Wählen im räumlichen Kontext : eine empirische Untersuchung zum Einfluss der sozialen Komposition des Wahlkreises auf die individuelle Wahlentscheidung bei der Bundestagswahl 2009

Die meisten Studien der empirischen Wahlforschung führen das Wählverhalten bei deutschen Bundestagswahlen gemäß den bewährten Erklärungsansätzen (Columbia School, Cleavage-Theorie, Michigan School, …) auf Faktoren der Individualebene zurück. Nur wenige analysieren darüber hinaus den Einfluss räumlicher Kontextmerkmale. Diese Beiträge gelangen zudem zu widersprüchlichen Befunden, z.B. darüber, welcher Anteil der Gesamtvarianz überhaupt durch Kontextfaktoren erklärt werden kann. Daher will die vorliegende Arbeit klären, inwiefern die soziale Komposition des räumlichen Kontexts über individuelle Merkmale der Wähler hinaus ihre individuelle Wahlentscheidung bei der Bundestagswahl 2009 beeinflusst hat. Dazu wird zunächst ein räumliches Mehrebenen-Modell des individuellen Wahlverhaltens entwickelt, das den Einfluss von Kontextmerkmalen u.a. auf soziale Interaktionsmechanismen innerhalb der Kontexteinheiten zurückführt. Zudem werden die zentralen individuellen Erklärungsfaktoren der oben genannten Theorien (Parteiidentifikation, Kandidaten-, Sachfragen-Orientierung, soziale Gruppenzugehörigkeit) in das Modell integriert. Auf Grundlage von Daten der German Longitudinal Election Study werden anschließend logistische Mehrebenen-Modelle für die alten und erstmals auch für die neuen Bundesländer und Deutschland geschätzt. Erstmals werden zudem Wahlkreise als relevante Kontexteinheiten untersucht. Es zeigt sich, dass ein kleiner Teil der Varianz der individuellen Wahlentscheidung allein auf Merkmale des Wahlkreises zurückgeführt werden kann. Es treten sowohl direkte Kontexteffekte als auch Mehrebenen-Interaktionseffekte auf, die sich jedoch in ihrer Wirkung zwischen den Regionen und auch zwischen den Parteien erheblich unterscheiden.

Zur Kooperativität des Vogelspinnen-Hämocyanins

Zusammenfassung Kooperativität bei Atmungsproteinen bedeutet eine Änderung der O2-Affinität während der Beladung mit O2 und läßt sich durch die Wechselbeziehung zwischen O2-Beladung und Konformation beschreiben. In dieser Arbeit wurde das 24-mere Hämocyanin der Vogelspinne Eurypelma californicum bzgl. Beladung und Konformationen sowohl auf der Ensemble- wie auch auf der Einzel-Molekül-Ebene charakterisiert. EnsembleDie Bindung von O2 an Hämocyanine ist mit einer drastischen Abnahme der Fluoreszenz-Quantenausbeute verbunden. Durch Vergleich von theoretisch und experimentell bestimmten Quantenausbeuten konnte gezeigt werden, daß die Löschung auf Förster-Transfer zurückzuführen ist, und daß kein Einfluß der Oligomerisierung, Protein-Konformation, Beweglichkeit oder Tierart besteht. Die Konformation von Hämocyaninen konnte mit Crosslinkern im oxy- und deoxy-Zustand fixiert werden. Die Charakterisierung der Produkte führte zu einer neuen Vorstellung, wie unterschiedliche Affinitäten realisiert sein können. Hierbei kommt der Dynamik der Protein-Matrix eine entscheidende Rolle zu. Einzel-MoleküleMittels Zwei-Photonen-Anregung konnten erstmalig einzelne Proteine über ihre intrinsische Tryptophan-Fluoreszenz nachgewiesen werden. Zum einen gelang es, Modellsysteme mit nur 340 Trp abzubilden, andererseits konnte die Diffusion einzelner Hämocyanine (148 Trp) mit Hilfe der Fluoreszenz-Korrelationsspektroskopie nachgewiesen werden.Einzelne Hämocyanine konnten durch Adsorption und mildes Eintrocknen an verschiedenen Oberflächen immobilisiert werden. Mittels Atomarer Kraft-Mikroskopie (AFM) ließen sich individuelle Hämocyanine abgebilden, wobei Details der Quarärstruktur aufgelöst werden konnten.

Vergleichende Untersuchungen zur Wurzelbildung

Die Entwicklungsgänge der untersuchten Wurzeln unterscheiden sich beträchtlich. Eine Unterteilung in Teilprozesse hat sich bewährt. Die Entwicklung beginnt mit der Umstimmung, meist erkennbar an der Rematisierung des primordiogenen Areals. Während der anschließenden primären Morphogenese, der Substratbildung, können Teilungsmuster auftreten, die häufig als Anzeichen der beginnenden Differenzierung gewertet werden, tatsächlich aber nur die Formbildung widerspiegeln. Die Differenzierung als primäre Histogenese beginnt erst, wenn das Primordium eine bestimmte Größe erreicht hat.Die Radikula entwickelt sich ohne Remeristematisierung und ohne erkennbare primäre Morphogenese. Erstes Anzeichen ist die Ausbildung besonderer Zellmuster. Sie entsteht durch die Überprägung vorhandenen Substrats.Bei den Grenzwurzeln, die im Gegensatz zu den anderen sekundären Wurzeln einen festen Platz im Bauplan einnehmen, kann die Rematisierung fehlen.Die Größe des remeristematisierten Areals richtet sich meist nach dem zur Verfügung stehenden Substrat. Mitunter kann ein so großes Gewebeareal remeristematisiert werden, daß die Histogenese ohne dazwischengeschaltetes Volumenwachstum erfolgt. Die Zellteilungen haben dann einzig die Funktion, ein kleinzelliges Meristem zu schaffen. Die Entwicklung der Radikula zeigt viele Gemeinsamkeiten mit der sekundärer Wurzeln: Die Radikula ist also keine Sonderbildung, aber eine Wurzel mit Sonderstatus: Sie hebt sich durch ihre extrem frühe Anlegung, ihre axiale Orientierung und die starke Förderung ganz deutlich von den sekundären Wurzeln ab.

