Détermination de la dose infantile des polluants environnementaux à partir des modèles pharmacocinétiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de la cinétique des pesticides pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail dans un objectif de biosurveillance

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides largement utilisés. La population générale y est exposée par l’alimentation tandis que les travailleurs agricoles y sont exposés lors de tâches diverses en champs. Leurs effets neurotoxiques, immunitaires et endocriniens potentiels en font des composés à surveiller pour assurer la santé de la population. La mesure de biomarqueurs d’exposition, qui consiste à quantifier la concentration dans l’organisme d’une substance ou de ses métabolites, permet d’estimer les doses absorbées. Les biomarqueurs peuvent également être des molécules répondant à un stress physiologique, identifiées comme des biomarqueurs d’effets. Pour raffiner les stratégies de biosurveillance de l’exposition, on se doit de bien connaître la toxicocinétique d’un xénobiotique; actuellement, les études de biosurveillance considèrent rarement la variabilité temporelle, intra-invidivuelle et inter-individuelle, qui pourrait influencer l’estimation de l’exposition. L’objectif de la thèse est donc d’appliquer une approche cinétique pour l’évaluation de l’exposition aux pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail. Dans un volet exploratoire, l’effet de cette exposition sur des changements métaboliques précoces a également évalué. Trois métabolites finaux (cis-DCCA, trans-DCCA et 3-PBA) de deux pyréthrinoïdes les plus utilisés, soient la perméthrine et la cyperméthrine, ont été mesurés dans le plasma et l’urine de six volontaires oralement exposés à une dose équivalente à la dose de référence. Une demi-vie moyenne (t½) d’élimination apparente du trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA dans le plasma de 5,1, 6,9 et 9,2 h, respectivement, a été obtenue après exposition orale à la cyperméthrine, comparativement à 7,1, 6,2 et 6,5 h après exposition à la perméthrine. Dans l’urine, la demi-vie d'élimination apparente (t½) était de 6,3, 6,4 et 6,4 h pour le trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA, respectivement, après administration de la cyperméthrine comparé à 5,4, 4,5 et 5,7 h après administration de la perméthrine. Les profils temporels étaient semblables suite à l’exposition à la cyperméthrine et perméthrine. Ensuite, une étude en milieu agricole a été réalisée avec la participation de travailleurs pour évaluer leur exposition et raffiner les stratégies de biosurveillance. La variabilité intra-individuelle dans les niveaux de biomarqueurs d’exposition chez plusieurs travailleurs était plus importante que la variabilité inter-individuelle. Les échantillons urinaires ont également été utilisés pour identifier des modifications du métabolome pouvant fournir de nouveaux biomarqueurs d’effets précoces. Chez les travailleurs, une augmentation de l'hippurate urinaire (p <0,0001) a été observée après exposition aux pyréthrinoïdes, un biomarqueur de la conjugaison de l’acide benzoïque. En conclusion, cette étude a permis de mieux documenter la cinétique de biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes dans des conditions contrôlées et réelles afin de raffiner les stratégies de biosurveillance. Elle a aussi contribué à renseigner sur les niveaux d’exposition agricole québécois et sur les paramètres professionnels associés à une plus forte exposition. Ce projet s’insère dans une démarche d’analyse de risque en santé au travail.

Implantation et validation d’un modèle Monte Carlo du Cyberknife dans un outil de calcul de dose clinique

Le travail de modélisation a été réalisé à travers EGSnrc, un logiciel développé par le Conseil National de Recherche Canada.

