Modélisation toxicocinétique du benzo(a)pyrène et 3-hydroxybenzo(a)pyrène pour l’interprétation des données de surveillance biologique de l’exposition chez les travailleurs

De nombreux travailleurs sont exposés aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Le benzo(a)pyrène (BaP) fait partie de ce groupe de polluants. Cette substance a été classée cancérogène reconnu chez l’humain. Pour évaluer l'exposition aux HAP cancérogènes, plusieurs chercheurs ont proposé d’utiliser la mesure du 3-hydroxybenzo(a)pyrène (3-OHBaP) dans l’urine des travailleurs exposés. Dans le cadre du présent projet, deux approches de modélisation ont été développées et appliquées pour permettre une meilleure compréhension de la toxicocinétique du BaP et son biomarqueur d’intérêt actuel, le 3-OHBaP, et pour aider à interpréter les résultats de surveillance biologique. Un modèle toxicocinétique à plusieurs compartiments a été développé sur la base des données préalablement obtenues sur le rat par notre groupe. Selon le modèle, le BaP injecté par voie intraveineuse est rapidement distribué du sang vers les tissus (t½ ≈ 4 h), avec une affinité particulière pour les poumons et les composantes lipidiques des tissus. Le BaP est ensuite distribué vers la peau et le foie. Au foie, le BaP est promptement métabolisé et le 3-OHBaP est formé avec une demi-vie de ≈ 3 h. Le métabolisme pulmonaire du BaP a également été pris en compte, mais sa contribution à la cinétique globale du BaP a été jugée négligeable. Une fois formé, le 3-OHBaP est distribué vers les différents organes presque aussi rapidement que la molécule mère (t½ ≈ 2 h). Le profil temporel du 3-OHBaP dans le rein montre une accumulation transitoire en raison de la différence observée entre le taux d’entrée (t½ = 28 min) et le taux de sortie (t½ = 4,5 h). La clairance totale de 3-OHBaP du corps est principalement gouvernée par le taux de transfert de la bile vers le tractus gastro-intestinal (t½ ≈ 4 h). Le modèle toxicocinétique à plusieurs compartiments a réussi à simuler un ensemble indépendant de profils urinaires publiés sur le 3-OHBaP. Ce modèle toxicocinétique à compartiments s'est avéré utile pour la determination des facteurs biologiques déterminants de la cinétique du BaP et du 3-OHBaP. Par la suite, un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PCBP) reproduisant le devenir du BaP et du 3-OHBaP chez le rat a été construit. Les organes (ou tissus) représentés comme des compartiments ont été choisis en fonction de données expérimentales obtenues in vivo chez le rat. Les coefficients de partition, les coefficients de perméabilité, les taux de métabolisation, les paramètres d'excrétion, les fractions absorbées et les taux d'absorption pour différentes voies d’exposition ont été obtenus directement à partir des profils sanguins, tissulaires, urinaires et fécaux du BaP et du 3-OHBaP. Les valeurs de ces derniers paramètres ont été calculées par des procédures Monte-Carlo. Des analyses de sensibilité ont ensuite été réalisées pour s’assurer de la stabilité du modèle et pour établir les paramètres les plus sensibles de la cinétique globale. Cette modélisation a permis d’identifier les facteurs déterminants de la cinétique: 1) la sensibilité élevée des paramètres de la métabolisation hépatique du BaP et du 3-OHBaP ainsi que du taux d'élimination; 2) la forte distribution du BaP dans les poumons par rapport à d'autres tissus; 3) la distribution considérable du BaP dans les tissus adipeux et le foie; 4) la forte distribution du 3-OHBaP dans les reins; 5) le transfert limité du BaP par la diffusion tissulaire dans les poumons; 6) le transfert limité du 3-OHBaP par la diffusion tissulaire dans les poumons, les tissus adipeux et les reins; 7) la recirculation entéro-hépatique significative du 3-OHBaP. Suite à des analyses de qualité des ajustements des équations du modèle aux données observées, les probabilités que les simulations reproduisent les données expérimentales par pur hasard se sont avérées toujours inférieures à 10% pour les quatre voies d’exposition : intraveineuse, orale, cutanée et respiratoire. Nous avons extrapolé les modèles cinétiques du rat à l’humain afin de se doter d’un outil permettant de reconstituer les doses absorbées chez des travailleurs exposés dans diverses industries à partir de mesures de l'évolution temporelle du 3-OHBaP dans leur urine. Les résultats de ces modélisations ont ensuite été comparés à ceux de simulations obtenues avec un modèle toxicocinétique à compartiment unique pour vérifier l’utilité comparative d’un modèle simple et complexe. Les deux types de modèle ont ainsi été construits à partir de profils sanguins, tissulaires, urinaires et fécaux du BaP et du 3-OHBaP sur des rats exposés. Ces données ont été obtenues in vivo par voie intraveineuse, cutanée, respiratoire et orale. Ensuite, les modèles ont été extrapolés à l’humain en tenant compte des déterminants biologiques essentiels des différences cinétiques entre le rat et l’humain. Les résultats ont montré que l'inhalation n'était pas la principale voie d'exposition pour plusieurs travailleurs étudiés. Les valeurs de concentrations de BaP dans l’air utilisées afin de simuler les profils d’excrétion urinaire chez les travailleurs étaient différentes des valeurs de concentrations de BaP mesurées dans l’air. Une exposition au BaP par voie cutanée semblait mieux prédire les profils temporels observés. Finalement, les deux types de modélisation se sont avérés utiles pour reproduire et pour interpréter les données disponibles chez des travailleurs.