Entwicklung einer online Kopplungsmethode von GC mit ECD- und ICPMS-Detektion zur Bestimmung biogener leichtflüchtiger bromierter und iodierter Kohlenwasserstoffe in Meerwasser und der Atmosphäre

In dieser Arbeit wurde ein zweidimensionales Kopplungssystem zur Bestimmung von leichtflüchtigen bromierten und iodierten Kohlenwasserstoffen (LHKW) in Wasser- und Luftproben entwickelt. Hierzu wurde ein Gaschromatograph mit einem Elektroneneinfangdetektor (ECD) on-line an ein elementselektives induktiv gekoppeltes Plasma-Massenspektrometer (ICPMS) gekoppelt. Dieses extrem nachweisstarke Analysensystem ermöglicht eine simultane Identifizierung unbekannter und koeluierender Peaks sowie eine vereinfachte Quantifizierung mittels ICPMS. Beim Vergleich des GC-ECD-ICPMS-Kopplungssystem mit den herkömmlichen Detektionsmethoden wie dem Massenspektrometer mit Elektronenstoss-Ionisation und dem Atomemissionsdetektor mit mikrowelleninduziertem Plasma schnitt das neu entwickelte Kopplungssystem ausgezeichnet ab. Für die Isolierung der LHKW aus Meerwasserproben wurde die Purge und Trap Technik verwendet, Luftproben wurden durch Besaugung auf Adsorptionsmaterial angereichert. Im Rahmen des BMBF-Teilprojektes ReHaTrop/AFOHAL wurden im August 2001 und im April/Mai 2002 an der Deutschen Nordseeküste Probenahmen durchgeführt. Die Konzentrationen der Wasserproben lagen im Bereich von 0,1-158 ng L-1, die der Luftproben im Bereich von 0,01-470 pptv. Die Messungen bestätigen die wichtige Rolle von Makroalgen im Zusammenhang mit der Produktion von halogenierten Kohlenwasserstoffen. Die Konzentration der iodierten und bromierten Kohlenwasserstoffe war immer höher in Proben, die direkten Kontakt mit Makroalgen hatten. Inkubationsexperimente zeigen für verschiedene braune und grüne Makroalgen individuelle „Fingerprints“ der biogenen LHKW-Produktion. Bei den Messungen an der Nordseeküste wurden Abhängigkeiten zwischen den LHKW und meteorologischen Parametern gefunden.

Untersuchungen zur Visuomotorik des Menschen

Motorische Bewegungen werden über die visuelle Rückmeldung auf ihre Genauigkeit kontrolliert und ggf. korrigiert. Über einen technischen Eingriff, wie beispielsweise einer Prismenbrille, kann man eine Differenz zwischen optisch wahrgenommener und haptisch erlebter Umwelt erzeugen, um die Fähigkeiten des visuomotorischen Systems zu testen. In dieser Arbeit wurde eine computergestützte Methode entwickelt, eine solche visuomotorische Differenz zu simulieren. Die Versuchspersonen führen eine ballistische Bewegung mit Arm und Hand aus in der Absicht, ein vorgegebenes Ziel zu treffen. Die Trefferpunkte werden durch einen Computer mit Hilfe eines Digitalisierungstablettes aufgenommen. Die visuelle Umwelt, welche den Versuchspersonen präsentiert wird, ist auf einem Monitor dargestellt. Das Monitorabbild – ein Kreuz auf weißem Hintergrund – betrachten die Testpersonen über einen Spiegel. Dieser ist in einem entsprechenden Winkel zwischen Monitor und Digitalisierungstablett angebracht, so dass das Zielbild auf dem Digitalisierungstablett projiziert wird. Die Testpersonen nehmen das Zielkreuz auf dem Digitalisierungstablett liegend wahr. Führt die Versuchsperson eine Zielbewegung aus, können die aufgenommenen Koordinaten als Punkte auf dem Monitor dargestellt werden und die Testperson erhält über diese Punktanzeige ein visuelles Feedback ihrer Bewegung. Der Arbeitsbereich des Digitalisierungstabletts kann über den Computer eingerichtet und so motorische Verschiebungen simuliert werden. Die verschiedenartigen Möglichkeiten dieses Aufbaus wurden zum Teil in Vorversuchen getestet um Fragestellungen, Methodik und technische Einrichtungen aufeinander abzustimmen. Den Hauptversuchen galt besonderes Interesse an der zeitlichen Verzögerung des visuellen Feedbacks sowie dem intermanuellen Transfer. Hierbei ergaben sich folgende Ergebnisse: ● Die Versuchspersonen adaptieren an eine räumlich verschobene Umwelt. Der Adaptationsverlauf lässt sich mit einer Exponentialfunktion mathematisch berechnen und darstellen. ● Dieser Verlauf ist unabhängig von der Art des visuellen Feedbacks. Die Beobachtung der Handbewegung während der Adaptation zeigt die gleiche Zielabfolge wie eine einfache Punktprojektion, die den Trefferort der Bewegung darstellt. ● Der exponentielle Verlauf der Adaptationsbewegung ist unabhängig von den getesteten zeitlichen Verzögerungen des visuellen Feedbacks. ● Die Ergebnisse des Folgeeffektes zeigen, dass bei zunehmender zeitlicher Verzögerung des visuellen Feedbacks während der Adaptationsphase, die Größe des Folgeeffektwertes geringer wird, d.h. die anhaltende Anpassungsleistung an eine visuomotorische Differenz sinkt. ● Die Folgeeffekte weisen individuelle Eigenheiten auf. Die Testpersonen adaptieren verschieden stark an eine simulierte Verschiebung. Ein Vergleich mit den visuomotorischen Herausforderungen im Vorleben der Versuchspersonen ließ vermuten, dass das visuomotorische System des Menschen trainierbar ist und sich - je nach Trainingszustand – unterschiedlich an wahrgenommene Differenzen anpasst. ● Der intermanuelle Transfer konnte unter verschiedenen Bedingungen nachgewiesen werden. ● Ein deutlich stärkerer Folgeeffekt kann beobachtet werden, wenn die wahrgenommene visuomotorische Differenz zwischen Ziel und Trefferpunkt in eine Gehirnhälfte projiziert wird und der Folgeeffekt mit der Hand erfolgt, welche von dieser Hirnhemisphäre gesteuert wird. Der intermanuelle Transfer wird demnach begünstigt, wenn die visuelle Projektion der Fehlerbeobachtung in die Gehirnhälfte erfolgt, die während der Adaptationsphase motorisch passiv ist.

