A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

La construcción de marcos alternativos al prohibicionismo en países no productores para atender la problemática mundial de las drogas. estudio de caso: Portugal y Uruguay

El principal objetivo de este trabajo de grado es explicar la incidencia de la delincuencia relacionada a las drogas y de la salud pública, en la construcción de marcos alternativos al prohibicionismo para mitigar las consecuencias perjudiciales del fenómeno mundial de las drogas en países no productores; Portugal y Uruguay. Puesto que la violencia, la corrupción, las muertes por sobredosis y la proliferación de enfermedades infecciosas y crónicas, entre otros indicadores, han hecho posible que los Estados y sus gobiernos sean vulnerables en el ámbito doméstico e internacional, incrementando sus costos sociales y materiales. Gracias a las estudios realizados por Goldstein y las Instituciones oficiales en materias de drogas en estos países, se logró identificar la relación entre los problemas sociales y las nuevas legislaciones, las cuales, se han convertido en las promotoras de un nuevo enfoque; el individuo.

Divergencias y convergencias en la Cooperación internacional Colombia-México en materia de tráfico de drogas: Lucha contra los carteles de drogas. 2003-2010

El interés principal de este estudio de caso es analizar y caracterizar el fenómeno del Crimen Organizado (CO) en México y Colombia, y su manifestación a través de estructuras criminales como carteles de droga (en el caso mexicano), y BACRIM, FARC y grupos insurgentes (en el caso colombiano), para luego analizar y evaluar cuáles han sido las tendencias de convergencia y divergencia en el marco de cooperación de estos países en torno al tráfico de droga en un periodo comprendido entre el 2003 al 2010.

Territorialización de la inseguridad ciudadana en Bogotá: La Calle del Bronx

La tesis devela la connotación sistemática y multicausal de lo que a través de la investigación se denomina como "Procesos de Territorialización de la Inseguridad Ciudadana". Mediante un estudio de caso, se pone en evidencia la apropiación y captura sostenida en el tiempo de fenómenos como la inseguridad y la criminalidad, sobre determinadas zonas o barrios urbanos que por sus características socioeconómicas, políticas, geográficas, culturales, laborales y de mercado de quienes los habitan o frecuentan, se consideran como sectores "críticos y/o vulnerables".

El rollo de Anakleta, cortometraje animado el arte como medio para la resignificación de las mujeres adolescentes en condición de vulnerabilidad y riesgo

EL ROLLO DE ANAKLETA, CORTOMETRAJE ANIMADO es un proyecto que fija su atención en el arte como espacio de expresión para activar esferas de inclusión y caminos para la transformación social. Se trata de la creación y aplicación de un modelo de Gestión Cultural para atención integral a jóvenes en situación de vulnerabilidad y riesgo.

Debate sobre política de drogas a través de la opinión en cuatro medios colombianos (2009-2013)

Este trabajo de grado aborda la contribución del periodismo en la configuración del debate en Colombia sobre política de drogas, a través de un análisis de contenido a las columnas y editoriales publicadas entre 2009 y 2013 en cuatro medios de referencia del país. Se identificaron los perfiles de quienes participaron, los argumentos y las políticas defendidas que plantearon, y la manera como presentaron sus opiniones en El Espectador, El Tiempo, La Silla Vacía y Semana. El desarrollo de la discusión en los textos demuestra una evolución respecto al tema en la medida que hay una transformación del paradigma punitivo hacia un camino menos restrictivo frente a la producción, el tráfico y consumo de drogas ilícitas. Se sugiere que los hechos coyunturales motivaron en parte dicho cambio al ejercer influencia en los giros y la visibilidad que toma el debate dentro de la prensa.

Securitización en el desierto: Una respuesta al terrorismo en Malí y en Níger, 2009 - 2013.

