Tendências temporais de mortalidade por câncer de próstata no estado do Espírito Santo

Introdução: O câncer de próstata é o segundo tipo de câncer mais incidente em homens em todas as regiões do Brasil. Aproximadamente 62% dos casos diagnosticados no mundo ocorrem em homens com 65 anos ou mais, caracterizando o único fator de risco estabelecido. Objetivos: Estudar a tendência da completude do Sistema de Informação de Mortalidade (SIM), segundo as variáveis idade, raça/cor, escolaridade e estado civil no período de 2000 a 2010, no Espírito Santo, Região Sudeste e Brasil. Analisar a tendência de mortalidade por câncer de próstata na série histórica no estado do Espírito Santo (ES), no período de 1980 a 2010. Metodologia: Realizou-se um estudo descritivo baseado em dados secundários de todos os óbitos por câncer de próstata obtidos do SIM e dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) disponíveis no DATASUS departamento de informática do SUS (Sistema Único de Saúde), no ES, Região Sudeste e Brasil, no período de 1980 a 2010. Considerou-se as variáveis (idade, raça/cor, escolaridade e estado civil). Analisou-se o número absoluto e calculou-se o percentual de não preenchimento das informações das declarações de óbitos (DOs), que são a base de informação do SIM, nas localidades selecionadas (ES, Região Sudeste e Brasil). Analisou-se através do Pacote Estatístico para Ciências Sociais (SPSS), versão 18.0. Realizou-se uma análise inferencial com ajustes de curvas para os percentuais de dados faltantes das variáveis demográficas disponíveis no sistema do DATASUS (estado civil, escolaridade, raça/cor). E para a análise de tendência, foi realizado o cálculo do coeficiente de mortalidade por óbitos. As equações do melhor modelo e as estatísticas de ajuste (valor de R2 e o p-valor do teste F de adequação do modelo) foram obtidas do programa SPSS, versão 18.0. Resultados: No período de 2000 a 2010 a variável raça/cor, escolaridade, mostrou-se decrescente para o Brasil. A variável estado civil destacou-se por caracterizar uma tendência crescente no ES, Região Sudeste e Brasil. No período de 1980 a 2010 observou-se 3.561 óbitos no ES. Observa-se na série história que há tendência crescente de mortalidade por câncer de próstata. Conclusão: O trabalho é de grande importância para o estudo de câncer de próstata no Brasil. Identificou-se a crescente não completude dos campos de Estado Civil, enquanto a variável raça/cor foi considerada decrescente, porém com qualidade dos dados ruim. É preciso ações para que o processo de coleta dos dados seja aprimorado pela capacitação dos registradores. Nos resultados observou-se a tendência de crescimento da mortalidade, sendo necessárias ações, estratégias e políticas governamentais voltadas para a integralidade à saúde masculina.

A importância das tarefas realizadas em sala de aula no desenvolvimento da resolução criativa de problemas

Relatório de Estágio apresentado à Escola Superior de Educação de Lisboa para obtenção de grau de mestre em Ensino do 1.º e do 2.º Ciclo do Ensino Básico