Elektrokinetik konzentrierter kolloidaler Suspensionen

In dieser Arbeit wurden wässrige Suspensionen ladungsstabilisierter kolloidaler Partikel bezüglich ihres Verhaltens unter dem Einfluss elektrischer Felder untersucht. Insbesondere wurde die elektrophoretische Mobilität µ über einen weiten Partikelkonzentrationsbereich studiert, um das individuelle Verhalten einzelner Partikel mit dem bisher nur wenig untersuchten kollektiven Verhalten von Partikelensembles (speziell von fluid oder kristallin geordneten Ensembles) zu vergleichen. Dazu wurde ein superheterodynes Dopplervelocimetrisches Lichtstreuexperiment mit integraler und lokaler Datenerfassung konzipiert, das es erlaubt, die Geschwindigkeit der Partikel in elektrischen Feldern zu studieren. Das Experiment wurde zunächst erfolgreich im Bereich nicht-ordnender und fluid geordneter Suspensionen getestet. Danach konnte mit diesem Gerät erstmals das elektrophoretische Verhalten von kristallin geordneten Suspensionen untersucht werden. Es wurde ein komplexes Fließverhalten beobachtet und ausführlich dokumentiert. Dabei wurden bisher in diesem Zusammenhang noch nicht beobachtete Effekte wie Blockfluss, Scherbandbildung, Scherschmelzen oder elastische Resonanzen gefunden. Andererseits machte dieses Verhalten die Entwicklung einer neuen Auswertungsroutine für µ im kristallinen Zustand notwendig, wozu die heterodyne Lichtstreutheorie auf den superheterodynen Fall mit Verscherung erweitert werden musste. Dies wurde zunächst für nicht geordnete Systeme durchgeführt. Diese genäherte Beschreibung genügte, um unter den gegebenen Versuchbedingungen auch das Lichtstreuverhalten gescherter kristalliner Systeme zu interpretieren. Damit konnte als weiteres wichtiges Resultat eine generelle Mobilitäts-Konzentrations-Kurve erhalten werden. Diese zeigt bei geringen Partikelkonzentrationen den bereits bekannten Anstieg und bei mittleren Konzentrationen ein Plateau. Bei hohen Konzentrationen sinkt die Mobilität wieder ab. Zur Interpretation dieses Verhaltens bzgl. Partikelladung stehen derzeit nur Theorien für nicht wechselwirkende Partikel zur Verfügung. Wendet man diese an, so findet man eine überraschend gute Übereinstimmung der elektrophoretisch bestimmten Partikelladung Z*µ mit numerisch bestimmten effektiven Partikelladungen Z*PBC.

Konditionale Modellsysteme zur Untersuchung der ERBB2-induzierten Tumorgenese

Konditionale Modellsysteme zur Untersuchung der ERBB2-induzierten Tumorgenese Die Rezeptor-Tyrosinkinase ERBB2 ist in einer Vielzahl epithelialer Tumore, wie Mamma- und Ovarialkarzinomen, überexprimiert. Diese erhöhte Expression korreliert mit aggressivem Tumorwachstum, verstärkter Metastasierung und schlechter Prognose für den Patienten. Zur genaueren Untersuchung molekularer Mechanismen, die zur Tumorentstehung infolge der ERBB2-Überexpression führen, wurden im Rahmen dieser Arbeit mit Hilfe des Tet-Systems induzierbare MCF-7 Zelllinien generiert. Diese exprimieren bei Gabe von Doxyzyklin ERBB2 bzw. die zum humanen ERBB2 homologe und durch Punktmutation onkogen aktivierte Rattenvariante NeuT. Nachdem die stringente Regulierbarkeit durch Doxyzyklin für die untersuchten Zellklone gezeigt werden konnte, stellte sich bei der Charakterisierung der Zelllinien heraus, dass die Induktion von ERBB2 erstaunlicherweise nicht zur Proliferation der Zellen, sondern zum Wachstumsarrest führt. Bei der Untersuchung verschiedener Zellzyklusregulatoren konnte dieser Zellzyklusarrest dem CDK-Inhibitor P21 zugeordnet werden, dessen Expression durch ERBB2 induziert wird. In P21-Antisense-Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass P21 eine Schlüsselrolle beim ERBB2-induzierten Zellzyklusarrest spielt. Neben der Induktion von P21 und der daraus resultierenden Wachstumsinhibition zeigten die Zellen starke morphologische Veränderungen und waren positiv beim Nachweis der Seneszenz-assoziierten -Galaktosidase. Erstmals konnte gezeigt werden, dass die Induktion des Onkogens ERBB2 nicht zur Proliferation, sondern zur Aktivierung eines verfrühten Seneszenz-Programms führt, welches der Zelle Schutz gegen die Onkogeneinwirkung bietet. Bei der Untersuchung verschiedener Signaltransduktionskaskaden mit Inhibitormolekülen konnte die Aktivierung dieses Seneszenz-Programms der Stress-aktivierten Proteinkinase P38 zugeordnet werden. Zur Identifizierung von Genen, die für die ERBB2-induzierte Tumorgenese relevant sind, wurde die differenzielle Genexpression eines NeuT-Klons nach 8- bzw. 48-stündiger Induktion mit Doxyzyklin in einem cDNA-Array untersucht. Dabei zeigte sich eine besonders starke Induktion von Integrin 5 und Integrin 1, die zusammen den Fibronektinrezeptor bilden. Der funktionale Nachweis des Rezeptors in einem Adhäsionsassay demonstrierte ein stark erhöhtes Adhäsionsverhalten ERBB2-überexprimierender Zellen an Fibronektin. Bei der Untersuchung von Mamma-, Ovarial- und Endometriumkarzinomen konnte die Expression von ERBB2 mit der von Integrin 5 korreliert werden. Diese Ergebnisse machen Integrin 5 zu einem potenziellen neuen Tumormarker und Therapieziel in ERBB2-überexprimierenden Tumoren. Ein weiteres interessantes Gen, das sich im Array durch ERBB2 überexprimiert zeigte, war die Matrix-Metalloproteinase MMP-9. In einem Zymografieassay konnte die erhöhte Gelatinaseaktivität von MMP-9 in Dox-induzierten Zellen nachgewiesen werden. Der Einsatz verschiedener Signaltransduktionsinhibitoren ergab, dass auch die ERBB2-induzierte Expression von MMP-9 über die Aktivierung von P38 läuft. Bei der Suche nach weiteren MMPs, die für die ERBB2-induzierte Tumorgenese relevant sein könnten, wurde MMP-13 untersucht. Erstmals konnte gezeigt werden, dass diese Matrix-Metalloproteinase von ERBB2 induziert wird. Dieser interessante Befund wurde auch in einem anderen Zellmodell in NIH3T3 Mausfibroblasten verifiziert. Durch ihre Matrix-degradierenden Eigenschaften sind MMPs potente „Werkzeuge“ für Tumorzellen und stellen ein wichtiges Ziel zur Unterbindung der Invasion und Metastasierung dieser Zellen dar. Neben den Zellkulturarbeiten wurden im Rahmen dieser Dissertation transgene Responder-Mäuse generiert, die NeuT unter Kontrolle eines Tet-responsiven Promotors exprimieren. Von vier transgenen Gründerlinien zeigten zwei eine unerwünschte, basale NeuT-Expression, für die beiden anderen Linien konnte sowohl in MEF-Assays, als auch nach Kreuzung mit rtTA- bzw. tTA-Effektor-Mäusen eine Dox-abhängige Regulation des Transgens gezeigt werden. Die Tiere dieser Linien sollen in Zukunft mit Effektor-Mäusen gepaart werden, die den rtTA bzw. tTA spezifisch in für die ERBB2-Tumorgenese relevanten Geweben, wie Ovarial- oder Lungenepithelzellen, exprimieren. So können individuelle Tumormodelle für die verschiedenen epithelialen Tumore, bei denen die Überexpression von ERBB2 von Bedeutung ist, entwickelt und untersucht werden.

