Évaluation de l'équilibre chez la population lésée médullaire: validation de l'échelle de Berg et étude des interrelations avec les données cliniques.

L'évolution des soins médicaux auprès de la population ayant une lésion médullaire (LM) s'est traduite par une amélioration du profil fonctionnel des personnes atteintes. Ainsi une proportion importante retrouve une capacité à se tenir debout et à marcher qu'il convient d'évaluer adéquatement. Si quelques outils spécifiques à la population lésée médullaire existent pour évaluer leur ambulation, aucune évaluation de l'équilibre debout n'a été validée auprès de cette clientèle. L'échelle de Berg est un outil recommandé auprès de diverses populations, entre autres celles possédant des pathologies d'origine neurologique; et le score obtenu semble lié au niveau d'autonomie à la marche ainsi qu'aux aides techniques utilisées. L'objectif de ce projet de recherche était donc d'établir la validité concomitante de l'échelle de Berg auprès de la population LM et d'explorer les liens entre le score Berg et l'aide technique utilisée. Pour ce faire, trente-deux sujets BM ASIA D ont été recrutés parmi la clientèle hospitalisée de l'Institut de réadaptation Gingras-Lindsay de Montréal. L'évaluation de l'équilibre debout a été réalisée à l'aide de l'échelle de Berg ainsi que des tests statiques, dynamiques et des limites de stabilité du Balance Master. Le Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI), le Spinal Cord Injury Functional Ambulation Inventory (SCI-FAI), la vitesse de marche sur 10m et le Timed up and go ont été utilisés pour évaluer l'ambulation. Des analyses descriptives et corrélatives ont été effectuées sur les données obtenues. Une corrélation forte (0.714

Asymétries à la marche chez les adolescents atteints de scoliose idiopathique

La scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA) est une pathologie de cause inconnue impliquant une déformation tridimensionnelle de la colonne vertébrale et de la cage thoracique. Cette pathologie affecte, entre autres, les vertèbres ainsi que les muscles paraspinaux. Ces composantes de la colonne vertébrale jouent un rôle important lors de la marche. Dix sujets témoins et neuf sujets SIA ont effectué dix essais de marche à vitesse normale sur un corridor de marche de dix mètres dans lequel était inséré deux plates-formes de force. De plus, un système de huit caméras (VICON) a permis de calculer les coordonnées tridimensionnelles des 30 marqueurs utilisés afin d’analyser la cinématique des sujets. Les variables faisant l’objet de cette étude sont les amplitudes totales, minimales et maximales des rotations des ceintures pelvienne et scapulaire dans les plans transverse et frontal de même que les coefficients de corrélation et de variation de ces segments. Des tests de Student ont été utilisés pour l’analyse statistique. Malgré le fait qu’aucune différence significative n’a été observée, dans aucun des plans, entre les amplitudes des rotations des ceintures pelvienne et scapulaire entre les groupes témoin et SIA, une différence significative en ce qui a trait aux minimums de rotations pelviennes et scapulaires, dans le plan transverse, a été observée. Cette différence suggère une asymétrie dans les rotations effectuées par ces segments à la marche à vitesse naturelle chez une population atteinte de SIA.

Étude du dysfonctionnement du compartiment des cellules B chez des patients à différents stades d’infection par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

Les anomalies phénotypiques et fonctionnelles des lymphocytes B (LB) sont typiques d'une infection au VIH et se traduisent principalement par une activation polyclonale, une perte de la mémoire immunitaire ainsi qu'une réponse humorale déficiente et des phénomènes auto-immunitaires souvent précurseurs de lymphomes B. Ces anomalies se retrouvent principalement chez les patients lors de la phase chronique de la maladie et semblent être reliées en partie au niveau de la charge virale ainsi qu'à un compartiment de lymphocytes T CD4+ altéré. Cependant, quoique controversé, des éléments d’activation polyclonale ont également été observés chez les non-progresseurs à long terme (LTNPs) qui présentent une charge virale faible et un compartiment T CD4+ semblable aux individus séronégatifs. Ainsi, les objectifs principaux de cette étude sont 1) d’établir une chronologie des anomalies du compartiment des cellules B chez des individus infectés par le VIH qui ont une progression différente de la maladie (PHI normaux, rapides, sains et LTNP). 2) corréler les niveaux sériques du stimulateur de lymphocytes B (BLyS), un facteur de croissance des cellules B, avec les phénotypes observés chez ces mêmes patients. L’hyperglobulinémie, les niveaux sériques de BLyS et d’auto-anticorps ont été mesuré longitudinalement chez une cohorte d’individus en primo-infection (PHI) avec des progressions différentes de la maladie (rapides et normaux), LTNP et sujets sains. Nos résultats démontrent que l’activation polyclonale des LB survient indépendamment de la vitesse de progression et persiste chez les LTNP ou malgré une thérapie antirétrovirale efficace chez les progresseurs rapides. Des niveaux élevés de BLyS dans le sérum des progresseurs rapides corrèlent avec des fréquences altérées de monocytes et cellules dendritiques, suggérant un rôle de celles-ci dans l’atteinte du compartiment des cellules B.

