Análisis del gen adra2a receptor alfa 2a adrenergico en pacientes con trastorno de hiperactividad y déficit de atención

El trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA), es definido clínicamente como una alteración en el comportamiento, caracterizada por inatención, hiperactividad e impulsividad. Estos aspectos son clasificados en tres subtipos, que son: Inatento, hiperactivo impulsivo y mixto. Clínicamente se describe un espectro amplio que incluye desordenes académicos, trastornos de aprendizaje, déficit cognitivo, trastornos de conducta, personalidad antisocial, pobres relaciones interpersonales y aumento de la ansiedad, que pueden continuar hasta la adultez. A nivel global se ha estimado una prevalencia entre el 1% y el 22%, con amplias variaciones, dadas por la edad, procedencia y características sociales. En Colombia, se han realizado estudios en Bogotá y Antioquia, que han permitido establecer una prevalencia del 5% y 15%, respectivamente. La causa específica no ha sido totalmente esclarecida, sin embargo se ha calculado una heredabilidad cercana al 80% en algunas poblaciones, demostrando el papel fundamental de la genética en la etiología de la enfermedad. Los factores genéticos involucrados se relacionan con cambios neuroquímicos de los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos y noradrenérgicos, particularmente en los sistemas frontales subcorticales, corteza cerebral prefrontal, en las regiones ventral, medial, dorsolateral y la porción anterior del cíngulo. Basados en los datos de estudios previos que sugieren una herencia poligénica multifactorial, se han realizado esfuerzos continuos en la búsqueda de genes candidatos, a través de diferentes estrategias. Particularmente los receptores Alfa 2 adrenérgicos, se encuentran en la corteza cerebral, cumpliendo funciones de asociación, memoria y es el sitio de acción de fármacos utilizados comúnmente en el tratamiento de este trastorno, siendo esta la principal evidencia de la asociación de este receptor con el desarrollo del THDA. Hasta la fecha se han descrito más de 80 polimorfismos en el gen (ADRA2A), algunos de los cuales se han asociado con la entidad. Sin embargo, los resultados son controversiales y varían según la metodología diagnóstica empleada y la población estudiada, antecedentes y comorbilidades. Este trabajo pretende establecer si las variaciones en la secuencia codificante del gen ADRA2A, podrían relacionarse con el fenotipo del Trastorno de Hiperactividad y el Déficit de Atención.

Modelo de segmentación : estudio, aplicación, ejecución y desarrollo de estrategias para la implementación de un modelo de clustering en el Sector Financiero

A finales de 2009 se emprendió un nuevo modelo de segmentación de mercados por conglomeraciones o clústers, con el cual se busca atender las necesidades de los clientes, advirtiendo el ciclo de vida en el cual se encuentran, realizando estrategias que mejoren la rentabilidad del negocio, por medio de indicadores de gestión KPI. Por medio de análisis tecnológico se desarrolló el proceso de inteligencia de la segmentación, por medio del cual se obtuvo el resultado de clústers, que poseían características similares entre sí, pero que diferían de los otros, en variables de comportamiento. Esto se refleja en el desarrollo de campañas estratégicas dirigidas que permitan crear una estrecha relación de fidelidad con el cliente, para aumentar la rentabilidad, en principio, y fortalecer la relación a largo plazo, respondiendo a la razón de ser del negocio

Functional studies of the deubiquitinating enzymes USP19, USP4 and UCH-L1

El marcaje de proteínas con ubiquitina, conocido como ubiquitinación, cumple diferentes funciones que incluyen la regulación de varios procesos celulares, tales como: la degradación de proteínas por medio del proteosoma, la reparación del ADN, la señalización mediada por receptores de membrana, y la endocitosis, entre otras (1). Las moléculas de ubiquitina pueden ser removidas de sus sustratos gracias a la acción de un gran grupo de proteasas, llamadas enzimas deubiquitinizantes (DUBs) (2). Las DUBs son esenciales para la manutención de la homeostasis de la ubiquitina y para la regulación del estado de ubiquitinación de diferentes sustratos. El gran número y la diversidad de DUBs descritas refleja tanto su especificidad como su utilización para regular un amplio espectro de sustratos y vías celulares. Aunque muchas DUBs han sido estudiadas a profundidad, actualmente se desconocen los sustratos y las funciones biológicas de la mayoría de ellas. En este trabajo se investigaron las funciones de las DUBs: USP19, USP4 y UCH-L1. Utilizando varias técnicas de biología molecular y celular se encontró que: i) USP19 es regulada por las ubiquitin ligasas SIAH1 y SIAH2 ii) USP19 es importante para regular HIF-1α, un factor de transcripción clave en la respuesta celular a hipoxia, iii) USP4 interactúa con el proteosoma, iv) La quimera mCherry-UCH-L1 reproduce parcialmente los fenotipos que nuestro grupo ha descrito previamente al usar otros constructos de la misma enzima, y v) UCH-L1 promueve la internalización de la bacteria Yersinia pseudotuberculosis.