Sporttourismus und nachhaltige Entwicklung in Fremdenverkehrsregionen

Die vorliegende Arbeit hatte im Sinne eines geographischen Forschungsvorhabens zum Ziel, die Auswirkungen des Sporttourismus auf eine Fremdenverkehrsregion und die daraus resultierenden spezifischen, aus der differenzierten Nachfrage und den Verhaltensweisen der Sporttouristen entsprechenden raumrelevanten Veränderungen in Form einer komplexen Raumanalyse – im Kontext mit dem holistischen Konzept der nachhaltigen Entwicklung – zu erforschen und einer Bewertung zu unterziehen. Um allerdings das bis dato in der wissenschaftlichen und in der geographischen Diskussion nur unzureichend zur Kenntnis genommene Phänomen Sporttourismus in seiner Wirkungsdimension bzw. im Rahmen einer ganzheitlichen Raumanalyse auf das Konzept der nachhaltigen Entwicklung übertragen zu können, bedurfte es eines interdisziplinären Ansatzes sowie einer holistischen Interpretation des Konzeptes der nachhaltigen Entwicklung. Denn nach Auffassung des Verfassers kann eine nachhaltige sporttouristische Entwicklung in Fremdenverkehrsregionen nur dann erreicht werden, wenn parallel ökologisches Gleichgewicht, ökonomische Sicherheit und soziale Gerechtigkeit unter nachhaltig institutionellen Rahmenbedingungen langfristig für heutige wie auch zukünftige Generationen gleichrangig angestrebt werden. Die größte Herausforderung bestand jedoch darin, festzustellen, inwiefern sich das komplexe und interdisziplinäre Thema Sporttourismus auf das noch unzureichend operationalisierte Leitbild der nachhaltigen Entwicklung übertragen lässt, um die Auswirkungen einzelner Sporttourismusformen in einer Fremdenverkehrsregion messen, interpretieren, darstellen und bewerten zu können. Denn nach wie vor besteht das Hauptproblem dieses theoretischen Leitbildes darin, wie es in die Praxis umgesetzt werden kann bzw. mit welchen Indikatoren und Forschungsmethoden eine nachhaltige Entwicklung in seinen Auswirkungen überhaupt gemessen werden kann. Mittels intensiver interdisziplinärer Studien gelang es jedoch, ein sich auf unterschiedliche Untersuchungsgebiete und Sporttourismusformen übertragbares, variabel einsetzbares Indikatorensystem zu entwickeln, mit dessen Hilfe und der zur Operationalisierung notwendigen Auswahl eines vielfältigen Spektrums geeigneter empirischer Forschungsmethoden die gruppenspezifischen Auswirkungen einzelner Sporttourismusformen auf dimensionaler Ebene (ökologische, ökonomische, soziokulturelle und institutionelle Dimension), dem Konzept der nachhaltigen Entwicklung entsprechend, analysiert und bewertet werden konnten. Die zusammenfassende Erkenntnis der auf allen Dimensionen durchgeführten Analyse unterschiedlicher Sporttourismusformen führt zu dem Ergebnis, dass es sich beim Sporttourismus um ein komplexes Phänomen mit unterschiedlichen Nutzungsintensitäten, räumlichen Konzentrationen und Ausprägungsformen handelt, welches eine individuelle und ganzheitliche Betrachtungsweise im regionalen Kontext erfordert, um dem Anspruch einer mehrdimensionalen nachhaltigen Entwicklung gerecht zu werden. Generalisierende Aussagen bzgl. einer nachhaltigen Entwicklung einzelner Sporttourismusformen können nicht getroffen werden, vielmehr müssen – wie mit Hilfe des in der vorliegenden Studie zum Einsatz gekommenen Indikatorensystems und Operationalisierungsansatzes – die individuellen Auswirkungen einzelner Sporttourismusformen auf dimensionaler Ebene analysiert werden, den politischen und naturräumlichen Rahmenbedingungen des jeweiligen Zielgebietes entsprechend angepasst, auf den Nutzen für die einheimische Bevölkerung hin überprüft und gegebenenfalls Maßnahmen ergriffen werden, um dem Anspruch einer nachhaltigen Entwicklung auf allen Dimensionen gerecht zu werden. Hierbei kommt vor allem der institutionellen Organisation auf nationalstaatlicher Ebene die entscheidende Funktion zu, da der individuelle ökonomische Profit der am Sporttourismus beteiligten Personen im Vordergrund steht und – bei einer nicht existierenden Einbindung der sporttouristischen Aktivitäten in einen nachhaltigen Entwicklungsplan sowie dessen Kontrolle – negative Auswirkungen auf anderer dimensionaler Ebene, insbesondere auf ökologischer Ebene, nach sich zieht und somit den Erhalt des Tourismus auf lange Sicht hin gefährdet.