Este es un estudio sobre las dinámicas de seguridad en Malí durante el periodo de 2009 a 2013. La investigación busca explicar de qué manera se ha dado un proceso de securitización de los grupos insurgentes frente a la amenaza generada por la proliferación de grupos armados no estatales en el territorio comprendido entre Malí y Níger. Se toma a Níger con el ánimo de ver la existencia de un subcomplejo regional de seguridad entre este país y Malí. De esta manera se afirma que el aumento de las actividades insurgentes y terroristas en la zona compuesta por Malí y Níger se da por la proliferación de actores armados no estatales, entre los cuales se encuentran los grupos seculares e insurgentes Tuareg, las agrupaciones islamistas fundamentalistas y los grupos que se componen entre rebeldes Tuareg, criminales e islamistas, éstos actores han afectado la percepción que tiene Malí sobre su seguridad.

El proceso de securitización del problema de las drogas por parte de Estados Unidos como dinamizador de las relaciones con Colombia

Este documento surge de la pregunta ¿por qué a pesar de los costos y los inconcluyentes resultados de la guerra contra las drogas, ésta se ha mantenido por más de 40 años? El texto analiza los factores que motivaron a Estados Unidos a iniciar un proceso de construcción discursiva para transformar el problema de las drogas en una amenaza a la seguridad nacional de ese país y del mundo, y cómo Colombia ha aprovechado esa situación para redefinir constantemente su identidad nacional e impulsar sus intereses. La aproximación al problema de las drogas se desarrolla desde la perspectiva del proceso de securitización y desde la óptica de la búsqueda de los intereses nacionales, soportada sobre la base teórica del constructivismo. Desde esa perspectiva, se evidencia cómo la construcción de la guerra contra las drogas ha dependido de la identidad (personalidad) de los Estados, de las políticas e intereses de sus gobernantes, pero también de elementos propios del contexto histórico que han potenciado su desarrollo. Finaliza con el planteamiento de un posible proceso de des-secutiritización del problema de las drogas.

La incidencia del Movimiento Islámico de Uzbekistán en el establecimiento de una agenda de seguridad uzbeka en Asia Central 1991-2012

El interés del presente estudio de caso es analizar la estrategia de securitización implementada por el Presidente de la Republica de Uzbekistán Islam Karimov sobre el Movimiento Islámico de Uzbekistán. Se describe y se explica cómo desde las lógicas históricas y étnicas acontecidas en Asia Central, se pueden comprender los alcances internacionales de la confrontación antagónica ejercida entre uzbekos al apoyar ideas de corte secular e islamista. Así, siguiendo los parámetros establecidos por Barry Buzan con respecto a la securitización, se puede llegar a identificar la creación de una agenda de seguridad uzbeka en la región de Asia Central, cuyos logros permitieron disminuir el riesgo de la amenaza insurgente.

El Espectador como actor en la guerra contra el narcotráfico en Colombia (1983-1989)

A partir de un análisis realizado al discurso periodístico del diario El Espectador, en un periodo que abarca del 25 de agosto de 1983 al 2 de septiembre de 1989, del cual se recolectó un corpus textual de noticias, informes especiales, columnas de opinión y editoriales, en este este trabajo de grado se busca demostrar que este diario fue un actor tanto político como social en el conflicto entre las mafias del narcotráfico y el Estado colombiano. Se argumenta que las diferentes acciones realizadas por el periódico, en donde denunciaba y visibilizaba hechos coyunturales del momento, le permitieron convertirse en un grupo de interés que dispuso de toda su variedad y capacidad para influir y alterar el comportamiento de otros actores involucrados en la llamada „guerra contra las drogas‟, durante la década de los años ochenta en Colombia

La piratería de Nigeria como una amenaza a la seguridad marítima del Golfo de Guinea (2007-2012). Una aproximación desde el crimen organizado

Desde finales de los 70 la piratería se convirtió en un problema para Nigeria. Con el tiempo adquirió características del crimen organizado y en 2010 se transformó en un problema transnacional, afectando a Estados del golfo de Guinea. Así, a través de una base conceptual, el estudio de caso concluyó que los factores internos –como la pobreza, debilidad estatal y marginalización- y externos –siendo ellos la falta de políticas internas destinadas a las aguas y la ausencia de estrategias marítimas en la región- de la piratería, crearon una dinámica para que dicha actividad se convirtiera en una amenaza a la seguridad marítima del golfo de Guinea, tomando como referencia a Benín y Togo. Siguiendo la línea argumentativa, se demuestra que la búsqueda de una solución a la delincuencia marítima ha generado interacciones de seguridad que sugieren las primeras fases de un posible complejo de seguridad regional.