"Genome-Wide Linkage in a Highly Consanguineous Pedigree Reveals Two Novel Loci on Chromosome 7 for Non-Syndromic Familial Premature Ovarian Failure"

Background: The human condition known as Premature Ovarian Failure (POF) is characterized by loss of ovarian function before the age of 40. A majority of POF cases are sporadic, but 10–15% are familial, suggesting a genetic origin of the disease. Although several causal mutations have been identified, the etiology of POF is still unknown for about 90% of the patients. Methodology/Principal Findings: We report a genome-wide linkage and homozygosity analysis in one large consanguineous Middle-Eastern POF-affected family presenting an autosomal recessive pattern of inheritance. We identified two regions with a LODmax of 3.26 on chromosome 7p21.1-15.3 and 7q21.3-22.2, which are supported as candidate regions by homozygosity mapping. Sequencing of the coding exons and known regulatory sequences of three candidate genes (DLX5, DLX6 and DSS1) included within the largest region did not reveal any causal mutations. Conclusions/Significance: We detect two novel POF-associated loci on human chromosome 7, opening the way to the identification of new genes involved in the control of ovarian development and function.

Is there a common genetic basis for autoimmune diseases?

Autoimmune diseases (ADs) represent a diverse collection of diseases in terms of their demographic profile and primary clinical manifestations. The commonality between them however, is the damage to tissues and organs that arises from the response to self-antigens. The presence of shared pathophysiological mechanisms within ADs has stimulated searches for common genetic roots to these diseases. Two approaches have been undertaken to sustain the “common genetic origin” theory of ADs. Firstly, a clinical genetic analysis showed that autoimmunity aggregates within families of probands diagnosed with primary Sjögren's (pSS) syndrome or type 1 diabetes mellitus (T1D). A literature review supported the establishment of a familiar cluster of ADs depending upon the proband's disease phenotype. Secondly, in a same and well-defined population, a large genetic association study indicated that a number of polymorphic genes (i.e. HLA-DRB1, TNF and PTPN22) influence the susceptibility for acquiring different ADs. Likewise, association and linkage studies in different populations have revealed that several susceptibility loci overlap in ADs, and clinical studies have shown that frequent clustering of several ADs occurs. Thus, the genetic factors for ADs consist of two types: those which are common to many ADs (acting in epistatic pleitropy) and those that are specific to a given disorder. Their identification and functional characterization will allow us to predict their effect as well as to indicate potential new therapeutic interventions. Both autoimmunity family history and the co-occurrence of ADs in affected probands should be considered when performing genetic association and linkage studies.

Genetic basis of Sjögren's syndrome. How strong is the evidence?

Sjögren's syndrome (SS) is a late-onset chronic autoimmune disease (AID) affecting the exocrine glands, mainly the salivary and lachrymal. Genetic studies on twins with primary SS have not been performed, and only a few case reports describing twins have been published. The prevalence of primary SS in siblings has been estimated to be 0.09% while the reported general prevalence of the disease is approximately 0.1%. The observed aggregation of AIDs in families of patients with primary SS is nevertheless supportive for a genetic component in its etiology. In the absence of chromosomal regions identified by linkage studies, research has focused on candidate gene approaches (by biological plausibility) rather than on positional approaches. Ancestral haplotype 8.1 as well as TNF, IL10 and SSA1 loci have been consistently associated with the disease although they are not specific for SS. In this review, the genetic component of SS is discussed on the basis of three known observations: (a) age at onset and sex-dependent presentation, (b) familial clustering of the disease, and (c) dissection of the genetic component. Since there is no strong evidence for a specific genetic component in SS, a large international and collaborative study would be suitable to assess the genetics of this disorder.

