A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Plan estrategico para la empresa de servicios Hydrosistems

El presente documento presenta la estrategia que pretende tomar la empresa hidrosistems, con el fin de tomar acciones que permitan el rápido crecimiento de ésta compañía en el mercado, su posicionamiento y aplicación de estrategias que lleven al mejoramiento de los procesos y de la competitividad de ésta. Este documento se convierte en un elemento de direccionamiento a partir de la validación de la visión y misión, seguido de un análisis del entorno, en donde se observaran las oportunidades potenciales de desempeño, las potencialidades de la empresa en función de las necesidades del país y la región, esto con el fin de dar un panorama claro sobre el contexto en el cual se desempeña la compañía. En este orden de ideas se realiza una caracterización del sector, seguido de un análisis externo , un análisis competitivo de la industria, se presenta el perfil de oportunidades y amenazas POAM, el análisis factores matriz POAM y un diagnostico institucional. En este documento se presenta de manera detallada como estos elementos de estudio permitirán la formulación de una estrategia, enmarcada en proyectos, estrategias, plan de acción, perspectiva de los proyectos y una serie de indicadores para el cumplimiento de estos. Este trabajo muestra a partir de la percepción de su autora, con base en la observación y vivencias diarias del ejercicio empresarial de la compañía que dirige (hidrosistems), cómo a través de una serie de herramientas de gestión se puede entablar una clara estrategia para el mejoramiento integral y crecimiento de la empresa.

Primary Prevention and Screening Strategies for Colorectal Cancer: Which Strategy Should Take?

Objective: To explore and define the utility of different strategies for primary prevention (ASA, diet, physical activity) and strategies of screening test (FOBT, sigmoidoscopy, colonoscopy, etc.) for colorectal cancer. Data source: Databases consulted were MEDLINE (1966 to 2006), DARE (1980 to 2006), Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Collaboration’s Registry of Clinical Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews and LILACS. Study selection: Studies such clinical trial, cohort and case-control studies of the effectiveness of tests for screening and primary prevention adenoma and colorectal cancer were identified by two reviewers. Data Extraction: The extraction of data and its evaluation is done in most of the process so paired. Limitations: Not strictly complies with the methodology of a systematic review and therefore reproducibility is questionable, the conclusions of this study should be extrapolated with caution. Conclusions: The major strategy of screening on the effectiveness of early detection of premalignant lesions or cancer is colonoscopy every 5 years, however it is necessary to evaluate this measure cost-effectiveness studies. For primary prevention, aspirin and cyclooxygenase-2 inhibitors reduce the incidence of colorectal adenomas. Aspirin can reduce colorectal cancer incidence. However, these medications may be associated with a significant risk of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding. The balance between risks and benefits must be evaluated in future studies.

The Proliferation of Paramilitary Groups in Southern Mexico: State Strategy or Struggle between Local Political Elites?

This study traces the origins of Mexican paramilitary groups and argues that, contrary to what most of the literature on the subject implies, they do not represent a state strategy to thwart leftist groups seeking social change. Rather, they represent battles between groups of national and local-level elites with different visions of democracy and of what constitutes good governance. The polarization inherent in this type of conflict leads local actors to have to side with one faction of elites or the other. The presence of radical leftist groups in recently colonized indigenous areas with scant state presence gives rise to a process of radicalization among local elites. There are multiple factors that explain the emergence of paramilitary groups. Aside from the post Cold War international context, there were national factors like a shift in its focus away from security matters between 1989 and 1993, and presidential policies between 1968 and 1993, that planted the seeds of leftist radicalism in a context of id modernization

El papel de las migraciones ilegales marroquíes hacia España en la formulación de la Política Europea de Vecindad (PEV)

La siguiente investigación sostiene que las migraciones ilegales marroquíes hacia España, propiciaron la formulación de una vertiente mediterránea en el marco de la Política Europea de Vecindad, en lo que supuso un liderazgo español en los procesos de negociación e implementación de esta estrategia mediante la retórica del codesarrollo. Con el objetivo de obtener beneficios concretos en el tratamiento del fenómeno migratorio, el papel de España implicó una europeización de su política exterior, y concretamente de sus asuntos fronterizos con Marruecos, en un proceso denominado Top-Down que implicó una adaptación del país ibérico a la arquitectura político-institucional construida por la PEV. En definitiva, la prueba de este proceso yace en la inclusión de un Plan de Acción UE-Marruecos en 2005, y de un Estatuto Avanzado Euro-marroquí que redefinió las prioridades alcanzadas en materia bilateral por la PEV.