Danser au monde : étude du mouvement dans l'espace textuel de Marguerite Duras

Peu d’études ont été faites sur le mouvement dans l’œuvre de Marguerite Duras (1914-1996). Or réécritures et répétitions qui marquent la pratique scripturaire de celle-ci permettent de penser des déplacements, des métamorphoses que cette thèse se propose de lire dans l’accompagnement de penseurs tels que Maurice Merleau-Ponty, Gilles Deleuze, Georges Didi-Huberman, et de manière plus spectrale, mais non moins essentielle, Jacques Derrida, Claude Lévesque et Maurice Blanchot. Le premier chapitre s’intéresse à « la marche-danse de la mendiante », qui prend place dans Le Vice-consul (1966). Le mouvement de perte de la mendiante se donne comme un procès de déterritorialisation sans fin où ne cessent d’opérer métamorphoses et devenirs. Cette dernière entraîne dans son rhizome des lieux où faire l’expérience d’un visible difficilement isolable de sa doublure d’invisible. Des lieux sont ainsi « créés » pour faire du « lieu dansé un espace dansant » (chapitre 2). On ne saurait cependant rendre compte du mouvement sans questionner « les rythmes de la danse » (chapitre 3) dont l’épreuve possède une puissance métamorphosante, particulièrement sensible dans L’Après-midi de monsieur Andesmas (1962). Mais le rythme est aussi ce par quoi s’ouvre le temps. Et le temps durassien plonge son lecteur aussi bien que ses personnages dans un univers où virtuel et actuel ne cessent d’échanger leurs forces. C’est alors la question de l’événement, de sa possibilité dans la rencontre et le crime, qui fait l’objet du « temps qu’entrouvre la danse » (chapitre 4). Dépositaire d’un étrange hiatus qu’elle suscite pour qu’un écart se creuse afin de dire l’événement, cette œuvre rêve finalement, à travers la langue, de l’événement inséparé dans le mouvement perpétuel du sens, dans « la danse du sens » (chapitre 5). Cependant, si le sens peut d’abord apparaître dansant parce qu’instable, il faut admettre qu’on tourne toujours autour de certains mots qui échappent. Quelque chose échappera toujours. C’est ce que le sixième chapitre, « Échappé(e) de la danse », appréhende, alors que le mouvement, qui n’a d’autre finalité que lui-même, inscrit un inachèvement perpétuel dont les réécritures témoignent. Parce qu’elle met en scène des êtres en mouvement dans une œuvre elle-même en mouvement, l’œuvre de Marguerite Duras permet de penser l’être-au-monde en danseur.