Neue palliative Therapieoptionen des kolorektalen Karzinoms

6. Zusammenfassung In der palliativen Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms gibt es durch die Verbesserung der klassischen Therapien und die Entwicklung neuer Strategien inzwischen eine Vielzahl von Behandlungsoptionen. Die zwei Studien dieser Arbeit untersuchen das „älteste“ eingesetzte Zytostatikum in der Therapie des Kolonkarzinom, 5-Flurouracil, einmal in der Zweitlinientherapie als Hochdosisinfusionstherapie mit und Biomodulation mit Folinsäüre und einmal als Erstlinientherapie in Kombination mit Irinotecan im FOLFIRI-Protokoll. In der Zweitlinienbehandlung ergab sich hierbei ein geringer Vorteil in den Krankheitskontrollraten (57% vs. 44%) bei vergleichbaren Ansprechraten für die längere 5-FU-Infusion ohne Biomodulation. Bezüglich des Gesamtüberleben ab Beginn der Zweitlinientherapie und des Progressionsfreien Überleben zeigte die nicht biomodulierte Gruppe bessere, statistisch jedoch nicht signifikante Ergebnisse (16 vs. 9 bzw. 7,5 vs. 6 Monate). In der Erstlinientherapie erreichten wir eine Tumorkontrollrate von 74%, 4 komplette Remissionen (11%) und bei 3 Patienten die Möglichkeit einer Nachresektion der Lebermetastasen mit kurativem Ansatz. Der neoadjuvante Einsatz dieser Therapie sollte aufgrund dieser Ergebnisse weiter untersucht werden. Das Gesamtüberleben lag bei 17 Monaten (i.r. 9-25 Monate), die progressionsfreie Zeit mit 7 Monaten lag im Bereich unserer Zweitlinienstudie. Für beide Therapien befand sich die Toxizität im Rahmen der Erwartungen, die Symptome waren reversibel und im Allgemeinen akzeptabel. Ein Vergleich der Lebensqualität vor und während der Erstlinientherapie ergab für unsere Patienten keine deutlichen Veränderungen. Die Ergebnisse unserer untersuchten Studien zeigen, dass beide Therapien wirksame und gut verträgliche Optionen in der palliativen Behandlung des kolorektalen Karzinoms darstellen. Für jeden Patienten sollte aus der Vielzahl der bestehenden Möglichkeiten die für ihn bestmögliche individuelle Therapie ermittelt werden.

Pharmazeutische Betreuung lebertransplantierter Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Compliance mit der immunsuppressiven Therapie

Compliance mit der immunsuppressiven Therapie spielt eine entscheidende Rolle für den langfristigen Erfolg einer Organtransplantation. Strategien zur Förderung der Compliance von organtransplantierten Patienten sind daher von besonderem Interesse. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals in Deutschland ein Konzept zur Pharmazeutischen Betreuung von organtransplantierten Patienten entworfen und mit wissenschaftlichen Methoden auf Durchführbarkeit und Nutzen geprüft. Zu diesem Zweck wurde eine prospektive, randomisierte Studie mit Kontrollgruppendesign initiiert, in die insgesamt 50 Patienten eingeschlossen wurden. Hauptziel der Studie war die Untersuchung des Einflusses einer 12-monatigen Pharmazeutischen Betreuung von lebertransplantierten Patienten auf die Compliance mit der immunsuppressiven Therapie. Zur Messung der Compliance wurden MEMS® (Medication Event Monitoring Systems) herangezogen, die momentan als Goldstandard in der Compliance-Messung angesehen werden. Weitere direkte und indirekte M

Untersuchung der lateralen Organisation und Phasenumwandlung von festkörperunterstützten Lipidmembranen