Méthodes de génération et de validation de champs de déformation pour la recombinaison de distribution de dose à l’aide d’images 4DCT dans le cadre d’une planification de traitement de cancers pulmonaires

Des efforts de recherche considérables ont été déployés afin d'améliorer les résultats de traitement de cancers pulmonaires. L'étude de la déformation de l'anatomie du patient causée par la ventilation pulmonaire est au coeur du processus de planification de traitement radio-oncologique. À l'aide d'images de tomodensitométrie quadridimensionnelles (4DCT), une simulation dosimétrique peut être calculée sur les 10 ensembles d'images du 4DCT. Une méthode doit être employée afin de recombiner la dose de radiation calculée sur les 10 anatomies représentant une phase du cycle respiratoire. L'utilisation de recalage déformable d'images (DIR), une méthode de traitement d'images numériques, génère neuf champs vectoriels de déformation permettant de rapporter neuf ensembles d'images sur un ensemble de référence correspondant habituellement à la phase d'expiration profonde du cycle respiratoire. L'objectif de ce projet est d'établir une méthode de génération de champs de déformation à l'aide de la DIR conjointement à une méthode de validation de leur précision. Pour y parvenir, une méthode de segmentation automatique basée sur la déformation surfacique de surface à été créée. Cet algorithme permet d'obtenir un champ de déformation surfacique qui décrit le mouvement de l'enveloppe pulmonaire. Une interpolation volumétrique est ensuite appliquée dans le volume pulmonaire afin d'approximer la déformation interne des poumons. Finalement, une représentation en graphe de la vascularisation interne du poumon a été développée afin de permettre la validation du champ de déformation. Chez 15 patients, une erreur de recouvrement volumique de 7.6 ± 2.5[%] / 6.8 ± 2.1[%] et une différence relative des volumes de 6.8 ± 2.4 [%] / 5.9 ± 1.9 [%] ont été calculées pour le poumon gauche et droit respectivement. Une distance symétrique moyenne 0.8 ± 0.2 [mm] / 0.8 ± 0.2 [mm], une distance symétrique moyenne quadratique de 1.2 ± 0.2 [mm] / 1.3 ± 0.3 [mm] et une distance symétrique maximale 7.7 ± 2.4 [mm] / 10.2 ± 5.2 [mm] ont aussi été calculées pour le poumon gauche et droit respectivement. Finalement, 320 ± 51 bifurcations ont été détectées dans le poumons droit d'un patient, soit 92 ± 10 et 228 ± 45 bifurcations dans la portion supérieure et inférieure respectivement. Nous avons été en mesure d'obtenir des champs de déformation nécessaires pour la recombinaison de dose lors de la planification de traitement radio-oncologique à l'aide de la méthode de déformation hiérarchique des surfaces. Nous avons été en mesure de détecter les bifurcations de la vascularisation pour la validation de ces champs de déformation.

Accumulation de dose à partir de champs de déformation 4D appliqués aux traitements au CyberKnife et à l'IMRT

Le cancer pulmonaire est la principale cause de décès parmi tous les cancers au Canada. Le pronostic est généralement faible, de l'ordre de 15% de taux de survie après 5 ans. Les déplacements internes des structures anatomiques apportent une incertitude sur la précision des traitements en radio-oncologie, ce qui diminue leur efficacité. Dans cette optique, certaines techniques comme la radio-chirurgie et la radiothérapie par modulation de l'intensité (IMRT) visent à améliorer les résultats cliniques en ciblant davantage la tumeur. Ceci permet d'augmenter la dose reçue par les tissus cancéreux et de réduire celle administrée aux tissus sains avoisinants. Ce projet vise à mieux évaluer la dose réelle reçue pendant un traitement considérant une anatomie en mouvement. Pour ce faire, des plans de CyberKnife et d'IMRT sont recalculés en utilisant un algorithme Monte Carlo 4D de transport de particules qui permet d'effectuer de l'accumulation de dose dans une géométrie déformable. Un environnement de simulation a été développé afin de modéliser ces deux modalités pour comparer les distributions de doses standard et 4D. Les déformations dans le patient sont obtenues en utilisant un algorithme de recalage déformable d'image (DIR) entre les différentes phases respiratoire générées par le scan CT 4D. Ceci permet de conserver une correspondance de voxels à voxels entre la géométrie de référence et celles déformées. La DIR est calculée en utilisant la suite ANTs («Advanced Normalization Tools») et est basée sur des difféomorphismes. Une version modifiée de DOSXYZnrc de la suite EGSnrc, defDOSXYZnrc, est utilisée pour le transport de particule en 4D. Les résultats sont comparés à une planification standard afin de valider le modèle actuel qui constitue une approximation par rapport à une vraie accumulation de dose en 4D.