Genome-wide evidence for speciation with gene flow in Heliconius butterflies

Most speciation events probably occur gradually, without complete and immediate reproductive isolation, but the full extent of gene flow between diverging species has rarely been characterized on a genome-wide scale. Documenting the extent and timing of admixture between diverging species can clarify the role of geographic isolation in speciation. Here we use new methodology to quantify admixture at different stages of divergence in Heliconius butterflies, based on whole-genome sequences of 31 individuals. Comparisons between sympatric and allopatric populations of H. melpomene, H. cydno, and H. timareta revealed a genome-wide trend of increased shared variation in sympatry, indicative of pervasive interspecific gene flow. Up to 40% of 100-kb genomic windows clustered by geography rather than by species, demonstrating that a very substantial fraction of the genome has been shared between sympatric species. Analyses of genetic variation shared over different time intervals suggested that admixture between these species has continued since early in speciation. Alleles shared between species during recent time intervals displayed higher levels of linkage disequilibrium than those shared over longer time intervals, suggesting that this admixture took place at multiple points during divergence and is probably ongoing. The signal of admixture was significantly reduced around loci controlling divergent wing patterns, as well as throughout the Z chromosome, consistent with strong selection for Müllerian mimicry and with known Z-linked hybrid incompatibility. Overall these results show that species divergence can occur in the face of persistent and genome-wide admixture over long periods of time.

Polimorfismos del gen Butirilcolinesterasa responsables de reacciones adversas en pacientes consumidores de “cocaína”

La butirilcolinesterasa humana (BChE; EC 3.1.1.8) es una enzima polimórfica sintetizada en el hígado y en el tejido adiposo, ampliamente distribuida en el organismo y encargada de hidrolizar algunos ésteres de colina como la procaína, ésteres alifáticos como el ácido acetilsalicílico, fármacos como la metilprednisolona, el mivacurium y la succinilcolina y drogas de uso y/o abuso como la heroína y la cocaína. Es codificada por el gen BCHE (OMIM 177400), habiéndose identificado más de 100 variantes, algunas no estudiadas plenamente, además de la forma más frecuente, llamada usual o silvestre. Diferentes polimorfismos del gen BCHE se han relacionado con la síntesis de enzimas con niveles variados de actividad catalítica. Las bases moleculares de algunas de esas variantes genéticas han sido reportadas, entre las que se encuentra las variantes Atípica (A), fluoruro-resistente del tipo 1 y 2 (F-1 y F-2), silente (S), Kalow (K), James (J) y Hammersmith (H). En este estudio, en un grupo de pacientes se aplicó el instrumento validado Lifetime Severity Index for Cocaine Use Disorder (LSI-C) para evaluar la gravedad del consumo de “cocaína” a lo largo de la vida. Además, se determinaron Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNPs) en el gen BCHE conocidos como responsables de reacciones adversas en pacientes consumidores de “cocaína” mediante secuenciación del gen y se predijo el efecto delos SNPs sobre la función y la estructura de la proteína, mediante el uso de herramientas bio-informáticas. El instrumento LSI-C ofreció resultados en cuatro dimensiones: consumo a lo largo de la vida, consumo reciente, dependencia psicológica e intento de abandono del consumo. Los estudios de análisis molecular permitieron observar dos SNPs codificantes (cSNPs) no sinónimos en el 27.3% de la muestra, c.293A>G (p.Asp98Gly) y c.1699G>A (p.Ala567Thr), localizados en los exones 2 y 4, que corresponden, desde el punto de vista funcional, a la variante Atípica (A) [dbSNP: rs1799807] y a la variante Kalow (K) [dbSNP: rs1803274] de la enzima BChE, respectivamente. Los estudios de predicción In silico establecieron para el SNP p.Asp98Gly un carácter patogénico, mientras que para el SNP p.Ala567Thr, mostraron un comportamiento neutro. El análisis de los resultados permite proponer la existencia de una relación entre polimorfismos o variantes genéticas responsables de una baja actividad catalítica y/o baja concentración plasmática de la enzima BChE y algunas de las reacciones adversas ocurridas en pacientes consumidores de cocaína.