Im ersten Teil der Arbeit wurde das Bindungsverhalten von Annexin A1 und Annexin A2t an festkörperunterstützte Lipidmembranen aus POPC und POPS untersucht. Für beide Proteine konnte mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie gezeigt werden, dass irreversible Bindung nur in Anwesenheit von POPS auftritt. Durch rasterkraftmikroskopische Aufnahmen konnte die laterale Organisation der Annexine auf der Lipidmembran dargestellt werden. Beide Proteine lagern sich in Form lateraler Aggregate (zweidimensionale Domänen) auf der Oberfläche an, außerdem ist der Belegungsgrad und die Größe der Domänen von der Membranzusammensetzung und der Calciumkonzentration abhängig. Mit zunehmendem POPS-Gehalt und Calciumkonzentration steigt der Belegungsgrad an und der mittlere Domänenradius wird kleiner. Diese Ergebnisse konnten in Verbindung mit detaillierten Bindungsstudien des Annexins A1 mit der Quarzmikrowaage verwendet werden, um ein Bindungsmodell auf Basis einer heterogenen Oberfläche zu entwickeln. Auf einer POPC-reichen Matrix findet reversible Adsorption statt und auf POPS-reichen Domänen irreversible Adsorption. Durch die Anpassung von dynamischen Monte Carlo-Simulationen basierend auf einer zweidimensionalen zufälligen sequentiellen Adsorption konnten Erkenntnisse über die Membranstruktur und die kinetischen Ratenkonstanten in Abhängigkeit von der Calciumkonzentration und der Inkubationszeit des Proteins gewonnen werden. Die irreversible Bindung ist in allen Calciumkonzentrationsbereichen schneller als die reversible. Außerdem zeigt die irreversible Adsorption eine deutlich stärkere Abhängigkeit von der Calciumkonzentration. Ein kleinerer Belegungsgrad bei niedrigen Ca2+-Gehalten ist hauptsächlich durch die Abnahme der verfügbaren Bindungsplätze auf der Oberfläche zu erklären. Die gute Übereinstimmung der aus den Monte Carlo-Simulationen erhaltenen Domänenstrukturen mit den rasterkraftmikroskopischen Aufnahmen und die Tatsache, dass sich die simulierten Resonanzfrequenzverläufe problemlos an die experimentellen Kurven aus den QCM-Messungen anpassen ließen, zeigt die gute Anwendbarkeit des entwickelten Simulationsprogramms auf die Adsorption von Annexin A1. Die Extraktion der kinetischen Parameter aus dem zweidimensionalen RSA-Modell ist mit Sicherheit einem einfachen Langmuir-Ansatz überlegen. Bei einem Langmuir-Modell erfolgt eine integrale Erfassung einer einzelnen makroskopischen Geschwindigkeitskonstante, während durch das RSA-Modell eine differenzierte Betrachtung des reversiblen und irreversiblen Bindungsprozesses möglich ist. Zusätzlich lassen sich mikroskopische Informationen über die Oberflächenbeschaffenheit gewinnen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das thermotrope Phasenverhalten von festkörperunterstützten Phospholipidbilayern untersucht. Dazu wurden mikrostrukturierte, frei stehende Membranstreifen präpariert und mit Hilfe der bildgebenden Ellipsometrie untersucht. Dadurch konnten die temperaturabhängigen Verläufe der Schichtdicke und der lateralen Membranausdehnung parallel beobachtet werden. Die ermittelten Phasenübergangstemperaturen von DMPC, diC15PC und DPPC lagen 2 - 3 °C oberhalb der Literaturwerte für vesikuläre Systeme. Außerdem wurde eine deutliche Verringerung der Kooperativität der Phasenumwandlung gefunden, was auf einen großen Einfluss des Substrats bei den festkörperunterstützten Lipidmembranen schließen lässt. Zusätzlich wurde ein nicht systematischer Zusammenhang der Ergebnisse von der Oberflächenpräparation gefunden, der es unabdingbar macht, bei Untersuchungen von festkörperunterstützten Substraten einen internen Standard einzuführen. Bei der Analyse des thermotropen Phasenübergangsverhaltens von DMPC/Cholesterol - Gemischen wurde daher die individuelle Adressierbarkeit der strukturierten Lipidmembranen ausgenutzt und ein Lipidstreifen aus reinem DMPC als Standard verwendet. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, dass das für Phospholipide typische Phasenübergangsverhalten ab 30 mol% Cholesterol in der Membran nicht mehr vorhanden ist. Dies ist auf die Bildung einer nur durch höhere Sterole induzierten fluiden Phase mit hoch geordneten Acylketten zurückzuführen. Abschließend konnte durch die Zugabe von Ethanol zu einer mikrostrukturierten DMPC-Membran die Bildung eines interdigitierten Bilayers nachgewiesen werden. Die bildgebende Ellipsometrie ist eine sehr gute Methode zur Untersuchung festkörperunterstützter Lipidmembranen, da sie über ein sehr gutes vertikales und ein ausreichendes laterales Auflösungsvermögen besitzt. Sie ist darin zwar einem Rasterkraftmikroskop noch unterlegen, besitzt dafür aber eine einfachere Handhabung beim Umgang mit Flüssigkeiten und in der Temperierung, eine schnellere Bildgebung und ist als optische Methode nicht-invasiv.

Medienpädagogische Handlungskompetenzen: Problemorientierung und Kompetenzerwerb beim Lernen mit neuen Medien

Vor dem Hintergrund sich wandelnder (medialer) Lebenswelten von Schülerinnen und Schülern gewinnen Bestimmungsversuche um medienpädagogische Handlungskompetenzen von Lehrpersonen an Bedeutung. Der Erwerb medienpädagogischer Kompetenz, verstanden als dynamisches Zusammenspiel von domänenspezifischem Wissen und anwendungsorientiertem Können, wird in der vorliegenden Arbeit als wesentliches Lernziel der medienpädagogischen (Aus-)Bildung bestimmt. Als ein Weg zur Förderung medienpädagogischer Handlungskompetenz wird von der Autorin auf der Folie konstruktivistischer Vorstellungen über das Lehren und Lernen die Methode der Problemorientierung vorgeschlagen. Im ersten Teil der Arbeit werden Modelle und Konzepte diskutiert, die Bausteine für ein Modell medienpädagogischer Kompetenz liefern. Im zweiten Teil wird eine empirische Untersuchung zum Erwerb medienpädagogischer Handlungskompetenz auf der Basis eines von der Autorin erarbeiteten Modells vorgestellt und die Ergebnisse diskutiert. Eine kompetenztheoretische Annäherung erfolgt auf der Basis zweier Konzepte. Dies sind die Ausführungen zu einem Konzept kommunikativer Kompetenz nach Jürgen Habermas sowie dessen Überführung in die Medienpädagogik durch Dieter Baacke. Ferner wird die rezente bildungspolitische Kompetenzdebatte in Anbindung an Franz E. Weinert analysiert. Es folgt eine Zusammenschau über die methodischen Konzepte zur Erfassung von Kompetenzen in der Erziehungswissenschaft und deren Anwendbarkeit für die medienpädagogische Kompetenzforschung. Die gegenwärtig vorliegenden Entwürfe zu einer inhaltlichen Bestimmung medienpädagogischer Kompetenzen werden besprochen (Sigrid Blömeke, Werner Sesink, International Society for Technology in Education). Im Rekurs auf konstruktivistische lerntheoretische Überlegungen erfährt das problemorientierte Lernen beim Aufbau von Kompetenzen eine enorme Aufwertung. In der Arbeit wird insbesondere den Arbeiten von David Jonassen zu einer konstruktivistisch-instruktionistischen Herangehensweise bei der Gestaltung problemorientierter Lernumgebungen eine große Bedeutung zugesprochen (vgl. auch Ansätze des Goal-based Scenarios/Roger Schank und des Learning by Design/Janet Kolodner). Im zweiten Teil wird die Interventionsstudie im Kontrollgruppendesign vorgestellt. Anhand eines Modells medienpädagogischer Kompetenz, dass auf den Dimensionen Wissen einerseits und Können andererseits basiert, wurden Studierende (n=59) in einem Pre-Posttestverfahren auf diese Dimensionen getestet. Die Studierenden der Interventionsgruppe (n=30) arbeiteten über ein Semester mit einer problemorientierten Lernanwendung, die Studierenden der Kontrollgruppe (n=29) in einem klassischen Seminarsetting. Hauptergebnis der Untersuchung ist es, das die Intervention zu einem messbaren Lernerfolg beim medienpädagogischen Können führte. In der Diskussion der Ergebnisse werden Empfehlungen zur Gestaltung problemorientierter Lernumgebungen formuliert. Die Chancen einer Orientierung an problemorientierten Lernsettings für das Lernen an Hochschulen werden herausgestellt.