Étude qualitative de la force mentale menée auprès d’athlètes québécois francophones de niveau universitaire

L’objectif de cette étude était d’obtenir une meilleure compréhension du concept de force mentale appliqué dans un contexte sportif. Pour se faire, des entrevues ont été réalisées avec dix athlètes québécois francophones de niveau universitaire. L’analyse des données s’est effectuée en suivant les principes de la version abrégée de la théorisation ancrée. Les résultats appuient globalement la littérature scientifique. En somme, la force mentale serait composée de caractéristiques de base interreliées, telles que la motivation internalisée, la confiance en soi, la maturité et la détermination. La force mentale serait sollicitée non seulement lorsque l’athlète fait face à des situations difficiles comme l’adversité, mais également lorsque le contexte dans lequel il évolue est exempt de complications (à l’entraînement ou lors de victoire). Les résultats des entrevues indiquent que face à ces deux types de situation, les athlètes forts mentalement possèderaient un mode réactionnel tridimensionnel (dimension cognitive, affective et comportementale) se caractérisant par la gestion et le contrôle de l’attention, l’interprétation optimiste des situations, le contrôle de l’activation et du langage corporel, la gestion des émotions et la résilience. Contrairement à la littérature, les résultats suggèrent que la force mentale ne serait pas nécessairement liée aux athlètes performants au plus haut niveau de leur sport, mais à la capacité des athlètes à donner de bonnes performances en fonction de leur potentiel individuel. Cette étude constitue le premier pas vers le développement d’un instrument de mesure permettant d’évaluer le niveau de force mentale chez les athlètes francophones.

L'éthique en psychothérapie dans le cadre des processus de transfert et de contre-transfert: l'apport de la médecine narrative et du concept de représentation

Les discussions sur l’éthique de la santé mentale se concentrent généralement sur des sujets comme la confidentialité ou les conflits d’intérêt. Certaines formes de thérapie donnent cependant lieu à des situations plus particulières. C’est le cas de la thérapie psychodynamique et des considérations éthiques soulevées par les processus de transfert et de contre-transfert. En raison du peu de recherche sur ce sujet, l’approche de l’analyse documentaire critique, une méthode qualitative, fut sélectionnée. Ce projet vise à établir l’apport de la médecine narrative et plus spécifiquement du concept de représentation pour analyser les aspects éthiques du transfert et du contre-transfert. À cette fin, ces processus sont étudiés en détail et les diverses stratégies proposées aux thérapeutes pour maintenir une relation éthique avec leurs patients sont recensées. Popularisés principalement par Rita Charon, la médecine narrative et ses principaux composants, dont la représentation, sont ensuite présentés. De plus, la mimèsis étant à la base de la représentation, les travaux de Paul Ricœur sur le sujet sont discutés. Le dernier chapitre de ce mémoire, qui constitue la partie analytique du projet, prend la forme d’un exercice inductif évaluant l’apport de la médecine narrative pour analyser les aspects éthiques du transfert et du contre-transfert.