Amostragem Adaptativa em Redes de Sensores

Uma nova área tecnológica está em crescente desenvolvimento. Esta área, denominada de internet das coisas, surge na necessidade de interligar vários objetos para uma melhoria a nível de serviços ou necessidades por parte dos utilizadores. Esta dissertação concentra-se numa área específica da tecnologia internet das coisas que é a sensorização. Esta rede de sensorização é implementada pelo projeto europeu denominado de Future Cities [1] onde se cria uma infraestrutura de investigação e validação de projetos e serviços inteligentes na cidade do Porto. O trabalho realizado nesta dissertação insere-se numa das plataformas existentes nessa rede de sensorização: a plataforma de sensores ambientais intitulada de UrbanSense. Estes sensores ambientais que estão incorporados em Data Collect Unit (DCU), também denominados por nós, medem variáveis ambientais tais como a temperatura, humidade, ozono e monóxido de carbono. No entanto, os nós têm recursos limitados em termos de energia, processamento e memória. Apesar das grandes evoluções a nível de armazenamento e de processamento, a nível energético, nomeadamente nas baterias, não existe ainda uma evolução tão notável, limitando a sua operacionalidade [2]. Esta tese foca-se, essencialmente, na melhoria do desempenho energético da rede de sensores UrbanSense. A principal contribuição é uma adaptação do protocolo de redes Ad Hoc OLSR (Optimized Link State Routing Protocol) para ser usado por nós alimentados a energia renovável, de forma a aumentar a vida útil dos nós da rede de sensorização. Com esta contribuição é possível obter um maior número de dados durante períodos de tempo mais longos, aproximadamente 10 horas relativamente às 7 horas anteriores, resultando numa maior recolha e envio dos mesmos com uma taxa superior, cerca de 500 KB/s. Existindo deste modo uma aproximação analítica dos vários parâmetros existentes na rede de sensorização. Contudo, o aumento do tempo de vida útil dos nós sensores com recurso à energia renovável, nomeadamente, energia solar, incrementa o seu peso e tamanho que limita a sua mobilidade. Com o referido acréscimo a determinar e a limitar a sua mobilidade exigindo, por isso, um planeamento prévio da sua localização. Numa primeira fase do trabalho analisou-se o consumo da DCU, visto serem estes a base na infraestrutura e comunicando entre si por WiFi ou 3G. Após uma análise dos protocolos de routing com iv suporte para parametrização energética, a escolha recaiu sobre o protocolo OLSR devido à maturidade e compatibilidade com o sistema atual da DCU, pois apesar de existirem outros protocolos, a implementação dos mesmos, não se encontram disponível como software aberto. Para a validação do trabalho realizado na presente dissertação, é realizado um ensaio prévio sem a energia renovável, para permitir caracterização de limitações do sistema. Com este ensaio, tornou-se possível verificar a compatibilidade entre os vários materiais e ajustamento de estratégias. Num segundo teste de validação é concretizado um ensaio real do sistema com 4 nós a comunicar, usando o protocolo com eficiência energética. O protocolo é avaliado em termos de aumento do tempo de vida útil do nó e da taxa de transferência. O desenvolvimento da análise e da adaptação do protocolo de rede Ad Hoc oferece uma maior longevidade em termos de tempo de vida útil, comparando ao que existe durante o processamento de envio de dados. Apesar do tempo de longevidade ser inferior, quando o parâmetro energético se encontra por omissão com o fator 3, a realização da adaptação do sistema conforme a energia, oferece uma taxa de transferência maior num período mais longo. Este é um fator favorável para a abertura de novos serviços de envio de dados em tempo real ou envio de ficheiros com um tamanho mais elevado.

Eligibility for renal denervation: experience at 11 European expert centers.

Based on the SYMPLICITY studies and CE (Conformité Européenne) certification, renal denervation is currently applied as a novel treatment of resistant hypertension in Europe. However, information on the proportion of patients with resistant hypertension qualifying for renal denervation after a thorough work-up and treatment adjustment remains scarce. The aim of this study was to investigate the proportion of patients eligible for renal denervation and the reasons for noneligibility at 11 expert centers participating in the European Network COordinating Research on renal Denervation in treatment-resistant hypertension (ENCOReD). The analysis included 731 patients. Age averaged 61.6 years, office blood pressure at screening was 177/96 mm Hg, and the number of blood pressure-lowering drugs taken was 4.1. Specialists referred 75.6% of patients. The proportion of patients eligible for renal denervation according to the SYMPLICITY HTN-2 criteria and each center's criteria was 42.5% (95% confidence interval, 38.0%-47.0%) and 39.7% (36.2%-43.2%), respectively. The main reasons of noneligibility were normalization of blood pressure after treatment adjustment (46.9%), unsuitable renal arterial anatomy (17.0%), and previously undetected secondary causes of hypertension (11.1%). In conclusion, after careful screening and treatment adjustment at hypertension expert centers, only ≈40% of patients referred for renal denervation, mostly by specialists, were eligible for the procedure. The most frequent cause of ineligibility (approximately half of cases) was blood pressure normalization after treatment adjustment by a hypertension specialist. Our findings highlight that hypertension centers with a record in clinical experience and research should remain the gatekeepers before renal denervation is considered.

Men having sex with men serosorting with casual partners: who, how much, and what risk factors in Switzerland, 2007-2009.