Strategies to identify and further characterize novel and known genes involved in regulation of skeletogenesis

372 osteochondrodysplasias and genetically determined dysostoses were reported in 2007 [Superti-Furga and Unger, 2007]. For 215 of these conditions, an association with one or more genes can be stated, while the molecular changes for the remaining syndromes remain illusive to date. Thus, the present dissertation aims at the identification of novel genes involved in processes regarding cartilage/ bone formation, growth, differentiation and homeostasis, which may serve as candidate genes for the above mentioned conditions. Two different approaches were undertaken. Firstly, a high throughput EST sequencing project from a human fetal cartilage library was performed to identify novel genes in early skeletal development (20th week of gestation until 2nd year of life) that could be investigated as potential candidate genes. 5000 EST sequences were generated and analyzed representing 1573 individual transcripts, corresponding to known (1400) and to novel, yet uncharacterized genes (173). About 7% of the proteins were already described in cartilage/ bone development or homeostasis, showing that the generated library is tissue specific. The remaining profile of this library was compared to previously published libraries from different time points (8th–12th, 18th–20th week and adult human cartilage) that also showed a similar distribution, reflecting the quality of the presented library analyzed. Furthermore, three potential candidate genes (LRRC59, CRELD2, ZNF577) were further investigated and their potential involvement in skeletogenesis was discussed. Secondly, a disease-orientated approach was undertaken to identify downstream targets of LMX1B, the gene causing Nail-Patella syndrome (NPS), and to investigate similar conditions. Like NPS, Genitopatellar syndrome (GPS) is characterized by aplasia or hypoplasia of the patella and renal anomalies. Therefore, six GPS patients were enrolled in a study to investigate the molecular changes responsible for this relatively rare disease. A 3.07 Mb deletion including LMX1B and NR5A1 (SF1) was found in one female patient that showed features of both NPS and GPS and investigations revealed a 46,XY karyotype and ovotestes indicating true hermaphroditism. The microdeletion was not seen in any of the five other patients with GPS features only, but a potential regulatory element between the two genes cannot be ruled out yet. Since Lmx1b is expressed in the dorsal limb bud and in podocytes, proteomic approaches and expression profiling were performed with murine material of the limbs and the kidneys to identify its downstream targets. After 2D-gel electrophoresis with protein extracts from E13.5 fore limb buds and newborn kidneys of Lmx1b wild type and knock-out mice and mass spectrometry analysis, only two proteins, agrin and carbonic anhydrase 2, remained of interest, but further analysis of the two genes did not show a transcriptional down regulation by Lmx1b. The focus was switched to expression profiles and RNA from newborn Lmx1b wild type and knock-out kidneys was compared by microarray analysis. Potential Lmx1b targets were almost impossible to study, because of the early death of Lmx1b deficient mice, when the glomeruli, containing podocytes, are still immature. Because Lmx1b is also expressed during limb development, RNA from wild type and knock-out Lmx1b E11.5 fore limb buds was investigated by microarray, revealing four potential Lmx1b downstream targets: neuropilin 2, single-stranded DNA binding protein 2, peroxisome proliferative activated receptor, gamma, co-activator 1 alpha, and short stature homeobox 2. Whole mount in situ hybridization strengthened a potential down regulation of neuropilin 2 by Lmx1b, but further investigations including in situ hybridization and protein-protein interaction studies will be needed.

Der Wandel der bildungspolitischen Ansichten der Weltbank /// Arbeitspapiere / Institut für Ethnologie und Afrikastudien; 82

Der Wandel der bildungspolitischen Ansichten der Weltbank. In dieser Arbeit wird dargestellt, welchen Stellenwert das Thema Bildung in der Politik der Weltbank von 1962 bis heute besessen hat und welche Prioritätensetzung es in der Förderung von Bildungsprojekten zu welchem Zeitpunkt gab. Nach diesen Kriterien werden fünf Phasen in der Bildungspolitik der Weltbank unterschieden. In der ersten Phase (1962 bis Ende der 1970er Jahre) ist ein geringes Interesse der Weltbank am Bildungssektor und ein fehlendes Gesamtkonzept ihrer Bildungspolitik erkennbar. Gefördert wurden in dieser Zeit hauptsächlich Sekundar- und Hochschulbildung. Die zweite Phase (Ende der 1970er Jahre bis 1987) zeichnet sich durch die Förderung von Primarschulbildung und durch einen geringen Bedeutungsgewinn des Themas Bildung als einen entwicklungspolitischen Faktor aus. In der dritten Phase (1987 bis Mitte der 1990er Jahre) wurde der Schwerpunkt der Förderung der Weltbank im Bereich Primarschulförderung um die Bereiche Sekundar- und Hochschulförderung ergänzt. Da Bildung nur als ein Aspekt des Ziels der Armutsbekämpfung betrachtet wurde, mangelte es in der vierten Phase (Mitte bis Ende der 1990er Jahre) an einem eigenständigen Konzept für die Förderung des Bildungssektors. In dieser Zeit war nur eine leichte Schwerpunktsetzung in den Primarschulbereich erkennbar. In der fünften Phase (ab dem Jahre 2000) setzt die Weltbank in der Förderung wieder auf eine Kombination von Primar-, Sekundar- und Hochschulbildung. Bildung wird nun als ein eigenständiges Ziel der Entwicklungszusammenarbeit angesehen. Bei der Betrachtung des Wandels der bildungspolitischen Ansichten der Weltbank wird die additive Politik der Weltbank deutlich. Alte Strategien werden nicht komplett verworfen, sondern lediglich neue Aspekte und Schwerpunktsetzungen in die alten Konzepte eingeflochten. Außerdem sind eine Widersprüchlichkeit in der Bildungspolitik, das Fehlen eines langfristigen Konzeptes, große Unterschiede zwischen den theoretischen Konzepten und der Umsetzung der Bildungspolitik der Weltbank zu erkennen. Festzuhalten ist, dass das Thema Bildung von 1962 bis heute in der Politik der Weltbank stark an Bedeutung hinzugewonnen hat.

