH1 pour sa fonction. Les résultats obtenus montrent la fonctionnalité des motifs de localisation de la portion C-terminale de MARCH1 ainsi que la présence d’autres éléments de localisation dans la portion N-terminale de la protéine. Les nombreux mutants utilisés pour ce projet nous ont permis d’identifier un motif ‘‘VQNC’’, situé dans la portion cytoplasmique C-terminale de MARCH1, dont la valine est requise au fonctionnement optimal de la molécule. En effet, la mutation de la valine engendre une diminution de la fonction de la molécule et des expériences de BRET ont démontré une modification de l’orientation spatiale des queues cytoplasmiques. De plus, une recherche d’homologie de séquence a révélé la présence de ce même motif dans d’autres ubiquitines ligases, dont Parkin. Parkin est fortement exprimée dans le cerveau et agirait, entre autre, sur la dégradation des agrégats protéiques. La dysfonction de Parkin cause l’accumulation de ces agrégats, nommés corps de Lewy, qui entraînent des déficiences au niveau du fonctionnement neural observé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La valine comprise dans le motif ‘’VQNC’’ a d’ailleurs été identifiée comme étant mutée au sein d’une famille où cette maladie est génétiquement transmise. Nous croyons que l’importance de ce motif ne se restreint pas à MARCH1, mais serait généralisée à d’autres E3 ligases. Ce projet de recherche a permis de caractériser des mécanismes de régulation de MARCH1 ainsi que de découvrir divers éléments structuraux requis à sa fonction. Nos travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de contrôle de la présentation antigénique par les molécules de CMH II.

Caractérisation neuro-immunitaire d'un modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée

La sclérose en plaques est une maladie neuroinflammatoire idiopathique caractérisée par la formation de lésions focales de démyélinisation, qui apparaissent suite à l’infiltration périvasculaire de cellules immunitaires et à l’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) est le modèle animal de cette maladie. Cependant, ce modèle présente des différences importantes avec la sclérose en plaques. L’objectif de ce projet de maîtrise était d’approfondir la caractérisation d’un nouveau modèle transgénique d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée, le modèle TCR1640, afin de valider celui-ci pour l’étude des phénomènes physiopathologiques qui surviennent à différents stades de la sclérose en plaques, ainsi que pour le développement de nouveaux traitements de la maladie. La souris TCR1640 porte un récepteur des cellules T (TCR) transgénique autoréactif, qui reconnaît un peptide de la myéline et déclenche une réaction auto-immune contre la myéline endogène au sein du système nerveux central (SNC). Des observations faites in situ et in vitro ont permis d’identifier des changements qui surviennent de façon très précoce dans l’unité neurovasculaire chez les animaux TCR1640 présymptomatiques, et qui sont liés à la présence d’un profil immunitaire périphérique proinflammatoire. Lors des phases actives de l’EAE spontanée, les animaux TCR1640 au stade chronique présentent une inflammation accrue du système nerveux central associée à une infiltration leucocytaire massive, par rapport aux animaux au stade aigu de la maladie. Une étude in vivo a également permis de moduler la maladie développée par des animaux ayant subi une immunisation passive avec des cellules T auxiliaires en provenance de souris TCR1640. Enfin, l’implication de nouvelles molécules d’adhésion cellulaire dans le développement et le maintien de l’EAE spontanée a été suggérée par des observations in vitro. L’ensemble de ces résultats suggère que le modèle TCR1640 présente plusieurs avantages pour l’étude de la physiopathologie de maladies neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques, et servira d’outil afin de valider de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Determinantes de la gestión clínica en atención médica domiciliaria de personas con secuelas de enfermedad cerebro-vascular

La atención domiciliaria constituye hoy una modalidad de atención que permite solventar las dificultades derivadas de la sobreocupación hospitalaria y la cronicidad, los cuales constituyen un problema de interés en salud pública en los países desarrollados y que pueden ser manejados en el domicilio del paciente como una opción costo-efectiva y segura. Para lo cual es necesario buscar estrategias que permitan su desarrollo, gestión de riesgos y modelos de atención, logrando mejorar las condiciones de salud de la población. Uno de los principales retos de la gestión de programas de atención en salud, se encuentra en definir los aspectos donde intervenir para potenciar la eficacia y la calidad en la prestación del servicio, por lo que dichos aspectos se constituyen como determinantes de la atención del paciente y su familia. En este documento se abordan los principales determinantes en la atención de personas con secuelas de Enfermedad cerebrovascular, que reciben manejo medico domiciliario, con el objetivo de identificar las áreas prioritarias de intervención, garantizando una mejor gestión clínica en tres áreas específicas: sobrecarga del cuidador, Polimedicación y ulceras por decúbito.