Les processus de la mise en scène : polyphonie et complexité dans la création scénique

Les processus de la mise en scène reposent nécessairement sur une réalité humaine complexe, faite de dialogues et de rapports de force en constante redéfinition. Afin de les théoriser, plusieurs travaux ont institué en corpus les documents produits en cours de réunion ou de répétition, pour leur appliquer les méthodes issues de la génétique des textes. Or le transfert s’avère problématique : vestiges lacunaires, ces supports ne sauraient témoigner à eux seuls de la vie organique et polyphonique de la mise en scène en gestation. Une première solution consiste à opter pour une approche radicalement intermédiale des archives d’un spectacle : dans la mesure où la mise en scène fait interagir plusieurs disciplines artistiques, pourquoi ne pas la penser en confrontant activement les différents media générés lors de son élaboration ? Complémentaire de la première, une seconde proposition suppose que le chercheur s’implique dans une observation in vivo de réunions et de répétitions afin de disposer d’une matière plus complète. À cette clarification épistémologique succède un essai de théorisation des processus de la création scénique. Il apparaît tout d’abord que l’espace de travail est aussi bien un contenant physique de la recherche des artistes qu’un catalyseur : c’est en se l’appropriant à plusieurs qu’un groupe de collaborateurs donne corps à la mise en scène. L’espace de création révèle par là même une dimension polyphonique que l’on retrouve sur le plan du temps : dans la mesure où il engage un ensemble d’artistes, un processus ne possède pas de linéarité chronologique homogène ; il se compose d’une multitude de temporalités propres à chacun des répétants, qu’il s’agit de faire converger pour élaborer un spectacle commun à tous. Les processus de la mise en scène se caractérisent ainsi par leur dimension fondamentalement sociale. Réunie dans un espace-temps donné, la petite société formée autour du metteur obéit à un mode de création dialogique, où les propositions des uns et des autres s’agrègent pour former un discours foisonnant dont la force et l’unité sont garanties par une instance surplombante.

A longitudinal study of overweight during childhood : etiology, mental health outcomes and mediating factors

Au cours des 30 dernières années, l’embonpoint et l’obésité infantile sont devenus de véritables défis pour la santé publique. Bien que l’obésité soit, à la base, un problème physiologique (i.e. balance calorique positive) une série de facteurs psychosociaux sont reliés à son développement. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle des facteurs périnataux et de la petite enfance dans le développement du surpoids, ainsi que la relation entre le surpoids et les troubles internalisés au cours de l’enfance et au début de l’adolescence. Nous avions trois objectifs généraux: 1) Modéliser le développement de l’indice de masse corporelle (IMC) ou du statut pondéral (le fait d’être en surpoids ou non) durant l’enfance, ainsi qu’estimer l’hétérogénéité dans la population au cours du temps (i.e. identification de trajectoires développementales de l’IMC). 2) Identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance pouvant accroitre le risque qu’un enfant suive une trajectoire menant au surpoids adolescente. 3) Tester la possibilité que le surpoids durant l’enfance soit associé avec des problèmes de santé mentale internalisés à l’adolescence, et vérifier la possibilité qu’une telle association soit médiatisée par l’expérience de victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle. Ce travail est mené dans une perspective de développement au cours de la vie (life span perspective), considérant l’accumulation des facteurs de risques au cours du temps ainsi que les facteurs qui se manifestent durant certaines périodes critiques de développement.1,2 Nous avons utilisé les données provenant de l’Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ELDEQ), une cohorte de naissances de la province de Québec, Canada. L’échantillon initial était composé de 2120 familles avec un bébé de 5 mois nés au Québec en 1997. Ces familles ont été suivies annuellement ou à tous les deux ans jusqu’à ce que les enfants atteignent l’âge de 13 ans. En ce qui concerne le premier objectif de recherche, nous avons utilisé la méthode des trajectoires développementales fondée sur des groupes pour modéliser l’IMC en continu et en catégories (surpoids vs poids normal). Pour notre deuxième objectif, nous avons effectué des modèles de régression multinomiale afin d’identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance associés aux différents groupes développementaux du statut pondéral. Les facteurs de risques putatifs ont été choisis parmi les facteurs identifiés dans la littérature et représentent l’environnement périnatal, les caractéristiques de l’enfant, ainsi que l’environnement familial. Ces facteurs ont été analysés longitudinalement dans la mesure du possible, et les facteurs pouvant servir de levier potentiel d’intervention, tels que l’usage de tabac chez la mère durant la grossesse, le sommeil de l’enfant ou le temps d’écoute de télévision, ont été sélectionnés pour l’analyse. Pour notre troisième objectif, nous avons examiné les associations longitudinales (de 6 à 12 ans) entre les scores-z d’IMC (selon la référence CDC 2000) et les problèmes internalisés avec les modèles d’équations structurales de type « cross-lagged ». Nous avons ensuite examiné comment la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle durant l’enfance peuvent médiatiser un lien potentiel entre le surpoids et les troubles internalisés au début de l’adolescence. Les contributions scientifiques de la présente thèse incluent l’identification de trajectoires distinctes du statut pondérale durant l’enfance (précoce, tardive, jamais en surpoids), ainsi que les facteurs de risques précoces et les profils de santé mentale pouvant différer selon la trajectoire d’un enfant. De plus, nous avons identifié des mécanismes importants qui expliquent une partie de l’association entre les trajectoires de surpoids et les troubles internalisés: la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle.

