A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

La construcción de sentido del inicio de un cambio estratégico en las organizaciones: el caso de la Universidad del Rosario

A través de un caso de estudio se explora cómo la construcción de sentido de un grupo de directivos, bajo una misma inspiración, generó el inicio de un cambio estratégico en una prestigiosa y reconocida universidad colombiana, la Universidad del Rosario. Una institución que en un momento determinado notó que estaba siendo percibida dentro del sector de la educación superior como pequeña, estática en el avance de algunas disciplinas del conocimiento y conservadora; en otras palabras, que estaba perdiendo el reconocimiento que usualmente la había acompañado. A través del estudio de este caso se utilizó la técnica de análisis de discurso para comprender la construcción de sentido del inicio de un cambio estratégico en las organizaciones. Esta técnica permitió analizar la información cualitativa derivada de las entrevistas que se realizaron en profundidad a la cúpula de directivos de la institución y a algunos destacados representantes del sector de la Educación Superior en Colombia. Los resultados sugieren que se hicieron presentes, efectivamente, algunas condiciones específicas que marcaron el inicio de un cambio estratégico en la institución y un viraje en su identidad e imagen. Hechos que se sustentaron en los miembros de un equipo que procuró interpretar y comprender los cambios existentes en el entorno global y local, y asimilar, igualmente, algunos destacados retos que se planteaban por aquella época, al interior de la propia Universidad

Análisis del Dilema de Seguridad entre Estados Unidos y la Federación Rusa a partir del control de la carrera armamentista. Periodo: 1991 - 2010

La aparición de las armas nucleares hacia los años ’40 ha cambiado la forma en que ciertos Estados desarrollan sus relaciones bilaterales en materia de seguridad, debido a que la obtención de estas garantiza capacidad militar que no se tiene con las armas de carácter convencional. Tanto Estados Unidos como la Unión Soviética procuraron la producción de las armas nucleares a gran escala, lo cual conllevó a la consolidación de una carrera armamentista entre ambos que fue regulada por tratados bilaterales: esta situación generó un Dilema de Seguridad entre ambos Estados. Con la disolución de la Unión Soviética y el surgimiento de la Federación Rusa en el inicio de la década del ’90, el Sistema Internacional que se había configurado durante la Guerra Fría se alteró debido a que, si bien se había acabado el conflicto que existía en el periodo bipolar, aún existían las armas nucleares con las que se garantizaba la continuación del Dilema de Seguridad que había surgido en los años anteriores. Con la presente monografía pretende analizar el Dilema de Seguridad durante el periodo comprendido entre 1991 y 2010 entre Estados Unidos y la Federación Rusa.

Functional studies of the deubiquitinating enzymes USP19, USP4 and UCH-L1

El marcaje de proteínas con ubiquitina, conocido como ubiquitinación, cumple diferentes funciones que incluyen la regulación de varios procesos celulares, tales como: la degradación de proteínas por medio del proteosoma, la reparación del ADN, la señalización mediada por receptores de membrana, y la endocitosis, entre otras (1). Las moléculas de ubiquitina pueden ser removidas de sus sustratos gracias a la acción de un gran grupo de proteasas, llamadas enzimas deubiquitinizantes (DUBs) (2). Las DUBs son esenciales para la manutención de la homeostasis de la ubiquitina y para la regulación del estado de ubiquitinación de diferentes sustratos. El gran número y la diversidad de DUBs descritas refleja tanto su especificidad como su utilización para regular un amplio espectro de sustratos y vías celulares. Aunque muchas DUBs han sido estudiadas a profundidad, actualmente se desconocen los sustratos y las funciones biológicas de la mayoría de ellas. En este trabajo se investigaron las funciones de las DUBs: USP19, USP4 y UCH-L1. Utilizando varias técnicas de biología molecular y celular se encontró que: i) USP19 es regulada por las ubiquitin ligasas SIAH1 y SIAH2 ii) USP19 es importante para regular HIF-1α, un factor de transcripción clave en la respuesta celular a hipoxia, iii) USP4 interactúa con el proteosoma, iv) La quimera mCherry-UCH-L1 reproduce parcialmente los fenotipos que nuestro grupo ha descrito previamente al usar otros constructos de la misma enzima, y v) UCH-L1 promueve la internalización de la bacteria Yersinia pseudotuberculosis.

La gestión del agua: el desafío chino. Iniciativas medio ambientales chinas y el manejo del río Mekong. Periodo de estudio: 1980 - 2010

El propósito de la presente investigación es evaluar la incidencia regional de las iniciativas chinas a favor de la gestión del agua del Río Mekong como elementos que contribuyen en la construcción de la percepción favorable para el gigante asiático. Producto del conjunto de reformas aplicadas desde 1978, China fue objeto de un crecimiento económico exponencial que algunos académicos denominan milagroso; sin embargo, dicho proceso involucró un impacto negativo sobre el medio ambiente y en particular sobre el agua del Estado. El deterioro ambiental chino implicó, por un lado, el desarrollo de medidas internas que pretenden reversar los efectos descritos en el marco de las diferentes cumbres mundiales sobre medio ambiente y por otro, la participación en iniciativas de carácter subregional que denotan cierto grado de pro-actividad del gigante asiático en materia ambiental.