Problèmes de perception de la parole dans le bruit chez les enfants présentant un trouble de traitement auditif

Il est bien connu que les enfants qui présentent un trouble de traitement auditif (TTA) ont de la difficulté à percevoir la parole en présence de bruit de fond. Cependant, il n’existe aucun consensus quant à l’origine de ces difficultés d’écoute. Ce programme de recherche est consacré à l’étude des incapacités sous-jacentes aux problèmes de perception de la parole dans le bruit chez les enfants présentant un TTA. Le Test de Phrases dans le Bruit (TPB) a été développé afin d’examiner si les difficultés de perception de la parole dans le bruit d’enfants ayant un TTA relèvent d’incapacités auditives, d’incapacités cognitivo-linguistiques ou des deux à la fois. Il comprend cinq listes de 40 phrases, composées de 20 phrases hautement prévisibles (HP) et de 20 phrases faiblement prévisibles (FP), de même qu’un bruit de verbiage. Le niveau de connaissance du mot clé (mot final) de chaque phrase a été vérifié auprès d’un groupe d’enfants âgés entre 5 et 7 ans. De plus, le degré d’intelligibilité des phrases dans le bruit et le niveau de prévisibilité ont été mesurées auprès d’adultes pour assurer l’équivalence entre les listes. Enfin, le TPB a été testé auprès d’un groupe de 15 adultes et d’un groupe de 69 enfants sans trouble auditif avant de l’administrer à des enfants ayant un TTA. Pour répondre à l’objectif général du programme de recherche, dix enfants présentant un TTA (groupe TTA) et dix enfants jumelés selon le genre et l’âge sans difficulté auditive (groupe témoin) ont été soumis aux listes de phrases du TPB selon différentes conditions sonores. Le groupe TTA a obtenu des performances significativement plus faibles comparativement au groupe témoin à la tâche de reconnaissance du mot final des phrases présentées en même temps qu’un bruit de verbiage compétitif, aux rapports signal-sur-bruit de 0, +3 et +4 dB. La moyenne de la différence des scores obtenue entre les phrases HP et FP à chaque condition expérimentale de bruit était similaire entre les deux groupes. Ces résultats suggèrent que les enfants ayant un TTA ne se distinguent pas des enfants du groupe témoin au plan de la compétence cognitivo-linguistique. L’origine des difficultés d’écoute de la parole dans le bruit dans le cas de TTA serait de nature auditive. Toutefois, les résultats des analyses de groupe diffèrent de ceux des analyses individuelles. Les divers profils de difficultés d’écoute identifiés auprès de cette cohorte appuient l’importance de continuer les investigations afin de mieux comprendre l’origine des problèmes de perception de la parole dans le bruit dans le cas de TTA. En connaissant mieux la nature de ces difficultés, il sera possible d’identifier les stratégies d’intervention de réadaptation spécifiques et efficaces.

Les différences sexuelles dans l’activation cérébrale durant l’accomplissement de la tâche de rotation mentale chez les patients atteints de schizophrénie

Dans la population générale plusieurs études ont démontré que les hommes ont, par comparaison aux femmes, de meilleures performances dans les tâches de rotation mentale à trois dimensions. A l’aide de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle, on a pu observer que l’exécution de cette tâche de rotation mentale s’accompagnait d’une activation du cortex pariétal chez l’homme mais du cortex prefrontal chez la femme. Ces différences entre les deux sexes suggèrent un fonctionnement neuronal différent dans l’appréhension des habiletés cognitives et comportementales. De fait, de nombreuses études ont signalé des différences notables entre les deux sexes quant à leur fonctionnement cérébral tant sur le plan émotionnel que de leurs habiletés visuo spatiales. La schizophrénie est un trouble grave et persistant de la santé mentale dont l’origine est certes multifactorielle et dont les facteurs de protection sont partiellement biologiques, psychologiques et sociales. Cette maladie requiert une approche thérapeutique à la fois clinique médicamenteuse, psychologique et sociale visant à une réintégration des malades dans leur communauté. Le pronostic de cette maladie varie en fonction du sexe ainsi que les atteintes neurologiques, neuropsychologiques et socioculturelles. Il est donc surprenant que l’exploration des mécanismes neuronaux sous-tendant les anomalies fonctionnelles cognitivo-comportementales n’ait point, en schizophrénie, adressé à date la fonctionnalité différente de l’homme et de la femme. Une étude pilote, réalisée dans mon laboratoire d’accueil, ayant suggéré chez le schizophrène, lors du traitement cognitif de stimuli émotionnels, une altération du dimorphisme sexuel observé dans la population normale, il devenait impératif de confirmer ces observations. Ce mémoire vise à vérifier par résonnance magnétique fonctionnelle l’activité neuronale cérébrale témoignant de la performance neuropsychologique de schizophrènes des deux sexes et de la comparer à celle de sujets témoins sains appareillés pour l’âge, la dominance hémisphérique et le statut familial socio-économique. A cette fin, nous avons enregistré, lors d’une tâche de rotation mentale à trois dimensions, les variables neurocognitives traduisant la validité des réponses ainsi que leur rapidité d’exécution. Simultanément, nous avons enregistré, par résonnance magnétique fonctionnelle, les sites d’activation cérébrale ainsi que leur degré d’activation corticale. Les données expérimentales, neurocognitives et cérébro-fonctionnelles, furent analysées en comparant les deux sexes d’une part et les deux états de santé d’autre part. Les résultats de ce mémoire ont fait l’objet de deux articles qui sont inclus. Les résultats obtenus confirment l’hypothèse d’un dimorphisme homme/femme dans la population générale ainsi que chez le schizophrène. Ces résultats appuient aussi l’hypothèse de l’altération, chez le schizophrène, du dimorphisme observé dans la population générale.