Une signature du polymorphisme structural d’acides ribonucléiques non-codants permettant de comparer leurs niveaux d’activités biochimiques

Des évidences expérimentales récentes indiquent que les ARN changent de structures au fil du temps, parfois très rapidement, et que ces changements sont nécessaires à leurs activités biochimiques. La structure de ces ARN est donc dynamique. Ces mêmes évidences notent également que les structures clés impliquées sont prédites par le logiciel de prédiction de structure secondaire MC-Fold. En comparant les prédictions de structures du logiciel MC-Fold, nous avons constaté un lien clair entre les structures presque optimales (en termes de stabilité prédites par ce logiciel) et les variations d’activités biochimiques conséquentes à des changements ponctuels dans la séquence. Nous avons comparé les séquences d’ARN du point de vue de leurs structures dynamiques afin d’investiguer la similarité de leurs fonctions biologiques. Ceci a nécessité une accélération notable du logiciel MC-Fold. L’approche algorithmique est décrite au chapitre 1. Au chapitre 2 nous classons les impacts de légères variations de séquences des microARN sur la fonction naturelle de ceux-ci. Au chapitre 3 nous identifions des fenêtres dans de longs ARN dont les structures dynamiques occupent possiblement des rôles dans les désordres du spectre autistique et dans la polarisation des œufs de certains batraciens (Xenopus spp.).

Développement d’une approche quantitative pour l’étude du poumon équin : fixation et échantillonnage pour l’application des principes de la stéréologie

La présente étude visait à développer un protocole de fixation et d'échantillonnage pour le poumon équin suivant les directives publiées sur l’utilisation d’une approche stéréologique de type « design-based ». Les poumons gauches de chevaux contrôles et atteints du souffle ont été fixés avec du formaldéhyde 10% pendant 48h à une pression constante de 25-30 cm d’H2O. Les poumons ont été sectionnés en 20-21 tranches d’une épaisseur d'environ 2,5 cm chacune; de 10-11 tranches ont été sélectionnées de façon aléatoire et systématique pour la mesure du volume de référence avec la méthode de Cavalieri. Un protocole d’échantillonnage systématique, aléatoire et uniforme utilisant le principe du « smooth fractionator » et un poinçon à biopsie de 17 mm ont été utilisés pour échantillonner une fraction représentative de chaque poumon. Les méthodes d’échantillonnage de sections verticales, uniformes et aléatoires (VUR) et d’échantillonnage isotropique, uniforme et aléatoire (IUR) ont toutes deux été effectuées pour comparer le nombre de voies respiratoires en coupe perpendiculaire obtenues à partir de chaque méthode. L'architecture globale et la qualité des tissus fixés ont également été évaluées. Des spécimens pulmonaires équins ont été échantillonnés avec succès selon un protocole visant à produire des données morphométriques valides. Les tissus ont été fixés avec un minimum d'artéfacts et contenaient une quantité suffisante de voies respiratoires en coupe perpendiculaire dans les deux types d’échantillons. En conclusion, un protocole de fixation et d'échantillonnage adapté au poumon équin permettant l'utilisation d'une approche stéréologique de type « design-based » a été élaboré pour l’étude du remodelage des voies respiratoires.

