Lernassoziierte Genexpression im murinen Hippokampus

Die bei Lern- und Gedächtnisvorgängen ablaufenden neurobiologischen Prozesse sind in ihrer Funktion bis heute nur unzureichend verstanden, wobei besonders die Rolle der lernabhängigen Genexpression unklar ist. Wiederholungen im Lernprozess fördern die Bildung von stabilen Gedächtnisinhalten. Die Lerneffiktivität kann hierbei durch lernfreie Zeitintervalle, insbesondere durch eingeschobene Schalfperioden, zusätzlich gesteigert werden. Entsprechend kann man den mehrtägigen Morris Water Maze (MWM)-Test mit einer verborgenen Plattform als einen mehrstufigen räumlichen Lernprozess bezeichnen. Dieser Test ist Hippokampus-abhängig und produziert Langzeitgedächtnisspuren in Nagern. Für diese Studie wurden FVB/NxC57Bl/6-Mäuse der F1-Generation über vier Tage in der MWM trainiert, das Erlernte in einem Probe Trial an Tag 5 überprüft und die Tiere gemäß ihrer Lernleistung in die beiden Gruppen „gute“ und „schlechte Lerner“ eingeteilt. Eine Analyse der hippokampalen Expression von Kandidatengenen per Microarray und Real-Time PCR erfolgte eine, sechs beziehungsweise 24 Stunden nach dem jeweils letzten Trainingslauf eines Tages. Durch den Vergleich von Schwimmkontrollen mit Test-naiven Mäusen wurde eine gleichgeschaltete, mit dem impliziten Lernen der MWM-Erfahrung der Tiere assoziierte unspezifische Genexpression festgestellt. Beim Vergleich der Schwimmkontrollen (ohne Plattform) mit den trainierten Tieren (verborgene Plattform mit konstanter Lokalisation) wurde in guten Lernern zu bestimmten Zeitpunkten eine Hochregulation von Genen, die mit Lernen und Gedächtnis (PP1, Kibra), neuronaler Aktivität (mt-CO1), Epigenetik (Dnmt3a, Dnmt3b) und neurodegenerativen Erkrankungen (Mapt, Sorl1) assoziiert sind, gefunden. Im Hippokampus der schlechten Lerner wurde eine im Vergleich zu den guten Lernern gesteigerte Synthese der mRNA von Genen festgestellt, die mit Lernen und Gedächtnis (Reelin, PP1, Kibra), Epigenetik (Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b) und neurodegenerativen Erkrankungen (Mapt, Sorl1, APP) in Zusammenhang stehen. Diese Studie liefert somit den bisher ersten Hinweis, dass während eines mehrtägigen MWM-Lernprozesses eine abnormal erhöhte de novo-mRNA-Synthese mit verminderter Lernleistung in Zusammenhang steht.

Proteine im Wein

Untersucht wird die Proteinzusammensetzung verschiedener Weinsorten der Anbaugebiete Rheinhessen, Rheingau und Pfalz. Es erfolgt erstmalig die Identifizierung der Proteine eines Rotweins (Portugieser 2005 aus der Pfalz). Hierzu werden die Proteine mittels Dialyse und Gefriertrocknung konzentriert, auf einer SDS-PAGE aufgetrennt und mittels ESI-Q-TOF-Massenspektrometrie identifiziert. Von den identifizierten Proteinen des Rotweins stammen zwölf aus der Weinbeere und sechs werden im Laufe der Weinbereitung durch die Hefe ein-gebracht. Der Großteil der über die Weinbeere in den Wein gelangten Proteine ist der Gruppe der Pathogenese bezogenen Proteine zuzuordnen. Ein Vergleich der Proteinzusammensetzung verschiedener Rotweine, Weißweine und Rosé-weine zeigt, dass ein gemeinsames Proteinspektrum in allen Weinsorten enthalten ist, es je-doch auch Unterschiede hinsichtlich der Proteinzusammensetzung und Konzentration der ein-zelnen Proteine zwischen den Rebsorten, insbesondere roten und weißen, gibt. In Portugieser Rotwein des Jahrgangs 2005 aus der Pfalz sowie in Dornfelder Rotwein der Jahrgänge 2002, 2003, 2004 und 2005 kann das als Allergen beschriebene Lipid Transfer Pro-tein (Isoform 4) nachgewiesen werden. In den untersuchten Weißweinsorten Riesling, Sau-vignon Blanc, Morio Muskat sowie Gewürztraminer ist dieses nicht bzw. nur in sehr geringen Mengen enthalten. Ebenfalls nur in Rotwein wird eine Klasse IV Endochitinase identifiziert, die als Allergen in jungem Rotwein bereits beschrieben wurde. Außerdem bedingen Chitin-asen zusammen mit den Thaumatin-ähnlichen Proteinen die Proteininstabilität. Thaumatin-ähnliche Proteine stellen in allen Weinsorten den größten Anteil der Proteine dar. Viele der Weinproteine liegen in glykosylierter Form vor, was durch die Perjodsäurefärbung und den Lektinblot gezeigt werden kann. Mit der Detektion von Thaumatin-ähnlichen Proteinen, Lipid Transfer Proteinen sowie einer Endochitinase werden potentielle Allergene im Wein nachgewiesen sowie strukturell mit be-kannten Allergenen verglichen. Die Kenntnis der Proteinzusammensetzung im Wein bildet die Grundlage für weiterführende Untersuchungen zur Weinstabilität und zur Allergenität von Weinproteinen.