BACKGROUND: Serosorting is practiced by men who have sex with men (MSM) to reduce human immunodeficiency virus (HIV) transmission. This study evaluates the prevalence of serosorting with casual partners, and analyses the characteristics and estimated numbers of serosorters in Switzerland 2007-2009. METHODS: Data were extracted from cross-sectional surveys conducted in 2007 and 2009 among self-selected MSM recruited online, through gay newspapers, and through gay organizations. Nested models were fitted to ascertain the appropriateness of pooling the datasets. Multiple logistic regression analysis was performed on pooled data to determine the association between serosorting and demographic, lifestyle-related, and health-related factors. Extrapolations were performed by applying proportions of various types of serosorters to Swiss population data collected in 2007. RESULTS: A significant and stable number of MSM (approximately 39% in 2007 and 2009) intentionally engage in serosorting with casual partners in Switzerland. Variables significantly associated with serosorting were: gay organization membership (aOR = 1.67), frequent internet use for sexual encounters (aOR = 1.71), having had a sexually transmitted infection (STI) at any time in the past 12 months (aOR = 1.70), HIV-positive status (aOR = 0.52), regularly frequenting sex-on-premises venues (aOR = 0.42), and unprotected anal intercourse (UAI) with partners of different or unknown HIV status in the past 12 months (aOR = 0.22). Approximately one-fifth of serosorters declared HIV negativity without being tested in the past 12 months; 15.8% reported not knowing their own HIV status. CONCLUSION: The particular risk profile of serosorters having UAI with casual partners (multiple partners, STI history, and inadequate testing frequency) requires specific preventive interventions tailored to HIV status.

Perinatal arrhythmias.

Cardiac arrhythmias are very frequent in fetuses and newborns. The prognosis depends on the nature of the arrhythmias but is most often either spontaneously benign or following short-term medication administration. A correct diagnosis is essential for both management and prognosis. It is based on echocardiography during the fetal period and mainly on history, physical exam, and electrocardiogram after birth, but other modalities are available to record transient arrhythmic events. Irregular rhythms are mostly benign and rarely require therapy. In most fetuses and infants, tachyarrhythmias resolve spontaneously or require short-term administration of antiarrhythmics. Approximately one third of these may recur later on, especially during adolescence. Persistent bradyarrhythmias might require pacemaker implantation when associated with failure to thrive or with risk of sudden death. CONCLUSION: Arrhythmias in fetuses and infants are very common and mostly benign. History, physical exam, and recording of the arrhythmia are essential to make a correct diagnosis and establish an appropriate management for the rare potentially harmful arrhythmias.

Identidad nacional, lengua y escuela = National identity, language and school

La globalización cuestiona la existencia de una relación mimética entre ciudadanía y Estado-nación. Las identidades homogéneas, sustentadas ideológicamente en nociones como «lengua nacional», plantean problemas en sociedades en las que ha crecido espectacularmente la diversidad lingüística e identitaria. Cataluña es un territorio en el que una parte de la población afirma una identidad catalana distinta a la española y viceversa. Además, se ha teorizado que la identidad catalana y la lengua catalana coexisten mutuamente. Por eso, se suceden voces que defienden la presencia del catalán en la educación escolar como fuente de la identidad nacional catalana, mientras que otras voces defienden su presencia simplemente como una buena manera de aprender el catalán cuando no se puede aprender en el medio social y familiar. En los últimos años, Cataluña ha recibido casi un millón de personas extranjeras que han modificado notablemente su situación sociolingüística. Las últimas encuestas manifiestan que un 6,3% de la población utiliza habitualmente una lengua distinta del catalán y del castellano. En este marco, mostramos las construcciones identitarias de un grupo de adolescentes de origen extranjero que están en el segundo ciclo de la ESO. Los datos fueron recogidos mediante dos grupos de discusión de seis-siete estudiantes de distinto origen, lengua propia y tiempo de residencia en Cataluña. Los resultados muestran la importancia del lugar de origen en la construcción de la identidad. Además, los participantes que afirman sentimientos catalanes o españoles no los relacionan con la lengua sino con los intercambios sociales que han establecido con sus iguales de origen naciona. Las intervenciones muestran también las dificultades para promover identidades múltiples desde el contexto escolar que eviten actitudes racistas y xenófobas y sirvan para promover proyectos colectivos de futuro en los que se pueda vivir desde una cierta diferencia

Thermogenesis and fructose metabolism in humans.