Estimulacion magnetica trascraneal en el desempeno motor en enfermedades del sistema nervioso central: Revision Sistematica

Introducción: El uso de la estimulación cerebral no invasiva en procesos de rehabilitación es de gran interés, por cuanto con mediación tecnológica se generan nuevas posibilidades de recuperación motora, a partir de la activación de la corteza cerebral. El objetivo del estudio es establecer la evidencia del uso terapéutico de la EMT, relacionado con el desempeño motor de pacientes con enfermedades del sistema nervioso central. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron 10 estudios en el análisis cualitativo que incluyó la evaluación de calidad con la escala de Jadad y del riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane. Fueron excluidos 1613 estudios. Se aplicó el protocolo del estudio para la extracción, revisión y validez de los estudios incluidos. Resultados: La evidencia disponible muestra resultados positivos del uso terapéutico de la EMT en el desempeño motor en aspectos como la aceleración, la fuerza de pinza y de agarre, la estabilidad y la fuerza muscular, así como una mejor velocidad de la marcha y una disminución en la frecuencia y severidad de los espasmos. Discusión: La EMT puede constituir una estrategia terapéutica para mejorar el desempeño motor en pacientes con ECV, Lesión Medular y enfermedad de Parkinson, que requiere más investigación por la heterogeneidad de los diseños y medidas de descenlace utilizados, así como por la alta variabilidad interindividual que hace complejo estandarizar los protocolos de su uso terapéutico.

Fenomenología de los movimientos anormales

Los movimientos anormales se pueden definir como síndromes neurológicos en los que puede haber un exceso de movimiento o por enlentecimiento de movimientos automáticos o voluntarios, que no estén relacionados con debilidad o espasticidad. Estos se pueden reunir en 2 grandes grupos. Uno en el que hay movimientos excesivos (hiperquinesias), dentro de los cuales se encuentran el temblor, las coreas, distonías, mioclonus y los tics. Por otro lado, puede haber enlentecimiento de los movimientos (hipoquinesia), en el que los síndromes parkinsonianos son la causa más frecuente de este grupo.

Cannabinoids and tremor induced by motor-related disorders: friend or foe?

Tremor arises from an involuntary, rhythmic muscle contraction/relaxation cycle and is a common disabling symptom of many motor-related diseases such as Parkinson disease, multiple sclerosis, Huntington disease, and forms of ataxia. In the wake of anecdotal, largely uncontrolled, observations claiming the amelioration of some symptoms among cannabis smokers, and the high density of cannabinoid receptors in the areas responsible for motor function, including basal ganglia and cerebellum, many researchers have pursued the question of whether cannabinoid-based compounds could be used therapeutically to alleviate tremor associated with central nervous system diseases. In this review, we focus on possible effects of cannabinoid-based medicines, in particular on Parkinsonian and multiple sclerosis-related tremors and the common probable molecular mechanisms. While, at present, inconclusive results have been obtained, future investigations should extend preclinical studies with different cannabinoids to controlled clinical trials to determine potential benefits in tremor.

Optimised dose titration for Duodopatreatment based on simulation experiments– implementation in a decision supportsystem

The aim of this work was to design a set of rules for levodopa infusion dose adjustment in Parkinson’s disease based on a simulation experiments. Using this simulator, optimal infusions dose in different conditions were calculated. There are seven conditions (-3 to +3)appearing in a rating scale for Parkinson’s disease patients. By finding mean of the differences between conditions and optimal dose, two sets of rules were designed. The set of rules was optimized by several testing. Usefulness for optimizing the titration procedure of new infusion patients based on rule-based reasoning was investigated. Results show that both of the number of the steps and the errors for finding optimal dose was shorten by new rules. At last, the dose predicted with new rules well on each single occasion of majority of patients in simulation experiments.

Limiting glutamate transmission in a Vglut2-expressing subpopulation of the subthalamic nucleus is sufficient to cause hyperlocomotion

The subthalamic nucleus (STN) is a key area of the basal ganglia circuitry regulating movement. We identified a subpopulation of neurons within this structure that coexpresses Vglut2 and Pitx2, and by conditional targeting of this subpopulation we reduced Vglut2 expression levels in the STN by 40%, leaving Pitx2 expression intact. This reduction diminished, yet did not eliminate, glutamatergic transmission in the substantia nigra pars reticulata and entopeduncular nucleus, two major targets of the STN. The knock-out mice displayed hyperlocomotion and decreased latency in the initiation of movement while preserving normal gait and balance. Spatial cognition, social function, and level of impulsive choice also remained undisturbed. Furthermore, these mice showed reduced dopamine transporter binding and slower dopamine clearance in vivo, suggesting that Vglut2-expressing cells in the STN regulate dopaminergic transmission. Our results demonstrate that altering the contribution of a limited population within the STN is sufficient to achieve results similar to STN lesions and high-frequency stimulation, but with fewer side effects.

Apoptose em otorrinolaringologia e cabeça e pescoço

This paper intend to review recent advances in our understanding of programmed cell death, or apoptosis, and discuss implications of these basic science advances in the development of causes and potential treatments of a variety of diseases of the head and neck. Conclusions: apoptosis is now understood to be important in the normal development and survival of all multicellular organism. Deregulation of this normally tighly controlled process underlies a variety of disease states, including neoplasia, autoimmune disease, and disorders of the central nervous system. A better understanding of this process and regulation may help otolaryngologists better understand diseases relevant to this specialty and will lead to improved therapeutic interventions.