Thermodynamisches Verhalten von verzweigten im Vergleich zu linearen Polymeren

Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Unterschieden zwischen linearen und verzweigten Oligomeren/Polymeren mit praktisch gleichem chemischem Bau. Untersucht wurden eine Reihe von ungeladenen Polymeren in Hinsicht auf deren Wechselwirkungsparameter mit Lö-sungsmitteln sowie peripher geladene Dendrimere im Hinblick auf deren Staudingerindices in Wasser. Bei den ungeladenen Oligomeren/Polymeren handelt es sich um Oligoisoprene, Polygly-cerine und Oligo-Dimetylsiloxane. Vor den thermodynamischen Messungen war es notwen-dig, die verzweigten Produkte durch diskontinuierliche Spinn-Fraktionierung von linearen Bestandteilen zu befreien. In diesem Zusammenhang wurden die Phasendiagramme der Aus-gangsproben und der fraktionierten Proben bestimmt und mit denen der entsprechenden linea-ren Polymeren verglichen. Die Ergebnisse zeigen deutliche Einflüsse der Molekularchitektur, wobei Mischungen aus linearen und verzweigten Polymeren plus niedermolekularen Flüssig-keiten infolge der Unverträglichkeit der hochmolekularen Komponenten ungewöhnliches Verhalten zeigen. Die Flory-Huggins Wechselwirkungsparameter von linearen und verzweigten Polyme-ren wurden mit Hilfe von Dampfdruckmessungen (Headspace-Gaschromatographie) und dampfdruckosmometrischen Messungen bei unterschiedlichen Temperaturen bestimmt. Es zeigt sich, daß die -Werte in komplexer Weise von der Konzentration abhängen und mit einem Ansatz nach Wolf (Gleichung 26 und 31) quantitativ modellierbar sind. Allgemein gilt die folgende Ungleichung: bra > lin. Die Untersuchungen bezüglich der Staudingerindeces von Polyelektrolyten wurden an vier Generationen von peripher geladenen Dendrimeren durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass die [ ] Werte mit zunehmender Generation deutlich sinken. Bei der 1. Generation ver-hält sich das Dendrimer noch sehr ähnlich wie lineare Polyelektrolyte. Mit steigender Zahl der Generationen nimmt der Staudingerindex trotz zunehmendem Molekulargewicht deutlich ab, da der Polyelektrolyteffekt (Aufweitung der Knäuel durch elektrostatische Wechselwirkung) an Bedeutung verliert. Der Grund dafür liegt in einer Zunahme des Abstands der Ladungen zur Hauptkette und der Tatsache, dass der Zahl der Ladungen pro Molekül bei konstantem n entsprechend einer quadratischen Reihe zu (2, 4, 8, 16) zunimmt. Wie aus Messungen an der ETH Zürich bekannt ist, verhalten sich ungeladene Dendrimere in organischen Lösungsmit-teln wie die Lösungen von linearem Polystyrol.

Störungstheoretische Behandlung relativistischer Korrekturen zu Gleichgewichtsstrukturen im Rahmen der Coupled-Cluster-Theorie

Quantenchemische Untersuchungen von Atomen und Molekülen haben in den letzten Jahren durch die systematische Erweiterung der Methoden und Computerresourcen zunehmend für die Interpretation und Vorhersage experimenteller Ergebnisse an Bedeutung gewonnen. Relativistische Effekte in der Chemie werden zum Beispiel für die gelbe Farbe von Gold und den flüssigen Aggregatzustand von Quecksilber verantwortlich gemacht und müssen daher in quantenchemischen Rechnungen berücksichtigt werden. Relativistische Effekte sind bei leichten Elementen oft so klein, daß sie in vielen quantenchemischen Betrachtungen vernachlässigt werden. Dennoch sind es gerade diese Beiträge, die verbleibende Abweichungen von noch so genauen nichtrelativistischen Rechnungen von ebenso genauen experimentellen Ergebnissen ausmachen können. Relativistische Effekte können auf viele Arten in quantenchemischen Rechnungen berücksichtigt werden. Eine Möglichkeit ist die Störungstheorie. Ein derartiger Ansatz ist die Mass-velocity-Darwin-Näherung, ein anderer die Direkte Störungstheorie. Hier entspricht die relativistische Energiekorrektur erster Ordnung der ersten Ableitung der Energie nach einem relativistischen Störparameter. Für eine Bestimmung der Gleichgewichtsstruktur eines Moleküls müssen die Kräfte auf die Atomkerne bestimmt werden. Diese entsprechen einer ersten Ableitung der Gesamtenergie nach den Kernkoordinaten. Eine Einbeziehung der relativistischen Effekte auf diese Kräfte erfordert daher die gemischte zweite Ableitung der Energie nach dem relativistischen Störparameter und den Kernkoordinaten. Diese relativistischen Korrekturen wurden in dem quantenchemischen Programmpaket ACES2 implementiert. Ein Resultat dieser Arbeit ist, daß nun erstmalig eine Implementierung analytischer Gradienten für die Berechnung relativistischer Korrekturen zu Strukturparametern mit Hilfe der relativistischen Störungstheorie für den Coupled-Cluster-Ansatz bereit steht. Die Coupled-Cluster-Theorie eignet sich besonders gut für die hochgenaue Vorhersage von molekularen Eigenschaften, wie der Gleichgewichtsstruktur. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Basissatzabhängigkeit der relativistischen Beiträge zu Energien, Strukturparametern und harmonischen Schwingungsfrequenzen im Detail untersucht. Für die hier untersuchten Moleküle sind die relativistischen Effekte und Effekte aufgrund der Elektronenkorrelation nicht additiv, so verkürzt die Berücksichtigung relativistischer Effekte bei Hartree-Fock-Rechnungen die Bindung in den Hydrogenhalogeniden, während die Einbeziehung der Elektronenkorrelation durch CCSD(T)-Rechnungen zu einer verlängerten Bindung im Fluorwasserstoff und weniger stark ausgeprägten Korrekturen im Chlor- und Bromwasserstoff führt. Für die anderen hier untersuchten mehratomigen Moleküle findet sich kein einheitlicher Trend; dies unterstreicht die Notwendigkeit expliziter Rechnungen. Damit steht ein leistungsfähiges und vielseitiges Werkzeug für die Berechnung relativistischer Korrekturen auf verschiedenste molekulare Eigenschaften zur Verfügung, das mit modernen, systematisch verbesserbaren quantenchemischen Methoden verknüpft ist. Hiermit ist es möglich, hochgenaue Rechnungen zur Vorhersage und Interpretation von Experimenten durchzuführen.