Resting metabolic rate was measured in 10 healthy volunteers (25 yr, 73 kg, 182 cm) for 1 h before and 4 h during intravenous (iv) fructose administration (20% at 50 mumol.kg-1.min-1) with (+P) or without (-P) propranolol (100 micrograms/kg, 1 microgram.kg-1.min-1) during the last 2 h. Some subjects were studied a further 2 h with fructose infusion and +P or -P in hyperinsulinemic (2.9 pmol.kg-1.min-1) euglycemic conditions. Glucose turnover ([3-3H]glucose, 20 muCi bolus and 0.2 muCi/min) was calculated over 30 min at 0, 2, 4, and 6 h. The thermic effect of iv fructose was approximately 7.5% and decreased to 4.9 +/- 0.4% (P less than 0.01) +P. During the euglycemic clamp the thermic effect was 6.2 +/- 0.9% (-P) and 5.3 +/- 0.9% (+P). Hepatic glucose production (HGP) was 11.7 mumol.kg-1.min-1 (0 h) and did not change after 2 h iv fructose (11.8 +/- 0.5 and 9.8 +/- 0.6 mumol.kg-1.min-1 -P and +P, respectively) but increased to 13.8 +/- 0.9 (-P) and 12.9 +/- 0.8 mumol.kg-1.min-1 (+P) (P less than 0.01) after 4 h. HGP was suppressed to varying degrees during the euglycemic clamp. It is concluded that 1) the greater thermic effect of fructose compared with glucose is probably due to continued gluconeogenesis (which is suppressed by glucose or glucose-insulin) and the energy cost of fructose metabolism to glucose in the liver. 2) There is a sympathetically mediated component to the thermic effect of fructose (approximately 30%) that is not mediated by elevated plasma insulin concentrations similar to those observed with iv glucose.

Mortality rates in by-caught loggerhead turtle Caretta caretta in the Mediterranean Sea and implications for the Atlantic populations

Reliable estimates of the post-release mortality probability of marine turtles after incidental by-catch are essential for assessing the impact of longline fishing on these species.Large numbers of loggerhead turtles Caretta caretta from rookeries in the northwestern Atlantic Ocean have been by-caught annually in the southwestern Mediterranean Sea since the 1980s, but nothing is known about their post-release mortality probability under natural conditions. Pop-up archival transmitting tags were attached to 26 loggerhead turtles following incidental capture by Spanish longliners. Hooks were not removed, and 40 cm of line was left in place. The post-release mortality probability during the 90 d following release ranged from 0.308 to 0.365, and was independent of hook location. When the post-release mortality probability was combined with previously reported estimates of the mortality probability before hauling, the aggregated by-catch mortality probability ranged from 0.321 to 0.378. Assuming a total annual by-catch of 10656 loggerhead turtles by the Spanish longline fleet operating in the southwestern Mediterranean, by-catch results in 3421 to 4028 turtle deaths annually. This range is equivalent to 8.5−10.1% of the approximately 40000 turtles inhabiting the fishing grounds used by Spanish longliners, most of them from rookeries in the northwestern Atlantic. As a consequence, the accumulated mortality during the oceanic stage is expected to be larger for those loggerhead turtles of Atlantic origin that spend several years in the Mediterranean Sea than for turtles of the same cohort that remain in the Atlantic. For this reason, the Mediterranean can be considered a dead end for loggerhead turtle populations nesting in the Atlantic, although the actual demographic relevance of by-catch mortality of loggerhead turtles in the Mediterranean remains unknown.

Oligogalacturonide defense signals in plants: large fragments interact with the plasma membrane in vitro.

Oligogalacturonides are plant cell wall-derived regulatory molecules which stimulate defense gene expression during pathogenesis. In vitro, these compounds enhance the phosphorylation of an approximately 34-kDa protein (pp34) in purified plasma membranes from potato and tomato leaves. We now show that polygalacturonate-enhanced phosphorylation of pp34 occurs in plasma membranes purified from tomato roots, hypocotyls, and stems and from undifferentiated potato cells. Furthermore, a similar phosphorylation is detected in leaf plasma membranes from soybean, a plant distantly related to tomato. Purified oligogalacturonides 13 to at least 26 residues long stimulate pp34 thiophosphorylation in vitro. This stimulation pattern differs from the induction of many known defense responses in vivo, where a narrower range of smaller fragments, between approximately 10 and 15 residues long, are active. On the basis of these differences we suggest that observed effects of applied exogenous oligogalacturonides on defense responses may not necessarily reflect the situation during pathogenesis. The cell wall could act as a barrier to many exogenous oligo- and polygalacturonides as well as other large regulatory ligands.