Les services de référence en milieu universitaire : de nouvelles orientations!

Communication présentée dans le cadre du programme de formation continue de la Corporation des bibliothécaires professionnels du Québec, vendredi le 11 mars 2005.

L’avenir des services de référence des bibliothèques universitaires

Le texte qui suit présente d’abord une « petite histoire de la référence », une rétrospective des pratiques de services de référence dans les bibliothèques universitaires depuis les années 1970, et ce à partir de l’expérience des bibliothèques universitaires de l’Université de Montréal. Par la suite, les auteurs font une analyse de l’impact des nouvelles technologies sur les services de référence à une époque de rationalisation du travail et de coupures de personnel. Une réflexion est ensuite proposée sur ce que sera l’avenir des professionnels de la référence dans un contexte de travail plus exigeant marqué par l’augmentation de la charge de travail, l’importance de plus en plus grande des qualités pédagogiques et la spécialisation des tâches, sans oublier le fait que le bibliothécaire de référence, en bâtissant des collections et des portails dans sa discipline de spécialisation, deviendra sans doute de plus en plus un gestionnaire de l’information.

Évaluation d'un projet de modernisation; par la méthode des effets et celle des prix de référence.

Rapport de recherche

Le testateur et son clone inavoué, le juge ou l'art de concilier formalisme et volontarisme dans l'interprétation testamentaire: à la recherche du sens des expressions ou des institutions juridiques auxquelles fait référence le testateur

Article publié avec l'autorisation de la Chambre des notaires du Québec.

Mécanisme de référence en orthopédie pour mono-traumatisme dans un centre de traumatologie niveau 1

Les patients atteints de mono-traumatisme à un membre doivent consulter un médecin de première ligne qui assurera la prise en charge initiale et référera au besoin le patient vers un orthopédiste. L‟objectif principal de cette étude est de décrire ce mécanisme de référence envers un Service d‟orthopédie affilié à un Centre de traumatologie Niveau 1. La collecte de données concernant l‟accès aux soins spécialisés et la qualité des soins primaires a été faite lors de la visite en orthopédie. Nous avons étudié 166 patients consécutifs référés en orthopédie sur une période de 4 mois. Avant leur référence en orthopédie, 23 % des patients ont dû consulter 2 médecins de première ligne ou plus pour leur blessure. Le temps entre la consultation en première ligne et la visite en orthopédie (68 heures) dépasse le temps compris entre le traumatisme et l‟accès au généraliste (21 heures). Parmi les cas jugés urgents, 36 % n‟ont pas été vus dans les temps recommandés. La qualité des soins de première ligne fut sous-optimale chez 49 % des patients concernant l‟analgésie, l‟immobilisation et/ou l‟aide à la marche. Les facteurs associés à une diminution d‟accès en orthopédie et/ou une qualité de soins inférieure sont : tabagisme, jeune âge, habiter loin de l‟hôpital, consulter initialement une clinique privée, avoir une blessure au membre inférieur ou des tissus mous et une faible sévérité de la blessure selon le patient. Ces résultats démontrent qu‟il faut mieux cibler l‟enseignement relié aux mono-traumatismes envers les médecins de première ligne afin d‟améliorer le système de référence.