Buchbesprechung im politischen Kontext des Nationalsozialismus

Die vorliegende Arbeit analysiert das Buchbesprechungswesen in seiner Entwicklung unter nationalsozialistischem Einfluss, beginnend mit der ‚Kampfzeit‘ der ‚Bewegung‘, nach Veröffentlichung der programmatischen weltanschaulichen Ziele, und fortgesetzt nach der Machtübernahme 1933, nunmehr unter den Bedingungen totalitärer Herrschaft. Im ersten der beiden Hauptteile der Arbeit wird an charakteristischen Beispielen gezeigt, wie die extreme Rechte in der Weimarer Republik danach trachtete, die Funktion der Buchbesprechung in Richtung einer gesinnungsmäßigen Bevormundung der Leser zu verändern. Unter Ausnutzung systembedingter Schwachstellen und durch Verstärkung vorhandener Ressentiments in der Bevölkerung wurde ein geistiger Erosionsprozeß der Öffentlichkeit in Gang gesetzt. Das engte die freie Kommunikation fortschreitend ein. Der zweite Hauptteil behandelt die nach 1933 einsetzende Schaffung rechtlicher Grundlagen für die Ausschaltung aller ‚Nichtarier‘ und die geistige Gleichschaltung und weltanschauliche Indoktrinierung der Kulturschaffenden, einschließlich deren Überwachung durch gezielt dazu eingerichtete Organisationen. Besonderes Augenmerk gilt dabei dem für die Massenbeeinflussung neugebildeten Reichsministerium für Volksaufklärung und Propaganda. Goebbels veranlasste eine stark reglementierende stufenweise Neuordnung des Buchbesprechungswesens zur umfassenden Lenkung und Kontrolle von Rezensenten, Verlegern und Schriftleitern. Die Reglementierung gipfelte in dem am 1.7.1937 in Kraft getretenen Verbot der Kunstkritik. Kritische Rezensionen und Diskussionen waren unerwünscht und sollten auf diese Weise endgültig verhindert werden, ganz im Sinne der von Hitler in Mein Kampf postulierten Absichten. Die Folgen dieses Kritikverbots waren zunehmendes Schweigen, Zurückweichen und Unsicherheit bei Kulturvermittlern und Lesern. Die verheißene Erneuerung des Rezensionswesens blieb ebenso Trugbild wie die ersehnten NS-Literaturschöpfungen. Die vorliegende Arbeit weist exemplarisch nach, wie im komplexen Prozeß von Demokratieverfall und Diktatur die ursprüngliche Funktion der Buchbesprechung durch Reduzierung und Ausrichtung auf eine politisch-ideologische Lenkungsfunktion ausgehöhlt und entwertet wurde.

Aktionale Operatoren im Türkischen mit besonderer Berücksichtigung des Türkei- und Irantürkischen

Unter aktionalen Operatoren versteht diese Untersuchung grammatikalisierte Verbalkonstruktionen zur Bezeichnung von Aktionsarten und Aktionalität. In Türksprachen - und damit auch im Türkeitürkischen - dienen typischerweise Postverbien diesem Zweck. Diese Formen bestehen aus einem lexikalischen Verb, welches Konverbform haben oder finit sein kann sowie einem darauffolgenden Auxiliarverb mit stark verallgemeinerter, grammatikalisierter Bedeutung. Auxiliarverb und Konverbsuffix modifizieren das vorangehende lexikalische Verb in Bezug auf aktionale Eigenschaften. Weniger typisch für Türksprachen sind hingegen Präverbien, d.h. Konstruktionen, in denen das Auxiliarverb dem lexikalischen Verb vorangeht. Auch dieser Art der Kennzeichnung von Aktionsarten und Aktionalität widmet sich diese Dissertation. Das erste, einleitende Kapitel stellt das untersuchte Material sowie die theoretischen Grundlagen vor. Das zweite Kapitel beinhaltet türkische Postverbien mit ihren jeweiligen Funktionen und Bedeutungen, die anhand von zahlreichen Beispielen aus verschiedenen Türksprachen ausser dem Türkeitürkischen illustriert werden. Das Kapitel 3 befasst sich mit dem Inventar an Postverbien, das das Türkeitürkische zu bieten hat. Es beginnt mit dem Versuch einer Beschreibung der Funktion eines bisher nicht als solches beschriebenen Postverbs, welches auf der Grundlage eines türkischen Verbs für deutsch "vorbei-, hindurch-, vorübergehen" gebildet wird. Dieses Postverb befindet sich noch in einem recht jungen Grammatikalisierungsstadium und kann entsprechend zu semantischen Ambiguitäten führen, welche die Autorin mittels geeigneter Tests aufdeckt. Andere, weiter grammatikalisierte Postverbien des Türkeitürkischen basieren auf den Auxiliaren kal- 'bleiben', gel- 'kommen', git- 'gehen', gör- 'sehen' und dur- 'stehenbleiben, stehen'. Diese Postverbien werden einer differenzierten Klassifikation bezüglich ihrer Kombinierbarkeit mit verschiedenen Verbtypen, ihrer phasenspezifizierenden Funktionen und weiterer sekundärer Implikationen, die auch, aber nicht ausschließlich von ihrer eigenen lexikalischen Bedeutung herrühren, unterzogen. Das Postverb -(y)Iver- hat zahlreiche Eigenschaften, die es von anderen aktional verwendeten Postverbien unterscheidet. Es unterliegt keiner der Restriktionen, die für die anderen türkischen Postverbien gelten und weist ein weiter fortgeschrittenes Grammatikalisierungsstadium auf. Darüber hinaus zeigt -(y)Iver- große Parallelen mit dem Marker für Possibilität -(y)Abil-. Hierzu gehört nicht zuletzt die Möglichkeit, -(y)Iver- mit anderen Postverbien zu kombinieren - was für die anderen Postverbien des Türkeitürkischen ausgeschlossen ist. Die Autorin argumentiert dafür, in -(y)Iver- ein Postverb zu sehen, welches zum Ausdruck nicht mehr nur aktionaler, sonder modaler Inhalte dient. Im vierten Kapitel werden Konverb- und finite Formen der türkeitürkischen Verben kalk- 'aufstehen', tut- 'ergreifen, festhalten', gel- 'kommen', git- 'gehen', var- 'ankommen', al- 'nehmen' und cik- 'heraus-, hervorgehen, -kommen' mit ihren Funktionen als Präverbien vorgestellt. Eine grammatikalisierte präverbiale Bedeutung dieser Verben ist stark kontextabhängig, so dass immer mit semantischen Ambiguitäten zu rechnen ist. Dennoch bilden Präverbien eine geschlossene Gruppe von Formen, die eine gemeinsame Bedeutung haben. Das Kapitel 5 bezieht moderne irantürkische Varietäten, insbesondere das Chaladschische, in die Untersuchung ein. Die Autorin nimmt die Diskussion über chaladschische Imperativformen, die auf Postverbien zurückgehen, wieder auf und bietet ein vereinfachtes Beschreibungsmodell dieses vermeintlich komplexen Paradigmas an. Dieses Kapitel schließt auch die Fülle von parataktisch gebildeten Verkonstruktionen ein, welche in ihren Funktionen und Bedeutungen auffällig große Ähnlichkeiten mit türkeitürkischen Präverbien, aber auch mit Postverbien aufweisen. Die Arbeit schließt mit einer Zusammenfassung (6) und einem Literaturverzeichnis ab.