Does a mandatory telemedicine call prior to visiting a physician reduce costs or simply attract good risks?

This paper aims to estimate empirically the efficiency of a Swiss telemedicine service introduced in 2003. We used claims' data gathered by a major Swiss health insurer, over a period of 6 years and involving 160 000 insured adults. In Switzerland, health insurance is mandatory, but everyone has the option of choosing between a managed care plan and a fee-for-service plan. This paper focuses on a conventional fee-for-service plan including a mandatory access to a telemedicine service; the insured are obliged to phone this medical call centre before visiting a physician. This type of plan generates much lower average health expenditures than a conventional insurance plan. Reasons for this may include selection, incentive effects or efficiency. In our sample, about 90% of the difference in health expenditure can be explained by selection and incentive effects. The remaining 10% of savings due to the efficiency of the telemedicine service amount to about SFr 150 per year per insured, of which approximately 60% is saved by the insurer and 40% by the insured. Although the efficiency effect is greater than the cost of the plan, the big winners are the insured who not only save monetary and non-monetary costs but also benefit from reduced premiums. Copyright © 2010 John Wiley & Sons, Ltd.

Garvey-Kelson relations for nuclear charge radii

The Garvey-Kelson relations (GKRs) are algebraic expressions originally developed to predict nuclear masses. In this letter we show that the GKRs provide a fruitful framework for the prediction of other physical observables that also display a slowly-varying dynamics. Based on this concept, we extend the GKRs to the study of nuclear charge radii. The GKRs are tested on 455 out of the approximately 800 nuclei whose charge radius is experimentally known. We find a rms deviation between the GK predictions and the experimental values of only 0.01 fm. This should be contrasted against some of the most successful microscopic models that yield rms deviations almost three times as large. Predictions -with reliable uncertainties- are provided for 116 nuclei whose charge radius is presently unknown.

Porin seudun liikenneturvallisuussuunnitelma

Porin seudulle laadittiin liikenneturvallisuussuunnitelma Harjavallan, Huittisen, Kokemäen, Luvian, Merikarvian, Nakkilan, Pomarkun, Porin ja Ulvilan kuntien alueelle. Suunnitelmat laadittiin kuntien ja Varsinais-Suomen ELY-keskuksen yhteistyönä. Suunnitelma sisältää turvallisuuden parantamisen lisäksi kestävien liikkumismuotojen edistämistä. Seudun liikenneturvallisuuden ja liikkumisen ongelmia kartoitettiin kaikille kuntalaisille suunnatuilla kyselyillä, onnettomuusanalyysillä sekä maastokäynneillä. Onnettomuusanalyysin perusteella seudun liikenneturvallisuuden tila Porin seudulla on koko maan keskiarvoa heikompi. Vuosittain kuolee noin 10 henkilöä ja loukkaantuu noin 220 henkilöä. Seudulla tapahtuneista onnettomuuksista aiheutuu kustannuksia vuosittain keskimäärin noin 90 miljoonaa euroa, josta kuntien osuus on vuosittain noin 16 miljoonaa euroa. Kyselyn vastauksista ilmeni, että vastaajia huolestutti muun muassa jalankulku- ja pyöräväylien kunto ja esteettömyys sekä talvikunnossapidon taso. Autoilun olosuhteissa tyytymättömyyttä aiheutti teiden kunto ja kunnossapidon taso sekä kouluympäristöjen liikennejärjestelyt. Kyselyyn vastanneista 64 %:lla työ- tai koulumatkan pituus on korkeintaan 5 kilometriä, joten kävelyn ja pyöräilyn edistämisellä seudulla on hyvät edellytykset. Ongelma-analyysin sekä valtakunnallisten tavoitteiden pohjalta seudulle määritettiin liikenneturvallisuustavoitteet. Pitkän aikavälin liikenneturvallisuusvisioksi seudulle asetettiin, että kenenkään ei tarvitse kuolla tai loukkaantua vakavasti liikenteessä ja liikkuminen on vastuullista ja se koetaan turvalliseksi. Määrällisenä tavoitteena on, että nykyisestä 10 keskimäärin vuodessa kuolleesta seudulla kuolisi liikenteessä enintään 6 henkilöä (40 henkilöä / miljoona asukasta) vuonna 2014 ja enintään 3 henkilöä (24 henkilöä / miljoona asukasta) vuonna 2020. Loukkaantuneiden määrän tavoitteena on, että nykyisestä 218 henkilöstä vähennystä olisi 25 % (korkeintaan 163 henkilöä) vuoteen 2020 mennessä. Nuorten onnettomuusriskiä halutaan pienentää 25 % vuoteen 2020 mennessä siten, että heidän riskinsä lähenee muun väestön onnettomuusriskin tasoa. Liikenneympäristön parantamisehdotukset tehtiin noin 300 kohteeseen seudulla. Toimenpiteiden toteuttaminen vaiheistettiin kolmeen ohjeelliseen kiireellisyysluokkaan. Suunnitelmatyön aikana kuntien liikenneturvallisuustyötä aktivoitiin ja perustettiin uudet ryhmät niihin kuntiin, joista ryhmät puuttuivat. Hallintokuntatilaisuuksissa ideoitiin ja käsiteltiin eri liikkujaryhmille sopivia toimintamuotoja liikenneturvallisuuden ja kestävän liikkumisen edistämiseksi. Lisäksi muodostettiin seudullinen liikenneturvallisuusryhmä, joka seuraa ja koordinoi liikenneturvallisuustyötä tulevaisuudessa.

