Lernassoziierte Genexpression im murinen Hippokampus

Die bei Lern- und Gedächtnisvorgängen ablaufenden neurobiologischen Prozesse sind in ihrer Funktion bis heute nur unzureichend verstanden, wobei besonders die Rolle der lernabhängigen Genexpression unklar ist. Wiederholungen im Lernprozess fördern die Bildung von stabilen Gedächtnisinhalten. Die Lerneffiktivität kann hierbei durch lernfreie Zeitintervalle, insbesondere durch eingeschobene Schalfperioden, zusätzlich gesteigert werden. Entsprechend kann man den mehrtägigen Morris Water Maze (MWM)-Test mit einer verborgenen Plattform als einen mehrstufigen räumlichen Lernprozess bezeichnen. Dieser Test ist Hippokampus-abhängig und produziert Langzeitgedächtnisspuren in Nagern. Für diese Studie wurden FVB/NxC57Bl/6-Mäuse der F1-Generation über vier Tage in der MWM trainiert, das Erlernte in einem Probe Trial an Tag 5 überprüft und die Tiere gemäß ihrer Lernleistung in die beiden Gruppen „gute“ und „schlechte Lerner“ eingeteilt. Eine Analyse der hippokampalen Expression von Kandidatengenen per Microarray und Real-Time PCR erfolgte eine, sechs beziehungsweise 24 Stunden nach dem jeweils letzten Trainingslauf eines Tages. Durch den Vergleich von Schwimmkontrollen mit Test-naiven Mäusen wurde eine gleichgeschaltete, mit dem impliziten Lernen der MWM-Erfahrung der Tiere assoziierte unspezifische Genexpression festgestellt. Beim Vergleich der Schwimmkontrollen (ohne Plattform) mit den trainierten Tieren (verborgene Plattform mit konstanter Lokalisation) wurde in guten Lernern zu bestimmten Zeitpunkten eine Hochregulation von Genen, die mit Lernen und Gedächtnis (PP1, Kibra), neuronaler Aktivität (mt-CO1), Epigenetik (Dnmt3a, Dnmt3b) und neurodegenerativen Erkrankungen (Mapt, Sorl1) assoziiert sind, gefunden. Im Hippokampus der schlechten Lerner wurde eine im Vergleich zu den guten Lernern gesteigerte Synthese der mRNA von Genen festgestellt, die mit Lernen und Gedächtnis (Reelin, PP1, Kibra), Epigenetik (Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b) und neurodegenerativen Erkrankungen (Mapt, Sorl1, APP) in Zusammenhang stehen. Diese Studie liefert somit den bisher ersten Hinweis, dass während eines mehrtägigen MWM-Lernprozesses eine abnormal erhöhte de novo-mRNA-Synthese mit verminderter Lernleistung in Zusammenhang steht.

The role of gene expression during learning- and memory-related processes is poorly understood. Formation of long-term memory is a multi-level process that is most efficiently primed by multiple training sessions separated by appropriately timed intervals. Hereby, sleep intervals additionally enhance learning efficiency. The Morris water maze (MWM) hidden platform task is a hippocampus-dependent learning task and related memories are stable for several months. In the present study, mice were trained in the MWM and classified into two performance-dependent groups, good and poor learners. During the task-dependent four-day spatial training period followed by a probe trial at day five, expression of candidate genes in the hippocampus of FVB/NxC57Bl/6 hybrid mice was analysed. After the last of four training trials each day as well as after the probe trial, respective gene expression was measured at one, six and twenty-four hours by using microarray and quantitative real-time PCR. By comparing swim control and test-naïve mice, a similar MWM experience-dependent expression pattern was found for all genes tested. Comparing swim controls (no platform) with learning mice (hidden platform in constant location), in good learners, genes associated with learning and memory (PP1, Kibra), neuronal activity (mt-CO1), epigenetics (Dnmt3a, Dnmt3b) and neurodegenerative disorders (Mapt, Sorl1) were found to be up-regulated at distinct time points after MWM learning. In the hippocampus of poor learners, additional up-regulation was observed for genes related to learning and memory (Reelin, PP1, Kibra), epigenetics (Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b) and neurodegenerative disorders (Mapt, Sorl1, APP). This study provides first evidence that abnormal elevated levels of mRNA while MWM learning correlates with impaired learning behaviour.