"Weil eine Fremd’ ich bin, aus fernem Land ...“ – Fremdheit und Fremde im dramatischen Werk Franz Grillparzers und Friedrich Hebbels

Große Dramendichtung kann nur in historischen Umbruchszeiten wie der Antike, der Reformationszeit und im 19. Jahrhundert, also zu Lebzeiten Friedrich Hebbels, entstehen. Das schreibt Hebbel im Vorwort zu seinem bürgerlichen Trauerspiel „Maria Magdalena“. Die großen Zeiten der Tragödien sind Zeiten umwälzender Veränderungen. Im langen 19. Jahrhundert, zwischen Revolution und Restauration, zwischen Reformen und Reaktion, zwischen Hoffnungen auf Demokratie, Nationalstaatlichkeit, zwischen Josephinismus und Ära Metternich, waren die Voraussetzungen für ein Jahrhundert der Tragödie gegeben. Zwei der bedeutendsten Dramatiker des 19. Jahrhunderts, Franz Grillparzer und Friedrich Hebbel, sind Thema der Dissertation. Dabei hat die Arbeit mit der Diskursivierung von Fremdheit und Fremde eine Neuperspektivierung ausgewählter Dramen geleistet, die so in der Forschung noch nicht existiert, wobei diese Perspektive in der Forschung bereits angelegt war. Die hier vorliegende Arbeit hat das „Phänomen der Fremde“, wie Günther Häntzschel es in einem Aufsatz nennt, in den Dramen „Judith“, „Gyges und sein Ring“ und „Die Nibelungen“ von Hebbel und in den Dramen „Das goldene Vließ“, „Die Jüdin von Toledo“ und „Libussa“ von Grillparzer untersucht. Die zentralen Begriffe „Fremde“ und „Fremdheit“ wurden dabei als literarische Topoi, um methodisch besser mit ihnen operieren zu können, in verschiedene Dimensionen der Fremdheit unterteilt: Dabei wurde neben der „Fremdheit der Kulturen“ und der „Fremdheit zwischen den Geschlechtern“ auch die Fremdheit zwischen dem „mythischen Rand der Welt“ und dem „Horizont der Vernunft“ untersucht. Ferner widmete sich ein Kapitel dem Thema Entfremdung und Selbstentfremdung, eine Dimension der Fremdheit, die ebenfalls für die Dramenanalyse relevant ist.

Survival of the fittest: Herausforderungen an den Fremdenverkehr im Zeichen des global change

Der Globale Wandel ist im Begriff, den Tourismus zu verändern. Die Wechselwirkung von Tourismus und Klimawandel sind beidseitiger Art. Die vorliegende Arbeit zeigt Möglichkeiten der Adaption und einen wandelbaren Fremdenverkehr. Eine Übersicht der gängigen Tourismusmodelle stellt den Stand der Forschung dar. Der Fremdenverkehr ist durch drei Faktoren massiv geprägt: Die Nachfrage und Motivation, die Reisemittler und Veranstalter sowie das Destinationsangebot. Bei der Motivation wirken Motiv und Anreiz Motivationspsychologisch betrachtet auf die Reiseentscheidung deren Grundlage verarbeitete Informationen sind. Reisemittler und Veranstalter haben einen großen Einfluss auf Entscheidungsprozesse. Neue IuK Technologien haben deren Arbeit grundlegend verändert. Das Tourismusangebot wird stark durch die naturräumlichen Gegebenheiten sowie das politische System bestimmt. Überlebenswichtig für die Destination ist die evolutionstheoretisch etrachtete Fitnessmaximierung also Adaption und Wandel, um sich an geänderte Rahmenbedingungen anpassen zu können. Gerade im Bereich des Klimawandels müssen Maßnahmen ergriffen werden. Aber auch die Marktsättigung gerade in Verbindung mit der aktuellen Finanzkrise wirkt besonders schwer auf die Destination. Eine hohes Innovationsvermögen, Trendscanning und der Zusammenschluss in flexiblen Netzwerkclustern können einen Kundenmehrwert erzeugen. Die Fitnessmaximierung ist somit Überlebensziel der Destination und führt zur Kundenzufriedenheit die im Sättigungsmarkt alleinig Wachstum generieren kann.

