A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

¿Impactó el programa de Tutores Pares a sus tutores?

Introducción: El programa de Tutores Pares-TP es una iniciativa creada en la EMCS de la Universidad del Rosario que brinda acompañamiento académico a través de estudiantes-tutores a pares menos avanzados. Éste entrega a sus Tutores sistemáticamente, herramientas para desempeñarse armónicamente en el ejercicio de guía y provee habilidades para el manejo del saber. Este estudio busca explorar posibles ´impactos´ generados tras la participación de estudiantes de medicina como TPs dentro de un programa estructurado. Materiales y métodos: Estudio cualitativo que involucró la construcción y aplicación de encuestas a grupos focales –TPs, Docentes y Familiares- creadas a partir de seis ejes/categorías que enmarcan al médico ideal. Las respuestas obtenidas de preguntas cerradas –en escala valorativa- y de naturaleza abierta fueron sometidas a análisis descriptivo –modas- y triangulación. Resultados: 41 tutores, agrupados en 4 grupos de análisis, evidenciaron un impacto general positivo con predominio en habilidades interpersonales (60%,65%,66%,45%, respectivamente), funciones/actividades basadas en la práctica y mejoramiento (57%,67%,60%,45%) y la forma como se emplean los conocimientos (47%,70%,67%,48%). Ocho docentes encuestados consideraron relevante el impacto del programa en habilidades interpersonales-(49%), conocimientos-(42%) y la interacción con colegas-(38%). En los padres de familia hay consenso en el cambio en habilidades interpersonales, funciones basadas en la práctica y mejoramiento y en actitudes-valores ético/morales. Dichos resultados están en paralelo con las observaciones plasmadas en las preguntas abiertas. Conclusiones: Se evidenció un impacto general positivo en la formación y desempeño profesional tras la participación como TPs dentro del programa; hallazgo que soporta aquellos publicados de experiencias académicas similares.

Impacto de la venta de acciones en la salud financiera y el riesgo en los grupos financieros

Esta investigación tiene como objetivo general el análisis del impacto de la venta de acciones sobre la salud financiera y el riesgo en el grupo Aval. La necesidad por este estudio nace del interés por conocer los costos y beneficios que tienen las empresas a la hora de emitir acciones, siendo ésta última una práctica común en las últimas décadas. Algunas de las motivaciones relevantes para emitir acciones, son la financiación de nuevos proyectos de la empresa, el status que le pueda dar a la misma, una manera de hacer frente a la deuda, etc. Es importante conocer las implicaciones que tienen sobre la empresa la venta de acciones en términos de sus resultados, el impacto sobre los accionistas y sobre la misma sociedad. Esta investigación busca responder a la pregunta: ¿Cuál es el impacto de la venta de acciones sobre la salud financiera y el riesgo en los grupos financieros? Nos interesaremos por la revisión bibliográfica acerca de la salud financiera abordando autores que hablan de la misma desde el punto de vista de la posición de la empresa, refiriéndonos siempre a tres indicadores relevantes para el estudio y que son utilizados en la literatura para medir la salud financiera: liquidez, rentabilidad y endeudamiento. En la revisión de la literatura se ha encontrado una relación entre la salud financiera y el riesgo, por lo tanto buscaremos identificar cuál es el riesgo que afecta a las empresas cuando se emiten acciones centrándonos en tres tipos de riesgos financieros: riesgo de mercado, de interés y riesgo operacional; se ha escogido el grupo Aval para éste estudio ya que es uno de los grupos financieros más importantes en Colombia, con varios años de gestión y que actualmente realiza la práctica de emitir acciones.

Los grupos paramilitares en Colombia: el incierto tránsito de la guerra a la paz

Esta investigación aborda las condiciones bajo las que se llevó a cabo en Colombia, en el primer gobierno del presidente Álvaro Uribe Vélez (2002-2006), la negociación entre el Estado y los grupos paramilitares. Se establecen las características de ese proceso de paz, su correspondencia con modelos tradicionales de negociación y sus alcances sobre el proceso de Desmovilización, Desarme y Reinserción (DDR) de las organizaciones paramilitares.