Cardiovascular effects of a medetomidine constant rate infusion at different dose levels in anaesthetized dogs

Les effets cardiovasculaires des alpha-2 agonistes, particulièrement importants chez les chiens, limitent leur utilisation en pratique vétérinaire. La perfusion à débit constant (PDC) de ces drogues, comme la médétomidine (MED) permettrait un contrôle plus précis de ces effets. Les effets hémodynamiques de plusieurs doses de MED en PDC ont été évalués chez le chien. Lors de cette étude prospective, réalisée en double aveugle, 24 chiens en santé, ont reçu de façon aléatoire une des 6 doses de MED PDC (4 chiens par groupe). Les chiens ont été ventilés mécaniquement pendant une anesthésie minimale standardisée avec de l’isoflurane dans de l’oxygène. Une dose de charge (DC) de médétomidine a été administrée aux doses de 0.2, 0.5, 1.0, 1.7, 4.0 ou 12.0 µg/kg pendant 10 minutes, après laquelle la MED PDC a été injectée à une dose identique à celle de la DC pendant 60 minutes. L’isoflurane a été administré seul pendant une heure après l’administration d’une combinaison d’ISO et de MED PDC pendant 70 minutes. La fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle moyenne (PAM) et l’index du débit cardiaque (IC) ont été mesurés. Des prélèvements sanguins ont permis d’évaluer le profil pharmacocinétique. D’après ces études, les effets hémodynamiques de la MED PDC pendant une anesthésie à l’isoflurane ont été doses-dépendants. L’IC a diminué progressivement alors que la dose de MED augmentait avec: 14.9 (12.7), 21.7 (17.9), 27.1 (13.2), 44.2 (9.7), 47.9 (8.1), and 61.2 (14.1) % respectivement. Les quatre doses les plus basses n’ont provoqué que des changements minimes et transitoires de la FC, de la PAM et de l’IC. La pharmacocinétique apparaît clairement dose-dépendante. De nouvelles expériences seront nécessaires afin d’étudier l’utilisation clinique de la MED PDC.

Physiological and behavioural effects of dextroamphetamine on Beagle dogs : a placebo controlled study

Plusieurs articles scientifiques et manuels de référence en médecine comportementale distinguent l'hyperactivité ou hyperkinésie de l’activité excessive en évaluant la réponse physiologique et comportementale des chiens suite à l’administration per os de 0.2 à 1.0 mg/kg de dextroamphétamine. Selon ces références, le chien atteint d’un syndrome hyperactif ou hyperkinésie, répondra de façon paradoxale à cette médication par une diminution de l’activité motrice accompagnée d’une réduction minimale de 15% de la fréquence respiratoire et de la fréquence cardiaque. L’objectif de la présente étude était de mesurer la variation de la température corporelle, de la fréquence cardiaque, de l’activité motrice et de différents comportements spécifiques chez un groupe de Beagles ayant reçu de la dextroamphétamine. La fiabilité d'un accéléromètre comme mesure objective d’activité motrice a aussi été évaluée. Dans le cadre de cette étude croisée contrôlée par placebo, douze Beagles de la colonie de recherche âgés entre 13 et 20 mois ont reçu une dose orale de 0.2 mg/kg de dextroamphétamine. Le moniteur cardiaque Polar® et un accéléromètre Actical® ont été utilisés pour enregistrer la fréquence cardiaque et l’activité motrice avant et après l’administration de la médication. La durée de chacun des comportements spécifiques a été compilée à l’aide du logiciel Noldus® et la température corporelle a été prise par thermomètre rectal. Le modèle équilibré de mesures répétées indique que les sujets ayant reçu la dextroamphétamine montrent une réduction significative (p = 0.044) de leur fréquence cardiaque comparativement aux chiens ayant reçu le placebo. Aucune variation significative n'a été observée concernant la température corporelle, l'activité motrice, et les autres comportements (léchage des babines, halètements, et bâillements) suite à l’administration de la dextroamphétamine. Une corrélation significative, linéaire et positive (p < 0,0001) entre les périodes de mouvements observées (vidéo) et les mesures d’activité enregistrées par l’accéléromètre a été observée. Les résultats de cette étude indiquent que les Beagles peuvent afficher des effets paradoxaux dans les 90 minutes suivant l’administration per os de dextroamphétamine à raison de 0.2 mg/kg.