Funktionsanalyse des Ets-Transkriptionsfaktors Elf3 im gastrointestinalen Trakt

Elf3 gehört zur Familie der Ets-Transkriptionsfaktoren und wird unter nicht-entzündlichen Bedingungen ausschließlich in epithelialen Zellen exprimiert, vor allem in den Enterozyten des gastrointestinalen Traktes. Um die Rolle des Transkriptionsfaktors Elf3 in Hinblick auf potentielle Zielgene und Einflüsse auf die Darm-Morphologie zu untersuchen, wurde ein Vektorsystem für die konditionelle Expression eines dominant-negativen Elf3 (dnElf3) in Darmepithelzellen generiert. Regulatorische Elemente des humanen Keratin 20 Gens in Kombination mit dem Cre/loxP-System ermöglichten eine induzierbare, darmepithel-spezifische Expression in transgenen Mäusen. Die Expression von dnElf3 führt zu einem signifikanten Gewichtsverlust und deutlichen morphologischen Veränderungen des Darmepithels. Im Dünndarm konnte ein erhöhte Anzahl von Becherzellen und eine verstärkte Mukusproduktion nachgewiesen werden. Sowohl die Keratin 8 Expression, als auch die Expression des Zellmembranproteins Claudin 7 waren signifikant herab reguliert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals eine Regulation der Claudin 7 Expression durch Elf3 im Darm gezeigt werden.

Evaluation der Leukämie-Reaktivität von PRAME- und p53-spezifischen T-Zellen bei lymphohämatopoetischen Neoplasien im Rahmen einer adoptiven Immuntherapie

Der Transplantat-gegen-Leukämie (GVL) Effekt als immuntherapeutisches Mittel bei der allogenen hämatopoetischen Stammzell Transplantation (HSZT) ist hauptsächlich durch Spender Lymphozyten vermittelt, welche hämatopoetische Minor-Histokompatibilitäts Antigene bzw. Leukämie-assoziierte Antigene (z. B.: PRAME, p53) erkennen. Der adoptive Transfer von Leukämie-spezifischen T-Zellen kann den GVL-Effekt, ohne ein Auftreten einer Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung (GVHD), steigern. Unter Verwendung von HLA-A2 und human CD8 transgenen Mäusen (CD8yCyA2Kb) konnten in dieser Arbeit PRAME spezifische CD8+ zytotoxischen T-Zellen generiert werden. Diese zytotoxischen CD8+ T-Zellen zeigten in Chromfreisetzungsuntersuchungen lytische Aktivität gegen eine Vielzahl von Zelllinien, die PRAME endogen prozessieren sowie gegen das spezifische PRAME-Peptid. Des Weiteren wurden die hier generierten T-Zellen auf ihre zytotoxische Aktivität gegen akute myeloische Leukämie Blasten hin untersucht, und diese Untersuchungen zeigten AML-Reaktivität der PRAME-spezifischen sowie der als Vergleich genutzten p53- und HLA-A2-spezifischen T-Zellen. Das Potenzial der PRAME-spezifischen ZTL die GVL-Immunität in vivo zu erhöhen ohne das Vorkommen einer GVHD wurde in einem Tumor-Protektions-Model unter der Nutzung von NOD/SCIDgcnull Mäusen untersucht. Die PRA100- bzw. p53-ZTL wurden adoptiv in NOD/SCIDgcnull Rezipienten transferiert und gleichzeitig wurden die Tiere mit PRAME-, oder p53-exprimierende Tumorzelllinien inokuliert. Die Reduktion des Tumorwachstums bestätigte die Spezifität der T-Zellen auch in vivo. In weiteren in vivo Experimenten wurden NOD/SCIDgcnull Mäuse mit AML-Blasten rekonstituiert. Durch die Applikation von nur CD34 positiven Zellen aus einer AML-Probe, oder einer CD56 depletierten Probe, konnten Rekonstitutionen in 95 % aller Versuche erfolgreich beendet werden. Wurde eine Rekonstitution mittels PCR- und FACS-Analysen diagnostiziert, so folgten mehrere Applikationen der PRAME- oder p53-spezifischen ZTL. In diesen Untersuchungen konnten wir in einem therapeutischen AML-in vivo-Modell zeigen, dass die in diesen Untersuchungen generierten/verwandten ZTL in der Lage sind AML-Blasten in vivo zu bekämpfen und so die leukämische Last der Tiere im Blut sowie in der Milz auf unter 1 % zu regulieren. Der prozentuale Anteil humaner AML Zellen im Knochenmark konnte deutlich gesenkt werden (< 10 %). Zusammenfassend sind die von uns generierten PRAME-spezifischen T-Zellen in der Lage, in vitro und auch in vivo, endogen prozessiertes Protein auf Zelllinien und AML-Blasten zu erkennen und zu lysieren. Auch die p53-ZTL, welche als eine weitere Antigen-spezifische ZTL-Population in vivo getestet wurden, zeigten GVL-Effekte. Die Kenntnis von Tumor- bzw. Leukämie assoziierten Antigenen und die daraus erwachsene Möglichkeit der Generierung krankheitsspezifischer ZTL bietet die Grundlage für eine spezifische Immuntherapie maligner Erkrankungen.

Das moderne Buch: Harry Graf Kesslers Ästhetik der Lebenskunst im Spiegel der Großherzog Wilhelm Ernst Ausgabe deutscher Klassiker

