Pharmakovigilanz bei Patienten mit Phenprocoumon-Therapie : Untersuchungen zu potentiellen Interaktionen und Betreuungsqualität

Zur Verbesserung der Sicherheit und Effektivität der Phenprocoumon-Therapie wurden drei unterschiedliche Untersuchungen durchgeführt.rnZunächst wurde auf Grundlage bekannter Datenbanken und Informationsquellen zu Arznei-mittelinteraktionen (Drugdex, Abda Datenbank, Marcumar® Fachinformation, Coumarin-Interaktionsliste der Federatie van Nederlandse Trombosediensten, Review zu Warfarin-Interaktionen) eine handlungsorientierte Interaktionsdatenbank für Phenprocoumon erstellt. Dazu wurden in einer Übersichtstabelle relevante Informationen zu potentiellen Interaktionen für insgesamt 375 Arzneimittel zusammengestellt. Diese Tabelle wurde durch ein dreiköpfiges Expertenteam begutachtet und die potentiellen Interaktionspartner fünf verschiedenen Schweregraden und Stufen klinischer Relevanz zugeordnet. Für fast 50% der potentiellen Interaktionspartner wurden Handlungen als nicht erforderlich erachtet. Für die restlichen potentiellen Interaktionspartner wurden Handlungen zum klinischen Management der Interaktion in Abhängigkeit vom zeitlichen Zusammenhang mit der Phenprocoumon-Einnahme festgelegt. rnAnschließend wurde in einer Anwendungsbeobachtung der Zusammenhang zwischen der zusätzlichen Einnahme potentiell interagierender Arzneimittel (in der entwickelten Datenbank eingestuft mit dem Schweregrad „hoch“ und „sehr hoch“) und der Häufigkeit von Änderungen der Phenprocoumon-Wochendosis an 116 Patienten untersucht. Das relative Risiko für eine Dosisanpassung war bei Patienten in der Interaktions-Gruppe (n=23) signifikant erhöht (RR=1,9; p<0,001). Als weitere potentielle Einflussfaktoren stellten sich zunehmendes Alter (Alter 80-85 Jahre: RR=2; p<0,05), vielfache Komorbiditäten (4 Komorbiditäten: RR=2,1; p<0,05) und eingeschränkte Nieren- (RR=1,47; p>0,05) und Leberfunktion (RR=1,3; p>0,05) heraus.rnZur Untersuchung der Betreuungsqualität von VKA-Patienten im Thrombosedienst Mainz wurden retrospektiv die Daten von 118 Patienten ausgewertet. Als Qualitätsparameter wurden die prozentuale Häufigkeit von INR-Werten im Zielbereich, die TTR (Time in Therapeutic Range), die Dauer der NMH-Therapie, die Zeit bis zum Erreichen des Zielbereichs und der durchschnittliche Abstand zwischen zwei Kontrollterminen ermittelt. Im Median lag jeder Patient mit 73% der gemessenen INR-Werte und im individuellen Zielbereich. Die TTR betrug im Median 80%. Die Patienten benötigten 7 Tage zum Erreichen des Zielbereiches. Die NMH-Therapie wurde über 8 Tage durchgeführt. Die Patienten kamen im Median alle 11 Tage zu einem Kontrolltermin. Im Benchmark zu international publizierten Qualitätskenn-zahlen zur VKA-Therapie ist die Betreuungsqualität im Thrombosedienst Mainz als sehr gut einzustufen.rn