Alueellisen lämmitysjärjestelmän valinta hankesuunnitteluvaiheessa

Työn lähtökohtana oli tarkastella hankesuunnitteluvaiheen lämmitysjärjestelmän valintaa ja siihen vaikuttavia tekijöitä. Työssä käytettiin Case-tarkasteluna Espoon Finnoon aluetta. Rakennusosakeyhtiö Hartela voitti Espoon Finnoon ensimmäisen (Finnoo I) asemakaava-alueen suunnittelu ja toteuttamisen ideakilpailun vuoden 2012 lopussa. Finnoo I alueelle rakennettaan noin 155 000 kerrosmetriä eli huoneistot noin 4000 asukkaalle. Alueen ra-kennukset suunnitellaan energiatehokkaaksi, sekä lämmityksessä ja sähkössä on tarkoitus käyttää uusiutuvaa energiaa. Työssä käsiteltiin alueellista lämmitysjärjestelmää ja sen vaihtoehtoetoja. Työssä tutkittiin myös aurinkosähkön käytön mahdollisuutta alueella. Ensin työssä mitoitettiin rakennusten energiankulutuksen muodostuminen alustavien suunnitelmien ja arvioitujen ominaiskulu-tusten avulla. Sen jälkeen käytiin läpi mahdolliset lämmitysjärjestelmät, joita alueella voi-daan käyttää ja arvioitiin niiden aiheuttamat elinkaarikustannukset koko laskenta-ajan jak-solla. Elinkaarilaskentaan valittiin viisi toteutuskelpoisinta järjestelmää ja niistä laskettiin elinkaarikustannukset. Lisäksi laskettiin järjestelmien hiilidioksidipäästöt vuosittain. Työn tulosten pohjalta voidaan olettaa, että kokonaisvaltaisesti yhtä ainoata parasta lämmi-tysjärjestelmää alueelle ei ole, vaan kaukolämpöä, maalämpöä ja hybridijärjestelmiä tulisi käyttää alueella sekaisin. Lisäksi alue on mahdollista rakentaa niin, että alue käyttäisi nolla-lämpöalueen periaatetta, niin että rakennukset, jotka tuottavat lämpöä liikaa myisivät ne sitä rakennuksille jotka tarvitsevat sitä. Aurinkosähkön potentiaali alueella on hyvä ja sitä käyttämällä voidaan rakennusten E-lukua ja hiilidioksidipäästöjä laskea.