Die Großherzog Wilhelm Ernst Ausgabe deutscher Klassiker wurde seit 1904 bis in die Zwanziger Jahre hinein im Insel Verlag in Leipzig publiziert. Die Buchreihe hat nicht nur für den Verlag und die Druckerei Poeschel in der sie gedruckt wurde eine ganze Reihe von Neuerungen nach sich gezogen, auch für den deutschen Buchmarkt hat die Klassikerausgabe einen Meilenstein bedeutet. Sie hat einige Eigenschaften des Taschenbuches vorweggenommen. Sie orientierte sich an der Qualität bibliophiler Buchpublikationen, aber war dennoch preislich erschwinglich. Zeitgenössische Klassikerausgaben erschienen zumeist mit einem Kommentar. Nicht so die Großherzog Wilhelm Ernst Ausgabe. Der Text wurde zwar von führenden Wissenschaftlern editiert, aber sie war dennoch unkommentiert. Der Text war in einer Jenson-Antiqua gesetzt obwohl die Debatte um individuell gestaltete Künstlerschriften und die Diskussion um die als deutsche Schrift begriffene Fraktur unter den wichtigsten Protagonisten des deutschen Buchgewerbes ihren Höhepunkt noch nicht erreicht hatte. Ziel für die Klassikerausgabe war darüber hinaus, das zur Jahrhundertwende leicht angestaubte Image der Stadt Weimar aufzupolieren. Über das Patronat des Großherzogs hinaus hätte man die Gewinne aus dem Verkauf der Bücher der Permanenten Ausstellung für die Anschaffung von modernen Kunstobjekten zur Verfügung stellen wollen, die unter der Leitung von Harry Graf Kessler stand. Sieht man den Inhalt der Werke der in der Klassikerreihe erschienen Dichter Goethe, Schiller und Körner in einem ästhetischen Kontext mit dem der Philosophen Schopenhauer und Kant, wird im Spiegel der Formalästhetik der Klassikerausgabe Graf Kesslers Bildungs- und Kulturbegriff erkennbar, der sich in den Jahren nach der Jahrhundertwende zu seinem Lebenskunstideal verdichtete. Der zerrütteten Existenz der Zeitgenossen, wie Friedrich Nietzsche sie beschrieben hatte, sollte der Inhalt der Ausgabe in seiner modernen Form eine moderne Wertehaltung entgegensetzen. Die Lektüre der Klassiker sollte den deutschen Philister „entkrampfen“ und ihm ein Stück der verloren geglaubten Lebensfreude wieder zurück bringen, in dem dieser auch die Facetten des Lebensleids als normal hinnehmen und akzeptieren lernte. Die Klassikerausgabe repräsentierte aus diesem Grund auch den kulturellen und politischen Reformwillen und die gesellschaftlichen Vorstellungen die der Graf für ein modernes Deutschland als überfällig erachtete. Die Buchreihe war aus diesem Grund auch ein politisches Statement gegen die Beharrungskräfte im deutschen Kaiserreich. Die Klassikerreihe wurde in der buchhistorischen Forschung zwar als bedeutender Meilenstein charakterisiert und als „wichtiges“ oder gar „revolutionäres“ Werk der Zeit hervorgehoben, die Ergebnisse der Forschung kann man überspitzt aber in der Aussage zusammenfassen, dass es sich bei der Großherzog Wilhelm Ernst Ausgabe um einen „zufälligen Glückstreffer“ deutscher Buchgestaltung zu handeln scheint. Zumindest lassen die Aussagen, die bisher in dieser Hinsicht gemacht wurden, keine eindeutige Einordnung zu, außer vielleicht der, dass die Klassiker von der englischen Lebensreform inspiriert wurden und Henry van de Velde und William Morris einen Einfluss auf ihre äußere Form hatten. Gerade die Gedankenansätze dieser Beiden nutzte Graf Kessler aber für eigene Überlegungen, die ihn schließlich auch zu eigenen Vorstellungen von idealer Buchgestaltung brachten. Da für Kessler auch Gebrauchsgegenstände Kunst sein konnten, wird das Konzept der Klassikerausgabe bis zur Umsetzung in ihrer `bahnbrechenden´ Form in das ideengeschichtliche und ästhetische Denken des Grafen eingeordnet. Die Klassiker werden zwar in buchhistorischen Einzeluntersuchungen bezüglich ihrer Komponenten, dem Dünndruckpapier, ihrem Einband oder der Schrifttype exponiert. In buchwissenschaftlichen Überblicksdarstellungen wird ihr Einfluss hingegen weniger beachtet, denn verschiedene Kritiker bezogen sie seit ihrem ersten Erscheinen nicht als deutsches Kulturgut mit ein, denn sie lehnten sowohl die englischen Mitarbeiter Emery Walker, Edward Johnston, Eric Gill und Douglas Cockerell wie auch ihre Gestaltung als „welsche“ Buchausgabe ab. Richtig ist, die Großherzog Wilhelm Ernst Ausgabe hatte dieselbe Funktion wie die von Graf Kessler in Weimar konzipierten Kunstausstellungen und die dortige Kunstschule unter der Leitung seines Freundes Henry van de Velde. Auch das für Weimar geplante Theater, das unter der Leitung von Hugo von Hofmannsthal hätte stehen sollen und die Großherzog Wilhelm Ernst Schule, hätten dieselben Ideen der Moderne mit anderen Mitteln transportieren sollen, wie die Großherzog Wilhelm Ernst Ausgabe deutscher Klassiker.

Demokratie, good governance und Entwicklung: Eine quantitative Analyse für 191 Staaten im Zeitraum 1996 bis 2005