Del discurso del desarrollo al buen vivir: una aproximación con enfoque étnico diferencial a la intervención megaminera en el Alto Putumayo

Este estudio de caso aborda el tema de las alternativas al desarrollo convencional, concretamente el concepto de Buen Vivir- Sumak Kawsay, a la luz de la descripción y el análisis de los impactos del auge minero en la región del Alto Putumayo, territorio ancestral de los pueblos indígenas Inga y Camëntsá. Este trabajo quiere mostrar que la apuesta por un modelo económico extractivista, está inspirado en un plan de dominación global de recursos naturales por parte del algunas potencias, que a través del neoliberalismo económico y la globalización han desplegado estrategias de acumulación por desposesión en el Alto Putumayo. Este trabajo cuestiona las raíces históricas del discurso del desarrollo, que legitima las prácticas extractivas y excluye los saberes locales, a la luz de la experiencia recolectada en campo, donde sobresalen los procesos de resistencia de las comunidades por la defensa de la vida y territorio.

Prevalencia de los factores de riesgo psicosocial presentes en la población trabajadora de una entidad de salud de segundo nivel en el año 2013

Introducción: Los factores de riesgo psicosocial surgen a partir de una interacción dinámica de las cualidades humanas con el medio ambiente de trabajo, es decir, todas aquellas habilidades, necesidades, expectativas y costumbres de los trabajadores. En efecto, estas interacciones entre las condiciones del medio ambiente laboral y los factores humanos del trabajador, cuando son manejadas de manera negativa, conducen a alteraciones emocionales, problemas de comportamiento y cambios bioquímicos y neurohormonales, que a su vez pueden producir riesgos adicionales de enfermedades mentales y físicas. Objetivo: Determinar las prevalencias de los factores de riesgo psicosocial presentes en la población trabajadora de una entidad de salud de segundo nivel en el año 2013. Metodología: Se llevó a cabo un estudio de corte transversal, utilizando fuentes de datos secundarios de una Empresa de Salud del Estado de nivel II, donde se aplicó el instrumento de la batería de riesgo psicosocial, diseñada por el Ministerio de la Protección Social en asocio con la Pontificia Universidad Javeriana. Durante este período el hospital contaba con la gestión de 155 empleados, de los cuales 54 desempeñaban labores administrativas y 101 prestaban servicios asistenciales. La participación por género se distribuyó así: 104 mujeres y 51 hombres. La prevalencia de los factores de riesgo psicosocial se estimó por medio de los baremos establecidos por el Ministerio de la Protección Social para identificar el nivel de riesgo, los resultados fueron analizados desde estadísticas descriptivas y la aplicación de pruebas estadísticas en la comparación de los puntajes transformados de los dominios y dimensiones de los cuestionarios intra y extralaboral, según las características sociodemográficas y ocupacionales. Resultados: Se identificó una mayor proporción de personas con riesgo psicosocial intralaboral (45,8% riesgo muy alto), mientras que en la evaluación de los factores de riesgo extralaboral el comportamiento fue totalmente opuesto (78.1% sin riesgo), se pudo establecer que una mayor proporción de mujeres ejerce la profesión de la enfermería (71,3% asistencial) y la modalidad de contratación prevalente reportada fue a través de una cooperativa de trabajo asociado (82,2% asistenciales). Se determinó que existen diferencias en la percepción de los factores psicosociales tanto intra como extralaborales en los grupos con diferentes características sociodemográficas y ocupacionales. Conclusión: La investigación evidenció el impacto negativo de los factores de riesgo intralaboral sobre los trabajadores de la E.S.E, condición que afectó la percepción de la vida laboral, la productividad y el nivel de satisfacción de los trabajadores, por lo que se destaca la pertinencia de implementar actividades de intervención y prevención a corto plazo en el marco de un programa de vigilancia epidemiológica.