El abuso de poder en Venezuela como síntoma de Estado fallido

El abuso de poder en Venezuela ha sido el principal causante del deterioro de la democracia. A través del uso degenerativo del poder político prácticas antidemocráticas han surgido en la sociedad venezolana caracterizando, desde el presidente Hugo Chávez Frías hasta el presidente Nicolás Maduro, las políticas de gobierno. Como consecuencia de ello, una crisis prolongada en materia de DD.HH., la debilidad institucional, la discriminación política y la represión indiscriminada hacia sectores de oposición por parte del gobierno, son sólo algunos de tantos síntomas que actualmente forman parte de la realidad venezolana y que estarían encaminando al país hacia el surgimiento de un Estado fallido. Los síntomas antidemocráticos representativos de la Venezuela del presidente Nicolás Maduro, ponen en entredicho la existencia de una democracia contitucional en el país y con ello, la precariedad del Estado para cumplir sus funciones básicas para con los ciudadanos. Palabras Clave: Abuso de poder, poder político, Democracia, Democracia Constitucional, Estado Fallido.

La Política Exterior colombiana: reflexiones en torno al Carácter Nacional a partir de la historia de Colombia durante los siglos XX y XXI

Durante los siglos XX y XXI, la política exterior colombiana ha reflejado ciertas tendencias que han repercutido en la realidad del país de manera favorable y desfavorable. Al ser la política exterior el reflejo de los intereses y necesidades de los ciudadanos de un Estados, es importante conocer cómo es el Carácter Nacional para entender por qué un Estado actúa de cierta manera, y cómo puede mejorar sus estrategias implementadas a nivel exterior. La presente investigación diagnóstica busca, mediante un recuento de la historia de Colombia durante estos dos siglos, vislumbrar los factores que han condicionado el carácter nacional, y por ende, han influenciado la política exterior colombiana. Al hacer un recuento de estos sucesos, se podrá comprender por qué el gobierno colombiano utiliza ciertas estrategias a nivel exterior, para así, recomendar su replanteamiento de tal manera que se adecúen favorablemente al carácter nacional colombiano.

Fumando mañas: construcción del sentido de la realidad social en un contexto de ilegalidad

Este texto ilustra la interacción entre violencia estructural y actores marginales para ver cómo lo primero crea lo segundo, y cómo, a su turno, la dinámica de estos actores les permite articularse y/o fugarse de sus condiciones. Si los actores de un espacio social determinado pueden llevar a cabo una acción que mínimamente los reproduce, sus condiciones y las relaciones de poder, esto es, una acción reflexionada, podría generar un cambio. Pero para no quedarse en los extremos viendo las maquinarias del poder sobre unos sujetos y sus acciones diarias, siempre condicionadas por aquellas, se puede comprobar el ámbito de autonomía de las decisiones que movilizan su acción, y medir el poder de esta tanto individual como colectiva, amarrada a unos fines: hacia la reafirmación de la identidad o en procura de lograr un cambio

Los procesos de securitización de las FARC como amenaza en Colombia (2006-2014)

El objetivo principal de esta monografía es comprender los procesos de securitización en Colombia en el periodo 2006-2010. Se analizarán los discursos securitizadores del segundo gobierno del presidente Uribe y del primer gobierno del presidente Santos y las percepciones en el hemisferio hacia estos discursos. Estas percepciones no permitieron que el proceso de securitización de Uribe considerando a las FARC como una amenaza terrorista fuera aceptado en su totalidad por el hemisferio, mientras que el proceso de securitización de Santos considerando a las FARC como grupos al margen de la ley si lo fue. Este análisis se realizará con el apoyo de la teoría de securitización desarrollada en 1998 por los autores Barry Buzan, Waever y de Wilde.