Das Jahr 1989 markiert nicht nur den Beginn entscheidender geopolitischer Veränderungen, sondern gleichzeitig den Ursprung eines bedeutsamen Wandels in der internationalen Entwicklungszusammenarbeit. Mit der viel beachteten Studie ‚Sub-Saharan Africa – From Crisis to Sustainable Growth’ initiierte die Weltbank eine Debatte über die Relevanz institutioneller Faktoren für wirtschaftliche Entwicklung, die in den folgenden Jahren unter dem Titel ‚Good Governance’ erhebliche Bedeutung erlangte. Nahezu alle zentralen Akteure begannen, entsprechende Aspekte in ihrer praktischen Arbeit zu berücksichtigen, und entwickelten eigene Konzepte zu dieser Thematik. Wenn auch mit der Konzentration auf Institutionen als Entwicklungsdeterminanten eine grundlegende Gemeinsamkeit der Ansätze festzustellen ist, unterscheiden sie sich jedoch erheblich im Hinblick auf die Einbeziehung politischer Faktoren, so dass von einem einheitlichen Verständnis von ‚Good Governance’ nicht gesprochen werden kann. Während die meisten bilateralen Akteure sowie DAC und UNDP Demokratie und Menschenrechte explizit als zentrale Bestandteile betrachten, identifiziert die Weltbank einen Kern von Good Governance, der unabhängig von der Herrschaftsform, also sowohl in Demokratien wie auch in Autokratien, verwirklicht werden kann. Die Implikationen dieser Feststellung sind weit reichend. Zunächst erlaubt erst diese Sichtweise der Bank überhaupt, entsprechende Aspekte aufzugreifen, da ihr eine Berücksichtigung politischer Faktoren durch ihre Statuten verboten ist. Bedeutsamer ist allerdings, dass die Behauptung der Trennbarkeit von Good Governance und der Form politischer Herrschaft die Möglichkeit eröffnet, Entwicklung zu erreichen ohne eine demokratische Ordnung zu etablieren, da folglich autokratische Systeme in gleicher Weise wie Demokratien in der Lage sind, die institutionellen Voraussetzungen zu verwirklichen, welche als zentrale Determinanten für wirtschaftlichen Fortschritt identifiziert wurden. Damit entfällt nicht nur ein bedeutsamer Rechtfertigungsgrund für demokratische Herrschaft als solche, sondern rekurrierend auf bestimmte, dieser zu attestierende, entwicklungshemmende Charakteristika können Autokratien nun möglicherweise als überlegene Herrschaftsform verstanden werden, da sie durch jene nicht gekennzeichnet sind. Die Schlussfolgerungen der Weltbank unterstützen somit auch die vor allem im Zusammenhang mit der Erfolgsgeschichte der ostasiatischen Tigerstaaten vertretene Idee der Entwicklungsdiktatur, die heute mit dem Aufstieg der Volksrepublik China eine Renaissance erlebt. Der wirtschaftliche Erfolg dieser Staaten ist danach auf die überlegene Handlungsfähigkeit autokratischer Systeme zurückzuführen, während Demokratien aufgrund der Verantwortlichkeitsbeziehungen zwischen Regierenden und Regierten nicht in der Lage sind, die notwendigen Entscheidungen zu treffen und durchzusetzen. Die dargestellte Sichtweise der Weltbank ist allerdings von verschiedenen Autoren in Zweifel gezogen worden, die auch für ein im Wesentlichen auf technische Elemente beschränktes Good Governance-Konzept einen Zusammenhang mit der Form politischer Herrschaft erkennen. So wird beispielsweise vertreten, das Konzept der Bank bewege sich ausdrücklich nicht in einem systemneutralen Vakuum, sondern propagiere zumindest implizit die Etablierung demokratischer Regierungsformen. Im Übrigen steht die aus den Annahmen der Weltbank neuerlich abgeleitete Idee der Entwicklungsdiktatur in einem erheblichen Widerspruch zu der von multilateralen wie bilateralen Akteuren verstärkt verfolgten Förderung demokratischer Herrschaft als Mittel für wirtschaftliche Entwicklung sowie der fortschreitenden Verbreitung der Demokratie. Besteht nun doch ein Einfluss der Herrschaftsform auf die Verwirklichung von Good Governance als zentraler Entwicklungsdeterminante und kann zudem davon ausgegangen werden, dass Demokratien diesbezüglich Vorteile besitzen, dann ist eine Entwicklungsdiktatur keine denkbare Möglichkeit, sondern im Gegenteil demokratische Herrschaft der gebotene Weg zu wirtschaftlichem Wachstum bzw. einer Verbesserung der Lebensverhältnisse. Aufgrund der mit den Schlussfolgerungen der Weltbank verbundenen bedeutsamen Implikationen und der bisher weitestgehend fehlenden ausführlichen Thematisierung dieses Gegenstands in der Literatur ist eine detaillierte theoretische Betrachtung der Zusammenhänge zwischen den zentralen Elementen von Good Governance und demokratischer Herrschaft notwendig. Darüber hinaus sollen die angesprochenen Beziehungen auch einer empirischen Analyse unterzogen werden. Gegenstand dieser Arbeit ist deshalb die Fragestellung, ob Good Governance eine von demokratischer Herrschaft theoretisch und empirisch unabhängige Entwicklungsstrategie darstellt.

Relevanz der Methioninoxidation aus evolutionärer Sicht und im akuten oxidativen Stressmodell der Alzheimerschen Krankheit

Im Laufe der Evolution müssen Sauerstoff-metabolisierende Organismen eine Reihe von Anpassungen entwickelt haben, um in der zytotoxischen oxidativen Umgebung der sauerstoff-haltigen Erdatmosphäre überleben zu können. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten vergleichenden Analysen mitochondrial kodierter und kern-kodierter Proteome mehrerer hundert Spezies haben ergeben, dass die Evolution eines alternativen genetischen Codes in Mitochondrien eine moderne Adaptation in diesem Sinne war. Viele aerobe Tiere und Pilze dekodieren in Abweichung vom genetischen Standard-Code das Codon AUA als Methionin. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass diese Spezies dadurch eine massive Akkumulation der sehr leicht oxidierbaren Aminosäure Methionin in ihren Atmungskettenkomplexen erreichen, die generell ein bevorzugtes Ziel reaktiver Sauerstoffspezies sind. Der gewonnene Befund lässt sich widerspruchsfrei nur unter Annahme einer antioxidativen Wirkung dieser Aminosäure erklären, wie sie erstmals 1996 von R. Levine anhand von Oxidationsmessungen in Modellproteinen postuliert worden war. In der vorliegenden Arbeit wird diese Hypothese nun direkt mittels neuartiger Modellsubstanzen in lebenden Zellen bestätigt. Die durchgeführten bioinformatischen Analysen und zellbiologischen Experimente belegen, dass kollektive Proteinveränderungen die Triebkraft für die Evolution abweichender genetischer Codes sein können.rnDie Bedeutung von oxidativem Stress wurde darüber hinaus auch im Referenzrahmen einer akuten oxidativen Schädigung im Einzelorganismus untersucht. Da oxidativer Stress in der Pathogenese altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimerschen Krankheit prominent involviert zu sein scheint, wurden die Auswirkungungen von Umwelt-induziertem oxidativem Stress auf den histopathologischen Verlauf in einem transgenen Modell der Alzheimerschen Krankheit in vivo untersucht. Dabei wurden transgene Mäuse des Modells APP23 im Rahmen von Fütterungsversuchen einer lebenslangen Defizienz der Antioxidantien Selen oder Vitamin E ausgesetzt. Während die Selenoproteinexpression durch die selendefiziente Diät gewebespezifisch reduziert wurde, ergaben sich keine Anzeichen eines beschleunigten Auftretens pathologischer Marker wie amyloider Plaques oder Neurodegeneration. Es war vielmehr ein unerwarteter Trend hinsichtlich einer geringeren Plaquebelastung in Vitamin E-defizienten Alzheimermäusen zu erkennen. Auch wenn diese Daten aufgrund einer geringen Versuchstiergruppengröße nur mit Vorsicht interpretiert werden dürfen, so scheint doch ein Mangel an essentiellen antioxidativen Nährstoffen die Progression in einem anerkannten Alzheimermodell nicht negativ zu beeinflussen.rn