Exploration génomique de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) définit un groupe de conditions génétiquement hétérogènes caractérisées par l’apparition de troubles cognitifs précoces chez l’enfant. Elle affecte 1-3% de la population dans les pays industrialisés. La prévalence de la DI est beaucoup plus élevée ailleurs dans le monde, en raison de facteurs sociodémographiques comme le manque de ressources dans le système de santé, la pauvreté et la consanguinité. Des facteurs non-génétiques sont mis en cause dans l’étiologie de la DI ; on estime qu’environ 25% des cas de DI sont d’origine génétique. Traditionnellement, les bases moléculaires de la DI ont été investiguées par des analyses cytogénétiques, les approches de cartographie génétique et le séquençage de gènes candidats ; ces techniques de génétiques classiques sont encore mises à rude épreuve dans l’analyse de maladies complexes comme la DI. La DI liée à l’X a été particulièrement étudiée, avec plus d’une centaine de gènes identifiés uniquement sur le chromosome X. Des mutations hétérozygotes composites sont mises en évidence dans la DI autosomique, dans le contexte d’unions non-consanguines. L’occurrence de ce type de mutations est rare, chez des individus non-apparentés, de sorte que les mutations dominantes de novo sont plus courantes. Des mutations homozygotes sont attendues dans les populations consanguines ou marquées par un effet fondateur. En fait, les bases moléculaires de la DI autosomique ont été presqu’exclusivement étudiées dans le contexte de populations avec des forts taux de consanguinité. L’origine de la DI demeure encore inconnue dans environ 60 % des cas diagnostiqués. En l’absence de facteurs environnementaux associés à la DI chez ces individus, il est possible d’envisager que des facteurs génétiques non identifiés entrent en jeu dans ces cas de DI inexpliqués. Dans ce projet de recherche, nous voulions explorer l’origine génétique de la DI, dans vingt familles, où une transmission de la maladie selon un mode autosomique récessif est suspectée. Nous avons mis de l’avant les techniques de séquençage de nouvelle génération, afin de mettre en évidence les déterminants génétiques de la DI, à l’échelle du génome humain. En fait, nous avons priorisé la capture et le séquençage de l’exome; soient la totalité des régions codantes du génome humain et leurs sites d’épissage flanquants. Dans nos analyses, nous avons ciblé les variants qui ne sont pas rapportés trop fréquemment dans différentes bases de données d’individus contrôles, ces mutations rares cadrent mieux avec une condition comme la DI. Nous avons porté une attention particulière aux mutations autosomiques récessives (homozygotes et hétérozygotes composites) ; nous avons confirmé que ces mutations ségréguent avec une transmission récessive dans la famille à l’étude. Nous avons identifié des mutations dans des gènes pouvant être à l’origine de la DI, dans certaines des familles analysées ; nous avons validé biologiquement l'impact fonctionnel des mutations dans ces gènes candidats, afin de confirmer leur implication dans la pathophysiologie de la DI. Nous avons élucidé les bases moléculaires de la DI dans huit des familles analysées. Nous avons identifié le second cas de patients avec syndrome de cassure chromosomique de Varsovie, caractérisé par des dysfonctions de l’ARN hélicase DDX11. Nous avons montré qu’une perte de l’activité de TBC1D7, une des sous-unités régulatrice du complexe TSC1-TSC2, est à l’origine de la pathologie dans une famille avec DI et mégalencéphalie. Nous avons mis en évidence des mutations pathogéniques dans le gène ASNS, codant pour l’Asparagine synthétase, chez des patients présentant une microcéphalie congénitale et une forme progressive d’encéphalopathie. Nous avons montré que des dysfonctions dans la protéine mitochondriale MAGMAS sont mises en cause dans une condition caractérisée par un retard prononcé dans le développement associé à une forme sévère de dysplasie squelettique. Nous avons identifié une mutation tronquant dans SPTBN2, codant pour la protéine spinocerebellar ataxia 5, dans une famille avec DI et ataxie cérébelleuse. Nous avons également mis en évidence une mutation dans PIGN, un gène impliqué dans la voie de biosynthèse des ancres de glycosylphosphatidylinositol , pouvant être à l’origine de la maladie chez des individus avec épilepsie et hypotonie. Par ailleurs, nous avons identifié une mutation - perte de fonction dans CLPB, codant pour une protéine chaperonne mitochondriale, dans une famille avec encéphalopathie néonatale, hyperekplexie et acidurie 3-méthylglutaconique. Le potentiel diagnostic des techniques de séquençage de nouvelle génération est indéniable ; ces technologies vont révolutionner l’univers de la génétique moléculaire, en permettant d’explorer les bases génétiques des maladies complexes comme la DI.