Space and time characterization of laser-induced plasmas for applications in chemical analysis and thin film deposition

Après des décennies de développement, l'ablation laser est devenue une technique importante pour un grand nombre d'applications telles que le dépôt de couches minces, la synthèse de nanoparticules, le micro-usinage, l’analyse chimique, etc. Des études expérimentales ainsi que théoriques ont été menées pour comprendre les mécanismes physiques fondamentaux mis en jeu pendant l'ablation et pour déterminer l’effet de la longueur d'onde, de la durée d'impulsion, de la nature de gaz ambiant et du matériau de la cible. La présente thèse décrit et examine l'importance relative des mécanismes physiques qui influencent les caractéristiques des plasmas d’aluminium induits par laser. Le cadre général de cette recherche forme une étude approfondie de l'interaction entre la dynamique de la plume-plasma et l’atmosphère gazeuse dans laquelle elle se développe. Ceci a été réalisé par imagerie résolue temporellement et spatialement de la plume du plasma en termes d'intensité spectrale, de densité électronique et de température d'excitation dans différentes atmosphères de gaz inertes tel que l’Ar et l’He et réactifs tel que le N2 et ce à des pressions s’étendant de 10‾7 Torr (vide) jusqu’à 760 Torr (pression atmosphérique). Nos résultats montrent que l'intensité d'émission de plasma dépend généralement de la nature de gaz et qu’elle est fortement affectée par sa pression. En outre, pour un délai temporel donné par rapport à l'impulsion laser, la densité électronique ainsi que la température augmentent avec la pression de gaz, ce qui peut être attribué au confinement inertiel du plasma. De plus, on observe que la densité électronique est maximale à proximité de la surface de la cible où le laser est focalisé et qu’elle diminue en s’éloignant (axialement et radialement) de cette position. Malgré la variation axiale importante de la température le long du plasma, on trouve que sa variation radiale est négligeable. La densité électronique et la température ont été trouvées maximales lorsque le gaz est de l’argon et minimales pour l’hélium, tandis que les valeurs sont intermédiaires dans le cas de l’azote. Ceci tient surtout aux propriétés physiques et chimiques du gaz telles que la masse des espèces, leur énergie d'excitation et d'ionisation, la conductivité thermique et la réactivité chimique. L'expansion de la plume du plasma a été étudiée par imagerie résolue spatio-temporellement. Les résultats montrent que la nature de gaz n’affecte pas la dynamique de la plume pour des pressions inférieures à 20 Torr et pour un délai temporel inférieur à 200 ns. Cependant, pour des pressions supérieures à 20 Torr, l'effet de la nature du gaz devient important et la plume la plus courte est obtenue lorsque la masse des espèces du gaz est élevée et lorsque sa conductivité thermique est relativement faible. Ces résultats sont confirmés par la mesure de temps de vol de l’ion Al+ émettant à 281,6 nm. D’autre part, on trouve que la vitesse de propagation des ions d’aluminium est bien définie juste après l’ablation et près de la surface de la cible. Toutefois, pour un délai temporel important, les ions, en traversant la plume, se thermalisent grâce aux collisions avec les espèces du plasma et du gaz.

Narrative development and supported employment of persons with severe mental illness

Essai présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du grade de Doctorat en psychologie option psychologie clinique