Influencia de la relación estratégica comunitaria y el marketing en la salud financiera de las organizaciones en mercados internacionales

La globalización de mercados ha generado una serie de cambios en la estructura del comercio internacional, como el surgimiento de áreas de libre comercio, que son el resultado de las integraciones económicas, las cuales han facilitado los flujos de capital, recursos y personas. La internacionalización no solamente se ha convertido en una estrategia para aprovechar las oportunidades que se dan en los mercados internacionales, sino también en un medio de diversificación del riesgo para reducir la dependencia del mercado doméstico. Sin embargo, para emprender un proceso de internacionalización, es necesario conocer muy bien el contexto dentro del cual se desarrollan los clientes, puesto que la falta de conocimiento del entorno puede perjudicar la salud financiera de la empresa. De ahí la importancia de utilizar una definición de comunidad y unas estrategias comunitarias con las cuales se identifiquen las necesidades, objetivos e intereses de la comunidad, para establecer un relación a largo plazo que procure el desarrollo de ambas partes. La relación estratégica comunitaria y el marketing impactan positivamente la salud financiera de la empresa, en la medida en que este desarrollo mutuo, tanto de la comunidad como de la empresa, no solamente incrementa el interés y el compromiso por seguir interactuando; también crea vínculos afectivos entre ambas partes, lo cual consolida aún más la perdurabilidad de la relación, logrando así una fidelización de los clientes y por ende aumentando la rentabilidad de la empresa.

Enterprise longevity in Colombian companies From a perspective of innovation and corporate social responsibility as a strategy

Hoy en día la Innovación y la Responsabilidad Social Empresarial son una herramienta clave para la perdurabilidad de una empresa a través del tiempo. Este es el caso de las organizaciones colombianas donde las decisiones de gerencia son enfocadas en el desarrollo de plataformas que soportan practicas sociales y éticas ya que estas incentivan a los trabajadores ofreciéndoles a sus clientes un mejor servicio y son necesarias para generar una estrategia de reputación, ganar fidelidad y credibilidad por parte de los consumidores. Crepes & Waffles es uno de los restaurantes colombianos más exitosos y que ha logrado mantenerse en el tiempo aún así en tiempos turbulentos. Su éxito se debe al uso de RSE en su estrategia, ellos crean innovación de valor en cada uno de sus platos al hacerlos diferentes, en el servicio al cliente y en los servicios y el buen trato que se le ofrece a los trabajadores. Por otro lado, Procolombia es una organización que promueve las exportaciones no tradicionales, la inversión extranjera y la marca país. Ellos al igual que Crepes & Waffles también se enfocan en la RSE y crea innovación de valor en sus procesos de orientar a las empresas a través de conferencias, seminarios, entrenamientos entre otras.

Modelo de distribución capilar en pymes integrados de áreas comercial y logística

El cambio es tan válida, como cuando se aplica al contexto logístico donde sus implicaciones sobre la efectividad de las empresas del cual se deben enfrentarse en un mercado global; hoy, no basta con tener un producto “estrella” y un precio competitivo, sino también prestar el mejor servicio al cliente, gerenciando los recursos involucrados en la cadena de abastecimiento. En el proyecto se expone la formulación viable para la logística en la cadena de abastecimiento en la empresa BIMBO, el cual efectúe la estrategia de “Autoventa”, métodos a partir de la administración de productos de alta rotación y controlar el manejo de información relacionada con el consumo, con el fin de satisfacer las necesidades de los clientes de manera rentable. El objetivo de este proceso es hacer llegar el producto correcto al cliente correcto en el lugar correcto y en el momento correcto. Por consiguiente este trabajo es el resultado del análisis de la cadena de Abastecimiento y el acercamiento a la creación de un plan estratégico de logística.

Las empresas energéticas y la gran estrategia estadounidense hacia Irak : una reflexión sobre el rol de Exxon Mobil y Chevron como grupos económicos y de presión (2001- 2011)

La monografía pretende explicar el rol desempeñado por Exxon Mobil y Chevron en la formulación de la Gran Estrategia del gobierno Bush hacia Irak. Especialmente, se sostiene que las dos compañías multinacionales mencionadas lograron que la intervención militar en Irak, fuera pensada como un objetivo fundamental de la política energética del gobierno Bush. Para lograr este objetivo, Chevron y Exxon aprovecharon principalmente su posición en la economía nacional estadounidense. De hecho, lograron celebrar contratos a largo plazo para la extracción del crudo y de gas en Irak. Fundamentándose en un análisis documental, estas compañías son analizadas como grupos de presión empresarial y grupos económicos, cuyos beneficios derivados de la invasión en Irak pueden encontrarse incluso durante el gobierno Obama.