La Catedra Rosarista y los consejos estudiantiles: una mirada transversal a la construcción de cultura cívica en la universidad del rosario

El presente trabajo de grado analiza el rol de la Cátedra Rosarista y de los consejos estudiantiles como espacios transversales de formación ciudadana, en la construcción de una cultura cívica en la Universidad del Rosario. De tal forma, a través de una metodología de análisis mixto que conjuga encuestas, observaciones participantes y grupos focales, se identifican los conocimientos, motivaciones, creencias y prácticas del accionar ciudadano de los estudiantes y se caracterizan las relaciones sociales en el micro sistema político universitario. Lo anterior, con el fin de tipificar y sistematizar los elementos que definen la cultura política de los estudiantes en la Universidad del Rosario.

Los grupos societarios. Dirección y coordinación de sociedades. Homenaje a Francesco Galgano

Los grupos de sociedades les permiten a las empresas que los integran, satisfacer algunos de sus requerimientos económicos para ejecutar operaciones y negocios más fácilmente, así como proyectarse de manera eficiente en los mercados nacionales e internacionales. Se trata de mecanismos indispensables para aunar recursos, pues la concentración de capitales, trabajo y tecnología les procura obtener beneficios directos gracias a las relaciones que se construyen en su interior. En esta nueva edición, en homenaje al Profesor Francesco Galgano, el lector encontrará un valioso instrumento para entender la regulación de estos entes jurídicos corporativos en Italia y en Argentina, de la mano de dos reconocidos juristas: Francesco Galgano - quien fue profesor de la Universidad de Bologna (Italia)- y Horacio Roitman -profesor de la Universidad de Córdoba (Argentina)-.

Desenlaces clínicos del cuidado perioperatorio de reemplazos articulares según grupos relacionados de diagnóstico en un hospital de cuarto nivel

Introducción Los Grupos Relacionados de Diagnóstico (GRD) se han usado para determinar la calidad de la atención en varios sistemas de salud. Esto ha llevado a que se obtengan resultados en el mejoramiento continuo de la atención y del cuidado. El objetivo de este estudio es determinar desenlaces clínicos de los pacientes a quienes se les había realizado reemplazo de articulares según la complejidad clínica definida mediante GRD. Métodos Se realizó un estudio longitudinal descriptivo en el cual se incluyeron todos los pacientes que tuvieron cirugía de reemplazo total de hombro, cadera y rodilla entre 2012 y 2014. Se realizó la estratificación de los pacientes de acuerdo a tres niveles de complejidad dados por el sistema de GRD y se determinaron las proporciones de pacientes para las variables de estancia hospitalaria, enfermedad trombo-embólica, cardiovascular e infección del sitio operatorio. Resultados Se realizaron en total 886 reemplazos articulares de los cuales 40 (4.5%) presentaron complicaciones. Los eventos más frecuentes fueron las complicaciones coronarias, con una presencia de 2.4%. El GRD1, sin complicaciones ni comorbilidades, fue el que presentó mayor número de eventos. La estancia hospitalaria fue de 3.8 a 9.3 días para todos los reemplazos. Conclusiones Contrario a lo planteado en la hipótesis de estudio, se encontró que el primer GRD presentó el mayor número de complicaciones, lo que puede estar relacionado con el tamaño del grupo. Es necesario realizar nuevas investigaciones que soporten el uso de los GRD como herramienta para evaluar desenlaces clínicos.

¿De la mezcla de grupos socioeconómicos a la integración social?, perspectivas desde el uso del espacio público, estudio de caso parque Sauzalito, Bogotá

El interés de este estudio de caso, es el de analizar las diferentes dinámicas de uso del espacio público, que se dan a la luz de la integración social. Durante la elaboración del trabajo será analizado el fenómeno de la segregación, que es típico dentro de la estructura urbana. El anterior será visto desde el espacio público, entendido como elemento fundamental para que los ciudadanos se recreen, se apropien e interactúen con otros ciudadanos. Asimismo, el trabajo se realiza con el fin de observar la pertinencia o no de unir diferentes estratos socioeconómicos en un mismo territorio, propuesta que hace la administración actual de la ciudad de Bogotá.