Mesures et analyses de la luminosité d’ATLAS grâce aux détecteurs MPX

Medipix2 (MPX) sont des détecteurs semi-conducteurs au silicium montés sur 256x256 pixels. Chaque pixel a une aire de 55x55μm2. L’aire active d’un détecteur MPX est d’environ 2 cm2. Avec deux modes de détection, un seuil et un temps d’exposition ajustables, leur utilisation peut être optimisée pour une analyse spécifique. Seize de ces détecteurs sont présentement installés dans l’expérience ATLAS (A Toroidal LHC ApparatuS) au CERN (Organisation Européenne pour la Recherche Nucléaire). Ils mesurent en temps réel le champ de radiation dû aux collisions proton-proton, au point d’interaction IP1 (Point d’Interaction 1) du LHC (Grand Collisionneur d’Hadrons). Ces mesures ont divers buts comme par exemple la mesure du champ de neutrons dans la caverne d’ATLAS. Le réseau de détecteurs MPX est complètement indépendant du détecteur ATLAS. Le groupe ATLAS-Montréal s’est intéressé à l’analyse des données récoltées par ces détecteurs pour calculer une valeur de la luminosité du LHC au point de collision des faisceaux, autour duquel est construit le détecteur ATLAS. Cette valeur est déterminée indépendamment de la luminosité mesurée par les divers sous-détecteurs d’ATLAS dédiés spécifiquement à la mesure de la luminosité. Avec l’augmentation de la luminosité du LHC les détecteurs MPX les plus proches du point d’interaction détectent un grand nombre de particules dont les traces sont impossibles à distinguer sur les images ("frames") obtenues, à cause de leur recouvrement. Les paramètres de mesure de certains de ces détecteurs ont été optimisés pour des mesures de luminosité. Une méthode d’analyse des données permet de filtrer les pixels bruyants et de convertir les données des images, qui correspondent à des temps d’exposition propres aux détecteurs MPX, en valeur de luminosité pour chaque LumiBlock. Un LumiBlock est un intervalle de temps de mesure propre au détecteur ATLAS. On a validé les mesures de luminosité premièrement en comparant les résultats obtenus par différents détecteurs MPX, et ensuite en comparant les valeurs de luminosité relevées à celles obtenues par les sous-détecteurs d’ATLAS dédiés spécifiquement à la mesure de la luminosité.

Droit du transport intermodal international de marchandises : une perspective « supply chain management ».

La thèse propose d’introduire une perspective globale dans le traitement juridique du transport intermodal international qui prendrait racine dans la stratégie logistique des entreprises. La conception juridique se heurte, en effet, aux évolutions opérationnelles et organisationnelles des transports et aboutit à une incertitude juridique. Les transporteurs ont dû s’adapter aux exigences d’optimisation des flux des chargeurs dont les modes de production et de distribution reposent sur le supply chain management (SCM). Ce concept est le fruit de la mondialisation et des technologies de l’information. La concurrence induite par la mondialisation et le pilotage optimal des flux ont impulsé de nouvelles stratégies de la part des entreprises qui tentent d’avoir un avantage concurrentiel sur le marché. Ces stratégies reposent sur l’intégration interfonctionnelle et interoganisationnelle. Dans cette chaîne logistique globale (ou SCM) l’intermodal est crucial. Il lie et coordonne les réseaux de production et de distribution spatialement désagrégés des entreprises et, répond aux exigences de maîtrise de l’espace et du temps, à moindre coût. Ainsi, le transporteur doit d’une part, intégrer les opérations de transport en optimisant les déplacements et, d’autre part, s’intégrer à la chaîne logistique du client en proposant des services de valeur ajoutée pour renforcer la compétitivité de la chaîne de valeur. Il en découle une unité technique et économique de la chaîne intermodale qui est pourtant, juridiquement fragmentée. Les Conventions internationales en vigueur ont été élaborées pour chaque mode de transport en faisant fi de l’interaction entre les modes et entre les opérateurs. L’intermodal est considéré comme une juxtaposition des modes et des régimes juridiques. Ce dépeçage juridique contraste avec la gestion de la chaîne intermodale dont les composantes individuelles s’effacent au profit de l’objectif global à atteindre. L’on expose d’abord l’ampleur de l’incertitude juridique due aux difficultés de circonscrire le champ d’opérations couvert par les Conventions en vigueur. Une attention est portée aux divergences d’interprétations qui débouchent sur la « désunification » du droit du transport. On s’intéresse ensuite aux interactions entre le transport et la chaîne logistique des chargeurs. Pour cela, on retrace l’évolution des modes de production et de distribution de ces derniers. C’est effectivement de la stratégie logistique que découle la conception de la chaîne intermodale. Partant de ce système, on identifie les caractéristiques fondamentales de l’intermodal. La thèse aboutit à dissiper les confusions liées à la qualification de l’intermodal et qui sont à la base des divergences d’interprétations et de l’incertitude juridique. De plus, elle met en exergue l’unité économique du contrat de transport intermodal qui devrait guider la fixation d’un régime de responsabilité dédié à ce système intégré de transport. Enfin, elle initie une approche ignorée des débats juridiques.