Metabolismus von Psychopharmaka durch das Cytochrom P450-Enzymsystem im Alter

Altern geht mit einer Reihe physiologischer Veränderungen einher. Da in höherem Lebensalter überdurchschnittlich viele Arzneistoffe eingenommen werden und häufig mehrere Erkrankungen gleichzeitig vorliegen, können Auffälligkeiten in den Arzneimittelkonzentrationen im Blut nicht nur altersbedingt, sondern auch krankheitsbedingt oder durch Arzneimittelwechselwirkungen verursacht sein.rnrnDie vorliegende Arbeit untersucht die Fragestellung, ob der Arzneimittelmetabolismus bei Alterspatenten generell, oder nur bei Patienten mit Multimorbidität und –medikation verändert ist, und in welchem Lebensalter diese Veränderungen einsetzen. Im Mittelpunkt stand dabei die Frage, ob die Aktivitäten distinkter Arzneimittel-abbauender Enzyme der Cytochrom P450-Enzym-Familie (CYP) verändert sind. Da viele Psychopharmaka nur bei Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren zugelassen sind, wurde die Hypothese geprüft, dass sich Patienten im Alter über und unter 65 Jahren in ihren Medikamentenspiegeln unterscheiden.rnrnFür die Untersuchungen wurde eine Datenbank aus Blutspiegelmessungen erstellt, die im Rahmen des pharmakotherapiebegleitenden TDM erhoben worden waren. Die Blutspiegel stammten von insgesamt 4197 Patienten, die mit Amisulprid, Aripiprazol, Citalopram, Clozapin, Donepezil, Escitalopram, Mirtazapin, Quetiapin, Risperidon, Sertralin, Venlafaxin oder Ziprasidon behandelt wurden. Die Messungen wurden ergänzt mit Angaben aus den TDM-Anforderungsscheinen bezüglich Tagesdosis, Begleitmedikamenten, Schweregrad der Erkrankung, Therapieerfolg und Verträglichkeit der Medikation. Zusätzlich wurden klinische Befunde der Leber- und Nierenfunktion einbezogen, sowie Angaben zur Berechnung des BMI. Die in vivo-CYP-Enzymaktivitäten wurden anhand von metabolischen Ratios (Serumkonzentrationen Metabolit/ Serumkonzentration Muttersubstanz) beurteilt.rnrnIm Mittel stieg der Schweregrad der Erkrankung mit dem Alter und der Therapieerfolg verschlechterte sich. Dies betraf im Einzelnen nur Patienten, die mit Amisulprid oder Clozapin behandelt worden waren. Ältere Patienten litten häufiger an Nebenwirkungen als jüngere.rnUnter Aripiprazol, Quetiapin, Sertralin und Venlafaxin erreichten Alterspatienten mit niedrigeren Tagesdosen gleiche Therapieerfolge wie jüngere Patienten.rnPatienten, die mit Clozapin oder Amisulprid behandelt wurden, zeigten im Alter schlechtere Behandlungserfolge bei gleicher (Clozapin) bzw. niedrigerer (Amisulprid) Tagesdosis.rnTherapieerfolg und mittlere Tagesdosis änderten sich bei Patienten, die Ziprasidon, Donepezil, Citalopram, Escitalopram und Mirtazapin einnahmen, nicht altersabhängig.rnrnAltersabhängige Unterschiede der Serumspiegel zeigten sich für Amisulprid, Aripiprazol, Donepezil, Mirtazapin, Desmethylmirtazapin, Quetiapin und DesmethylsertralinrnAllerdings lagen die Altersgrenzen außer bei Donepezil deutlich niedriger als die gängig angenommene, nämlich bei 35 Jahren (Aripiprazol), 70 Jahren (Donepezil), 55 Jahren (D-Sertralin), 41 Jahren (Amisulprid), 49 Jahren (Quetiapin) und 58 Jahren (Mirtazapin).rnEs bestand kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten veränderter Serumspiegel im Alter und dem Verteilungsvolumen, der Plasmaproteinbindung oder der Eliminationshalbwertszeit der untersuchten Wirkstoffe.rnrnBei Patienten ohne Comedikation fand sich in keinem Fall eine altersabhängige Veränderung der Ratio. Es ergab sich daher kein Hinweis auf eine Veränderung der CYP-Aktivität im Alter. Die Einnahme von Comedikation nahm mit dem Alter zu, hierfür ließ sich eine Altersgrenze von 49 Jahren definieren. Unter Polytherapie wurden Veränderungen der CYP-Aktivität beobachtet.rnrnDer Einfluss veränderter Leber- oder Nierenfunktion auf die Biotransformation von Pharmaka wurde anhand von Serumspiegeln von Patienten, die mit Donepezil, Venlafaxin, Citalopram oder Escitalopram behandelt wurden, untersucht. rnBei keinem Wirkstoff wurden unter auffälligen Leber- oder Nierenparametern signifikant veränderte Serumspiegel gemessen.rnEine Abhängigkeit der Serumspiegel vom Körpergewicht wurde nur für Desmethylsertralin gefunden. Die Spiegel waren bei Patienten mit einem Body Mass Index unter 20 signifikant höher als bei Patienten mit einem Index über 20. Aufgrund der kleinen Fallgruppe und der Tatsache, dass der Serumspiegel der Muttersubstanz nicht stieg, konnte nicht zwingend von einem Alterseinfluss aufgrund der veränderten Körperzusammensetzung ausgegangen werden.rnInsgesamt ergaben sich aus den Untersuchungen Hinweise auf moderate altersabhängige Veränderungen der Pharmakokinetik. Es ließen sich allerdings keine allgemeinen Dosierempfehlungen für Alterspatienten ableiten. Es zeigte sich jedoch, dass mit altersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik bereits nach dem 50. Lebensjahr zu rechnen ist. Weitere Untersuchungen sollten auch den Alterseffekt auf gastrointestinale Transporter einbeziehen, die die aktive Aufnahme von Arzneistoffen ins Blut bewerkstelligen. Unklar ist auch die Rolle des Alterns auf die Aktivität des P-Glykoproteins. rn