Neue Aspekte zur effektiven bronchialen Applikation inhalativer Medikamente im Kindesalter

Zur bronchialen Deposition von Arzneimitteln stehen im Wesentlichen drei Inhalationssysteme zur Verfügung: (1) Dosier-Aerosole (pressurized Metered Dose Inhaler, pMDI), (2) Trockenpulver-Inhalatoren (Dry Powder Inhaler, DPI) und (3) Druckluftvernebler zur Feuchtinhalation. Der Erfolg einer Inhalationstherapie hängt neben anderen Faktoren (s.u.) wesentlich vom Depositionsverhalten des als Aerosol inhalierten Medikamentes ab. Wie viel wirksame Substanz lagert sich an welchen Stellen der Atemwege ab und welche Dosis erreicht letztlich die kleinen Atemwege? Einflussfaktoren sind hier vor allem die Partikelgröße und die Inhalationstechnik. So verlangen beispielsweise DPI’s einen respiratorischen Spitzenfluss (PIF) von mindestens 30 l/min, wohingegen bei der Verwendung von pMDI’s ein gleich bleibender PIF von 40 bis 90 l/min erwünscht ist. Die für das jeweilige Inhalationssystem optimale Atemtechnik muss also vom Patienten erlernt werden. Mit den eigenen Arbeiten soll das Verständnis inhalativer Vorgänge sowie die bronchiale Deposition von inhalativen Medikamenten bei pädiatrischen Patienten verbessert werden. Aus der Vielzahl der Inhalatoren wählten wir für unsere Versuche fünf Systeme aus, deren unterschied-liche Anforderungen an den Patienten repräsentativ überprüft wurden: (1) DPI mit mittlerem Widerstand: Diskus®, (2) DPI mit hohem Widerstand: Turbohaler®, (3) pMDI: Autohaler®, (4) pMDI für Säuglinge: Budiair® mit verschiedenen Vorsatzkammern (Babyhaler®, AeroChamber® Plus small und medium) und (5) nachfüllbarer DPI mit niedrigem Widerstand: MAGhaler®. Für unsere Studien unverzichtbar war außerdem ein Testsystem, mit dem die Fähigkeit der Patienten überprüft und verbessert werden kann, einen bestimmten Inhalator effektiv zu benutzen, d.h. das gewünschte Atemmanöver durchzuführen und damit eine optimale Medikamenten-Deposition zu erreichen. Erste Untersuchungen ergaben, dass die kommerziell auf dem Markt verfügbaren Testsysteme suboptimal sind, weil sie sich nur auf die Messung des PIF’s konzentrieren und andere für die Deposition wichtige Parameter (Beschleunigung, Inhaltionsdauer etc.) außer Acht lassen. Wir entwickelten daher den Inhalation-Manager, der die Dokumentation des gesamten Atemmanövers ermöglicht. Es handelt sich dabei um ein computerbasiertes Mess- und Kontrollsystem, das unmittelbar nach der Inhalation ein optisches feedback des gesamten Manövers inklusive des generierten Partikelspektrums liefert. Die daraus weiterentwickelte Schulungssoftware ermöglicht die individuelle Schulung verschiedener Inhalationsmanöver auch mit neuen Inhalatoren. Patient und Arzt erhalten eine optische Rückmeldung, die den Erfolg oder Misserfolg der Inhalation erkennen lässt. Erste Schulungen mit dem neuen System von pädiatrischen Patienten mit Asthma bronchiale verliefen positiv: der Anteil der optimalen Inhalationsmanöver und damit auch der Therapieerfolg stiegen an. Allerdings zeigte sich auch, dass verschiedene Systeme nicht gleichzeitig geschult werden sollten. Generelle Schwierigkeiten bereitet die Inhalationstherapie von Kindern bis etwa zum 4. Geburtstag, da diese meist gar kein Inhalationsmanöver erlernen können. Die Medikamente müssen somit durch den Ruheatemfluss ins Bronchialsystem transportiert werden, wobei Dosieraerosole mit Vorsatzkammern (Spacer) oder Vernebler mit Masken zum Einsatz kommen sollten. Bei der Inhalation mit Spacer war bislang unklar, wie viel Prozent der Nominaldosis letztlich in die Lunge gelangen und therapeutisch wirksam werden. Unsere in-vitro Studien mit einem Dosieraerosol und verschiedenen Spacern zeigten, dass nach fünf Atemzügen maximal 20% der Nominaldosis das Gerät bzw. den Spacer verlassen. Nach nur einem Atemzug und bei Verwendung bestimmter Spacer (großes Totraumvolumen) beträgt dieser Wert sogar nur 5%. Dieses Ergebnis belegt, dass man vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter nahezu die gleiche Nominaldosis verabreichen kann, da durch unterschiedliche Inhalationsmanöver und –systeme die wirksame Dosis extrakorporal auf die altersentsprechende Dosis reduziert wird. Ein besonderes Problem ergibt sich schließlich bei der Feuchtinhalation mit Druckluftverneblern. Hier darf die Kompatibilität von unterschiedlichen Inhalationslösungen nicht außer Acht gelassen werden. So gaben in unserer Mukoviszidose-Ambulanz viele Betroffene an, aus Zeitgründen unterschiedliche Inhalationslösungen bei der Feuchtinhalation zu mischen. Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten können dann die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen und auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. In einer interdisziplinären Arbeitsgruppe mit Chemikern und Pharmazeuten untersuchten wir daher die Mischbarkeit von häufig genutzten Inhalationslösungen (Salbutamol, Ipratropium, Cromoglicinsäure, Budenosid, Tobramycin und Dornase Alpha) und stellten die Ergebnisse (mögliche Inhaltionskombinationen) tabellarisch zusammen.