Massenspektrometrische Untersuchungen und Nachweise von organischen Hydroperoxiden und höhermolekularen Verbindungen im biogenen sekundären organischen Aerosol

Atmosphärische Aerosole beeinflussen den Strahlungshaushalt und damit das Klima der Erde. Dies geschieht sowohl direkt (Streuung und Absorption), als auch indirekt (Wolkenkondensationskeime). Das sekundäre organische Aerosol (SOA) bildet einen wichtigen Bestandteil des atmosphärischen Aerosols. Seine Bildung erfolgt durch Reaktionen von Kohlenwasserstoffen mit atmosphärischen Oxidationsmitteln (z.B. Ozon, OH-Radikalen). Eine Klasse dieser Kohlenwasserstoffe sind die Terpene. Sie werden in großen Mengen durch die Vegetation emittiert und gelten als wichtige Vorläufersubstanzen des biogenen SOAs. In den Reaktionen von Monoterpenen und Sesquiterpenen mit atmosphärischen Reaktionspartnern wird eine große Vielfalt an multifunktionellen Reaktionsprodukten gebildet, von denen bis heute nur ein Bruchteil identifiziert werden konnte. In der vorliegenden Arbeit soll im Speziellen die Bildung von organischen Peroxiden und oligomeren Verbindungen im biogenen SOA untersucht und Nachweise einzelner Moleküle erbracht werden.rnFür eine Identifizierung von organischen Peroxiden aus der Oxidation einzelner Monoterpene und Sesquiterpene mit Ozon wurden die Reaktionsprodukte direkt in eine bei Atmosphärendruck arbeitende chemische Ionisationsquelle überführt und massenspektrometrisch untersucht (online-APCI-MS). Hierdurch konnten organische Hydroperoxide in der Partikelphase nachgewiesen werden, welche sich durch eine signifikante Abspaltung von H2O2 im Tandem-Massenspektrum (MS/MS) auszeichneten. Des Weiteren sollte die Bildung von höhermolekularen Verbindungen („Dimere“) im SOA des α-Pinens untersucht werden. Hierfür wurden zunächst die Reaktionsprodukte des Cyclohexens, das als einfache Modellverbindung des α-Pinens dient, mittels online-APCI-MS und offline durch Flüssigkeitschromatographie und Elektrospray-Ionenfallenmassenspektrometrie (HPLC/ESI-MS) untersucht. Verschiedene Produkte der Cyclohexen-Ozonolyse konnten hierbei als Esterverbindungen identifiziert werden, wobei eigens synthetisierte Referenzsubstanzen für die Identifizierung verwendet wurden. In einem weiteren Experiment, indem gleichzeitig Cyclohexen und α-Pinen mit Ozon umgesetzt wurden, konnten ebenfalls eine Bildung von höhermolekularen Estern nachgewiesen werden. Es handelte sich hierbei um „Mischester“, deren Struktur aus Reaktionsprodukten der beiden VOC-Vorläufermoleküle aufgebaut war. Durch diese neuen Erkenntnisse, über die Bildung von Estern im SOA des Cyclohexens, wurden die Dimer-Bildung einer reinen α-Pinen/Ozon-Reaktion online und offline massenspektrometrisch untersucht. Hier stellten sich als Hauptprodukte die Verbindungen mit m/z 357 und m/z 367 ([M-H]--Ionen) heraus, welche zudem erstmals auf einem Filter einer Realprobe aus Hyytiälä, Finnland nachgewiesen werden konnten. Aufgrund ihrer Fragmentierung in MS/MS-Untersuchungen sowie den exakten Summenformeln aus FT-MS Messungen konnte für die Struktur der höhermolekularen Verbindung mit m/z 367 ebenfalls ein Ester und für m/z 357 ein Peroxyhemiacetal vorgeschlagen werden. Die vorgeschlagene Struktur der Verbindung m/z 367 konnte im Anschluss über eine Reaktion aus Hydroxypinonsäure mit Pinsäure bestätigt werden. Die Identifizierung der Esterverbindung des α-Pinen-SOA erfolgte ebenfalls mit Hilfe von LC-MSn-Messungen.rnDie bisher diskutierten Ergebnisse, sowie die meisten in der Literatur beschriebenen Studien befassen sich jedoch mit einzelnen Vorläuferverbindungen, im Gegensatz zu den komplexen SOA-Proben aus den Emissionen der Vegetation. Im Rahmen einer Messkampagne am Forschungszentrum Jülich erfolgte eine massenspektrometrische Charakterisierung (online-APCI-MS) des SOAs aus direkten VOC-Emissionen von Pflanzen. Durch einen Vergleich der Produktverteilung dieser erhalten online-Massenspektren mit denen aus den Reaktionen einzelner VOCs, konnten Aussagen über die in den Reaktionen umgesetzten VOCs gemacht werden. Es konnte gezeigt werden, dass in stressbedingten Situationen die untersuchten Exemplare der Betula pendula (Birke) hauptsächlich Sesquiterpene, Picea abies (Fichte) eher Monoterpene und Eucalyptus (Eukalyptus) sowohl Sesquiterpene als auch Monoterpene emittieren. Um die atmosphärischen Prozesse, die zur Bildung der Produkte im SOA führen vollständig zu verstehen, müssen jedoch noch weitere Anstrengungen unternommen werden.rn