Wilmstumor- und Metanephrogenese: differenzielle Genexpressionsanalysen und weitere Charakterisierung identifizierter Kandidatengene

In der vorliegenden Dissertation wurden verschiedene Kandidatengene für den Wilmstumor (WT), eine Tumorerkrankung der Niere, identifiziert und charakterisiert. Da dieses frühkindliche Malignom aus einer inkorrekt ablaufenden Metanephrogenese resultiert, wurden die Genexpressionsmuster verschiedener humaner Wilmstumor- und Normalnierengewebe (adulte sowie fetale Niere) mit Hilfe der Technik des differential display verglichen und die als differenziell exprimiert identifizierten Gene kloniert und charakterisiert. Bei TM7SF1 handelt es sich um ein neues Gen, dessen Transkription im Zuge der Metanephrogenese angeschaltet wird. Das von ihm codierte putative Protein kann aufgrund von Strukturvorhersagen vermutlich zur Familie G Protein-gekoppelter Rezeptoren gezählt werden. Die ableitbare Funktion als Signalmolekül der Nierenentwicklung, sowie seine Lokalisation in einem WT-Lokus (1q42-q43) machen TM7SF1 zu einem aussichtsreichen Kandidatengen für den WT. Darüber hinaus konnten die Voraussetzungen für funktionelle Tests, die eine weitere Charakterisierung von TM7SF1 erlauben, geschaffen werden (Identifikation und Klonierung des murinen Homologen, stabil überexprimierende WT-Zelllinien, Antikörper gegen den Aminoterminus des putativen Proteins). Mit TCF2 wurde ein weiteres Gen identifiziert, dessen Produkt in Prozessen der Metanephrogenese eine Rolle spielt. Die signifikante Herunterregulation der TCF2-Expression in der großen Mehrzahl der untersuchten WTs, die innerhalb der vorliegenden Arbeit gezeigte Regulation durch das WT1-Genprodukt, sowie seine genomische Lokalisation in einem Intervall für die familiäre Form des WT (FWT1 in 17q12-q21) zeigen das Potenzial von TCF2, als Kandidatengen für den FWT zu gelten. Darüber hinaus wurde mit GLI3 ein in verschiedenen WTs stark exprimiertes Gen identifiziert. Sein Produkt ist eine Komponente des entwicklungsbiologisch relevanten und in verschiedene Tumorerkrankungen involvierten sonic hedgehog-Signaltransduktionsweges. Mit FE7A3 und CDT151 konnten zwei differenziell exprimierte cDNAs identifiziert werden, die Teile neuer Gene darstellen und die in WT-Loci kartiert werden konnten. Aufgrund von Homologievergleichen im Bereich der identifizierten offenen Leserahmen konnte eine mögliche Bedeutung der putativen Genprodukte für die WT-Pathogenese als Zelladhäsionsmolekül (FE7A3) bzw. als mit der Proliferation assoziiertem Transkriptionsfaktor (CDT151) herausgearbeitet werden. Neben den komparativen Genexpressionsuntersuchungen wurde in einem zweiten Ansatz die transkriptionelle Regulation des einzigen bisher klonierten Wilmstumorgens (WT1) analysiert. Mit Hilfe vergleichender Reportergenanalysen in WT1-exprimierenden und nicht-exprimierenden Zelllinien konnten neue für die transkriptionelle Regulation von WT1 relevante Bereiche identifiziert werden. Darüber hinaus wurde der für die Transkriptionsfaktoren SP1 und SP3 an anderen Promotoren beschriebene funktionelle Antagonismus für die WT1-Expression untersucht und in Gelretardationsanalysen mit dem WT1-Expressionsstatus oben genannter Zelllinien korreliert.