Utilidad de la relación estratégica comunitaria y el marketing en las empresas del sector agrícola

Los conceptos relacionados con el término comunidad y las relaciones estratégicas comunitarias en el sector agrícola son abordados en este documento. El énfasis que se hace es respecto a la posible unión entre los objetivos de las agroindustrias y de las comunidades donde estas operan. Se propone que las diferentes estrategias comunitarias ya sean coalición, empoderamiento o liderazgo comunitario son implementadas por empresas del sector agrícola para asegurar tanto desarrollo comunitario como la perdurabilidad de la empresa. A través de un estudio descriptivo y tomando una empresa del sector como unidad de análisis se estudiaron las relaciones estratégicas comunitarias implementadas por dicha empresa buscando encontrar la utilidad de las estrategias y el marketing en el sector. Se encontró que la información referente al sector es insuficiente, sin embargo al evaluar la empresa seleccionada como unidad de análisis fue posible percibir como las estrategias de coalición, liderazgo comunitario y empoderamiento permiten no solo el desarrollo de la comunidad local sino que aseguran la permanencia de una empresa competitiva en el mercado. Las estrategias comunitarias lograron una vinculación de valores, cultura e historia entre la empresa y la comunidad que a su vez permitió la unión de intereses y la responsabilidad compartida para el logro de los mismos. Además, hubo una transformación positiva del entorno social donde desempeña las operaciones la empresa del sector agrícola.

La estrategia de liderazgo regional de la India a través de la cooperación sur-sur (2003-2012)

La presente investigación tiene como objetivo analizar en qué medida la estrategia de liderazgo regional de la India ha sido impulsada a través de los programas y proyectos de cooperación sur-sur ofrecidos por este país en el periodo de 2003-2012. De igual forma se pretende indagar sobre el papel histórico que ha jugado la India en el establecimiento y posterior evolución de esta nueva forma de cooperación que ha sido vista por la mayoría de los académicos como un complemento de la cooperación norte-sur, y que responde a una serie de intereses particulares. En este caso en particular, la cooperación sur-sur ha sido utilizada por India como una herramienta para incrementar sus capacidades de poder que le permitan consolidarse como líder regional.

Ablación cardiaca en niños y adolescentes: experiencia en la Fundación Cardioinfantil-IC años 2010 -2013

Introducción: Se ha demostrado que la técnica de radiofrecuencia en ablación cardiaca es altamente efectiva en el tratamiento de arritmias cardiacas en pediatría, además de tener un mínimo de complicaciones. En este estudio se exponen los resultados de este procedimiento en un grupo de pacientes pediátricos en la Fundación Cardioinfantil. Población y Métodos: Entre enero de 2010 y diciembre de 2013 se realizaron un total de 231 ablaciones cardiacas. Al aplicar criterios de inclusión y exclusión se obtienen 192 pacientes, de los cuales 58% eran de sexo masculino y 42% de sexo femenino, 43.2% pertenecían a un rango de edad entre 11-15 años. Resultados: La ablación fue exitosa en 185/192 pacientes (Tasa de éxito global 96.3%). Pérdidas durante el seguimiento al primer día 0%, tasa de éxito 100% con cero recurrencias. Control de los 30 días: pérdidas del 8.3%, tasa de éxito del 90.6% y dos recurrencias. Control de los 90 días se tuvieron pérdidas de 30.2%, tasa de éxito de 95.4% y seis recurrencias, finalmente a los 180 días con un porcentaje de pérdidas de 51.5% y siete recurrencias, la tasa de éxito es de 92.5%. En el seguimiento se encontraron 7 recurrencias, las cuales fueron llevadas a un segundo procedimiento que fue efectivo en 7/7 (100)%. No hubo complicaciones ni muertes. Conclusiones: Los resultados obtenidos no difieren de los resultados de estudios de ablación pediátrica en el mundo, definiéndose así como un procedimiento seguro y eficaz en la Fundación Cardioinfantil.

Estudio de caso. “el papel de los refugiados en la implementación de la política de libre circulación de la cedeao: visto desde el flujo de Liberia a Ghana”

Este estudio de caso tiene como objetivo determinar las implicaciones del flujo de población refugiada en la implementación de la política de libre circulación de la CEDEAO; tomando como referente el flujo desde Liberia hacia Ghana generado por la Guerra Civil. Esta investigación defiende que las implicaciones pueden estar relacionadas a las dinámicas que se asocian al movimiento de personas, las cuales pueden ser negativas o positivas, razón por la cual los Estados pueden reaccionar endureciendo las políticas migratorias, la obtención de permisos laborales y de residencia, y el cierre de fronteras o la expulsión de refugiados; con el fin de evitar consecuencias a nivel político, económico o en materia de seguridad. Para comprobar lo anterior se va a realizará un análisis de texto, sobre posiciones nacionales y políticas comunitarias, así como una revisión de estudios y estadísticas relacionados con el tema.