Évaluation des effets de l'utilisation des aides à la mobilité motorisées chez les personnes âgées de plus de 50 ans

Le vieillissement démographique augmente rapidement la représentation des personnes âgées de plus de 50 ans parmi les utilisateurs d’aides à la mobilité motorisées (AMMs), telles que le fauteuil roulant motorisé et le quadriporteur. Le but général de la thèse est de rendre compte d’une démarche d’analyse des effets des AMMs au cours des premiers 18 mois d’utilisation chez les adultes d’âge moyen et les aînés. Notre question de recherche concerne la nature et l'importance des effets sur le fonctionnement, la pertinence sociale et le bien-être subjectif, ainsi que les liens entre les divers facteurs impliqués dans leur impact optimal. La thèse s’articule en trois volets, synthétique, méthodologique et analytique, dont les principaux résultats sont présentés dans quatre articles scientifiques. Le volet synthétique comprend une recension systématique qui révèle la représentation marginale des personnes âgées de plus de 50 ans dans les publications scientifiques sur les effets des AMMs et le faible niveau de preuve dans ce champ d’études. Les travaux liés à ce volet proposent également un cadre d’analyse reliant l’intention d’utiliser l’AMM, les habitudes de déplacements, les dimensions d’effets des AMMs sur le fonctionnement, la pertinence sociale et le bien-être subjectif, ainsi que quatre catégories de cofacteurs associés à l’utilisation (personne, aide technique, intervention, environnement). Le volet méthodologique assemble un dispositif de mesure comprenant 5 questionnaires et 18 indicateurs arrimés au cadre d’analyse et démontre l’applicabilité de l’ensemble des questionnaires pour une administration téléphonique. La validation transculturelle de deux questionnaires implique deux études réalisées auprès d’utilisateurs d’AMMs âgés de 50 à 84 ans (n=45). Ces travaux confirment la fidélité test-retest et l’équivalence des questionnaires traduits avec la version d’origine. Finalement, le volet analytique se concentre sur l’étude des habitudes de déplacements chez 3 cohortes (n=116) de personnes âgées de 50 à 89 ans, recrutées en fonction du stade d’utilisation de l’AMM. Les résultats suggèrent une amélioration de l’aire de mobilité après l’utilisation initiale ou long terme de l’AMM en comparaison avec une cohorte en attente de l’AMM, ainsi qu’une augmentation significative de la fréquence des déplacements autour du domicile et dans le voisinage. Trois facteurs associés à une aire de mobilité optimale, à savoir le genre, la nature des objectifs de participation de l’utilisateur et le type d’appareil utilisé, sont identifiés par des analyses de régression linéaires contrôlant pour l’âge. La thèse soutient l’importance de tenir compte de l’environnement et d’une combinaison de facteurs reliés à la personne et à l’aide technique pour saisir les effets des AMMs au cours des premiers mois d’utilisation. Ces résultats ouvrent la voie au suivi systématique des utilisateurs d’AMMs par les professionels de réadaptation, puisqu’ils confirment l’utilité du dispositif pour en mesurer les effets et ciblent les déterminants de la mobilité des utilisateurs d’AMMs âgés de plus de 50 ans.