Rôles des facteurs de croissance dans la prolifération de la cellule β-pancréatique en réponse à un excès de nutriments : étude du facteur de croissance HB-EGF et du récepteur à l’EGF

Le diabète de type 2 (DT2) résulte d’une résistance à l’insuline par les tissus périphériques et par un défaut de sécrétion de l’insuline par les cellules β-pancréatiques. Au fil du temps, la compensation des îlots de cellules β pour la résistance à l’insuline échoue et entraine par conséquent une baisse progressive de la fonction des cellules β. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à la compensation de la cellule β. Toutefois, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la compensation de la masse de la cellule β reste à ce jour inconnue. Le but de ce mémoire était d’identifier précisément quel mécanisme pouvait amener à la compensation de la cellule β en réponse à un excès de nutriments et plus précisément à l’augmentation de sa prolifération et de sa masse. Ainsi, avec l’augmentation de la résistance à l’insuline et des facteurs circulants chez les rats de six mois perfusés avec du glucose et de l’intralipide, l’hypothèse a été émise et confirmée lors de notre étude que le facteur de croissance HB-EGF active le récepteur de l’EGF et des voies de signalisations subséquentes telles que mTOR et FoxM1 impliquées dans la prolifération de la cellule β-pancréatique. Collectivement, ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la compensation de la masse de la cellule β dans un état de résistance à l’insuline et peuvent servir de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir ou ralentir le développement du DT2.

Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques

Les nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse. Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères. Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP. En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.

Histoire d'une profession disparue: les puéricultrices du Québec, 1925-1985

Ce mémoire porte sur l’évolution de la profession de puéricultrice au Québec entre 1925 et 1985. Il cherche plus spécifiquement à éclairer les raisons de la disparition de cette profession. Celle-ci prend racine dans le contexte de la lutte contre la mortalité infantile et de la médicalisation croissante de la maternité, ce dernier phénomène connaissant de profondes modifications au cours du XXe siècle. En parallèle, les systèmes de santé et d’éducation québécois connaissent d’importants bouleversements. Comment la profession de puéricultrice évolue-t-elle devant ces changements ? Comment tentera-t-elle de faire sa place dans le monde des spécialistes des soins et de l’enfance ? Par ailleurs, quelle place la société, plus spécifiquement le monde médical et l’État, lui réservera-t-elle au fil du temps et pour quelles raisons ? Qu’est-ce qui explique sa disparition ? Voilà les questions auxquelles ce mémoire cherche à répondre. Afin de bien ancrer les origines de la profession, notre analyse s’est d’abord penchée sur les raisons de la création des premières formations en puériculture et des stratégies de professionnalisation des puéricultrices. Notre recherche s’est ensuite intéressée aux discours des acteurs s’étant prononcés sur le sort des puéricultrices à la suite des grandes réformes des années 1960-1970 ainsi qu’au discours des puéricultrices qui cherchent à s’inscrire dans ce nouveau système de santé étatisé. Nous émettons l’hypothèse que la profession de puéricultrice a été victime de plusieurs facteurs dont les multiples réorganisations du système de santé ainsi que de la compétition entre les professions de la santé, mais plus profondément d’une conception de la maternité qui se modifie considérablement au cours de la période étudiée.

Analysis of intrinsic cardiac neuron activity in relation to neurogenic atrial fibrillation and vagal stimulation

