A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Evaluación de la disfunción sexual en mujeres con incontinencia urinaria antes y después de la cinta suburetral

Objetivo: Evaluar prospectivamente el grado de disfunción sexual en pacientes con incontinencia urinaria de esfuerzo antes y después de la cinta suburetral libre de tensión mediante el cuestionario PISQ-12 validado en español. Materiales y Métodos: Estudio observacional longitudinal de antes y después. Se seleccionaron 60 mujeres sexualmente activas con algún grado de disfunción sexual, entre abril del 2014 hasta marzo del 2015, diagnosticadas con incontinencia urinaria, programadas para colocación de cinta suburetral transobturadora en el Hospital Universitario Mayor Méderi. La mayoría de las pacientes presentaron algún grado de prolapso genital y requirieron corrección quirúrgica asociada a la cinta. Todas las pacientes respondieron el cuestionario PISQ-12 antes y 6 meses después del procedimiento. Resultados: La edad promedio fue 48 ± 4.58 años. El grado de prolapso con mayor frecuencia fue el estadío II del POP-Q 55% (n=33). El 96.7% (n=50) de las pacientes requirieron además de la colocación de la cinta suburetral corrección quirúrgica del prolapso genital. En la evaluación preoperatoria la disfunción sexual se distribuyó así: Severa: 70%, Moderada 18.3% y Leve 11.7%, después de 6 meses postoperatorios se encontró una diferencia estadísticamente significativa del cambio en el grado de disfunción sexual así: Moderada 41.5% y Leve 58.2% donde ninguna paciente quedó clasificada con disfunción severa. Discusión y Conclusión: Las pacientes que presentaron disfunción sexual severa obtuvieron mayor cambio en el grado de disfunción, luego de la colocación de la cinta suburetral.

De un modelo tradicional de concesión a un esquema renovado de app para el desarrollo de proyectos de infraestructura vial en Colombia

En la presente investigación se contrasta el Modelo Tradicional de Concesión con el Renovado Esquema de Asociación Público Privada propuesto por la Ley 1508 de 2011 y sus decretos reglamentarios, para establecer, a partir de puntos de contacto y fuga entre una y otra institución, que existe una verdadera transformación del paradigma; y que, este modelo mejorado de participación privada que cuenta con sus propios rasgos definitorios, se erige en principio, como una solución a las exigencias actuales de los proyectos viales de la Cuarta Generación de Concesiones en Colombia, pero a la vez da apertura al debate para la construcción académica del conocimiento, por su reciente implementación.

Niño, inteligencia, devenir

En este artículo nos proponemos mostrar cómo actúan en conjunto el plano de organización y el plano de consistencia que conforman el mapa del pensamiento en la escuela, según el cual, se puede afirmar que el pensamiento se escapa a la inhibición, la interpretación y la sujeción que provoca su traducción en términos de inteligencia, cuando, como resultado de la experimentación, se gesta un encuentro indeterminado con fuerzas que pueden conducir al devenir-niño del niño en la escuela. En este sentido, en un primer momento nos ocuparemos de señalar las líneas segmentarias que conforman las funciones, los criterios de interpretación y los puntos de subjetivación que inhiben el pensamiento como acontecimiento, esbozando el suelo sobre el cual se han consolidado prácticas y discursos acerca de la formación del pensamiento en la escuela. En la segunda parte, y sobre la base de los estratos, se aborda el entramado de líneas molares que conforman el modelo de la inteligencia en la escuela y las líneas moleculares del pensamiento que provocan, cuando su dirección es la fuga, el devenir niño del niño a partir de la experimentación, la conexión y el encuentro. Por último se presentan algunas conclusiones y se dejan abiertas algunas cuestiones para trabajos posteriores.