La fibrillation auriculaire est le trouble du rythme le plus fréquent chez l'homme. Elle conduit souvent à de graves complications telles que l'insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux. Un mécanisme neurogène de la fibrillation auriculaire mis en évidence. L'induction de tachyarythmie par stimulation du nerf médiastinal a été proposée comme modèle pour étudier la fibrillation auriculaire neurogène. Dans cette thèse, nous avons étudié l'activité des neurones cardiaques intrinsèques et leurs interactions à l'intérieur des plexus ganglionnaires de l'oreillette droite dans un modèle canin de la fibrillation auriculaire neurogène. Ces activités ont été enregistrées par un réseau multicanal de microélectrodes empalé dans le plexus ganglionnaire de l'oreillette droite. L'enregistrement de l'activité neuronale a été effectué continument sur une période de près de 4 heures comprenant différentes interventions vasculaires (occlusion de l'aorte, de la veine cave inférieure, puis de l'artère coronaire descendante antérieure gauche), des stimuli mécaniques (toucher de l'oreillette ou du ventricule) et électriques (stimulation du nerf vague ou des ganglions stellaires) ainsi que des épisodes induits de fibrillation auriculaire. L'identification et la classification neuronale ont été effectuées en utilisant l'analyse en composantes principales et le partitionnement de données (cluster analysis) dans le logiciel Spike2. Une nouvelle méthode basée sur l'analyse en composante principale est proposée pour annuler l'activité auriculaire superposée sur le signal neuronal et ainsi augmenter la précision de l'identification de la réponse neuronale et de la classification. En se basant sur la réponse neuronale, nous avons défini des sous-types de neurones (afférent, efférent et les neurones des circuits locaux). Leur activité liée à différents facteurs de stress nous ont permis de fournir une description plus détaillée du système nerveux cardiaque intrinsèque. La majorité des neurones enregistrés ont réagi à des épisodes de fibrillation auriculaire en devenant plus actifs. Cette hyperactivité des neurones cardiaques intrinsèques suggère que le contrôle de cette activité pourrait aider à prévenir la fibrillation auriculaire neurogène. Puisque la stimulation à basse intensité du nerf vague affaiblit l'activité neuronale cardiaque intrinsèque (en particulier pour les neurones afférents et convergents des circuits locaux), nous avons examiné si cette intervention pouvait être appliquée comme thérapie pour la fibrillation auriculaire. Nos résultats montrent que la stimulation du nerf vague droit a été en mesure d'atténuer la fibrillation auriculaire dans 12 des 16 cas malgré un effet pro-arythmique défavorable dans 1 des 16 cas. L'action protective a diminué au fil du temps et est devenue inefficace après ~ 40 minutes après 3 minutes de stimulation du nerf vague.

Les effets du vieillissement sur la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de la kétamine et de la xylazine chez le rat Sprague-Dawley

Chez les animaux de laboratoire, même si les anesthésiques par inhalation sont généralement plus sécuritaires que les injectables, leur utilité est souvent restreinte lorsqu’un protocole expérimental exige une autre approche. Des combinaisons d’anesthésiques contenant de la kétamine sont considérées comme l’option de choix pour les anesthésies injectables chez les rats. Le vieillissement entraîne des changements dégénératifs au niveau de la structure et la fonction des organes, modifiant souvent à la pharmacocinétique des drogues. Ce projet porte sur l’évaluation des changements pharmacodynamiques (physiologiques, biochimiques et histologiques) et pharmacocinétiques, lors d’une combinaison anesthésique de kétamine-­‐xylazine chez le rat Sprague-­‐Dawley vieillissant. Une anesthésie à la kétamine-­‐xylazine fut induite chez des rats Sprague-­‐Dawley de différents âges. Afin d’évaluer l’effet du vieillissement sur le métabolisme des deux drogues, des prélèvements sanguins périodiques pour l’analyse de la pharmacocinétique ainsi que des mesures des paramètres physiologiques, biochimiques et une histopathologie furent effectués. Le vieillissement a causé certaines modifications notamment en produisant une diminution de la saturation d’oxygène, une baisse marquée de la fréquence cardiaque et respiratoire, une hypoalbuminémie ainsi qu’une augmentation de la durée d’anesthésie. Les paramètres pharmacocinétiques de la kétamine et de la xylazine furent grandement affectés par le vieillissement causant une augmentation progressive significative de l’aire sous la courbe (AUC) et du temps de demi-­‐vie, ainsi qu’une diminution de la clairance. À la lumière de ces résultats, les doses de kétamine et de xylazine doivent être adaptées chez les rats vieillissants pour permettre une anesthésie de durée raisonnable et un réveil sans complications.