N-acétyltransférase lysosomale : organisation, fonctionnement et défauts moléculaires chez les patients atteints du syndrome de Sanfilippo type C

L’acétylation des résidus de glucosamine terminaux par la N-acétyltransférase lysosomale (HGSNAT) est une étape essentielle de la dégradation catabolique de l’héparan sulfate. Des défauts dans cette réaction causent une maladie de surcharge lysosomale autosomale récessive rare : le désordre de Sanfilippo type C (SFC). À ce jour, 54 mutations ont été rapportées chez des patients SFC, incluant 13 mutations des sites d’épissage, 11 insertions et délétions, 8 mutations non-sens, 18 mutations faux-sens et 4 polymorphismes, avec différentes manifestations phénotypiques. Nous avons identifié 10 d’entre elles et effectué une étude exhaustive portant sur l’éventail des mutations SFC, leur distribution dans la population de patients, ainsi que leur impact potentiel sur la structure de la HGSNAT. Les erreurs d’épissage, les mutations non-sens, les insertions et les délétions devraient toutes entraîner un ARN non fonctionnel qui est rapidement dégradé par des mécanismes de contrôle qualité cellulaire. Les 4 polymorphismes identifiés sont des changements d'acides aminés qui ne modifient pas l'activité enzymatique, la glycosylation ou la localisation et n'ont donc pas de signification au niveau clinique. Au niveau des enzymes, les polymorphismes sont des changements d’acides aminés qui n’affectent pas la fonction, mais dans un contexte d’acides nucléiques ils peuvent être considérés comme des mutations faux-sens. Les dix-huit mutations faux-sens qui ont été exprimées ont produit des protéines inactives, en raison d'erreurs dans leur repliement. Ceci expliquerait donc la progression sévère de la maladie chez les personnes porteuses de ces mutations. Les protéines mutantes mal repliées sont anormalement glycosylées et conservées dans le réticulum endoplasmique. La thérapie par amélioration de l’activité enzymatique par des chaperonnes est une option thérapeutique potentielle, spécifiquement conçue pour exploiter l'activité enzymatique résiduelle de mutants mal repliés, afin d’éliminer les substrats stockés. Nous avons démontré que le traitement de plusieurs lignées de fibroblastes de patients SFC avec le chlorhydrate de glucosamine, un inhibiteur spécifique de la HGSNAT, a partiellement restauré l’activité de l'enzyme mutante, fournissant une preuve de l’utilité future de la thérapie par des chaperonnes dans le traitement de la maladie de SFC.

Biocompatibilité des microcapsules d'alginate : purification d'alginate, réaction immunitaire de l'hôte et protection du receveur

L’immuno-isolation des îlots de Langerhans est proposée comme moyen d’effectuer des transplantations sans prise d’immunosuppresseurs par le patient. Cette immuno-isolation, par l’entremise d’une microcapsule composée d’alginate et de poly-L-lysine (microcapsule APA), protège le greffon d’une éventuelle attaque du système immunitaire du receveur grâce à sa membrane semi-perméable. Cette membrane empêche le système immunitaire du receveur de pénétrer la microcapsule tout en laissant diffuser librement les nutriments, le glucose et l’insuline. Avant l’application de cette technique chez l’humain, quelques défis doivent encore être relevés, dont la biocompatibilité de ce système. La biocompatibilité fait ici référence à la biocompatibilité du biomatériau utilisé pour la fabrication des microcapsules, l’alginate, mais aussi la biocompatibilité des microcapsules reliée à leur stabilité. En effet, il a été remarqué que, lors d’implantation in vivo de microcapsules fabriquées avec de l’alginate non purifiée, ceci induisait un phénomène nommé Réaction de l’Hôte contre la Microcapsule (RHM). De plus, il est connu que la stabilité des microcapsules APA peut influencer leur biocompatibilité puisqu’une microcapsule endommagée ou brisée pourrait laisser s’échapper les cellules du greffon chez le receveur. Nous croyons qu’une compréhension des processus d’initiation de la RHM en fonction de l’efficacité des procédés de purification d’alginate (et donc des quantités de contaminants présents dans l’alginate) ainsi que l’augmentation de la stabilité des microcapsules APA pourront améliorer la biocompatibilité de ce dispositif, ce que tente de démontrer les résultats présentés dans cette thèse. En effet, les résultats obtenus suggèrent que les protéines qui contaminent l’alginate jouent un rôle clé dans l’initiation de la RHM et qu’en diminuant ces quantités de protéines par l’amélioration des procédés de purification d’alginate, on améliore la biocompatibilité de l’alginate. Afin d’augmenter la stabilité des microcapsules APA, nous décrivons une nouvelle technique de fabrication des microcapsules qui implique la présence de liaisons covalentes. Ces nouvelles microcapsules APA réticulées sont très résistantes, n’affectent pas de façon négative la survie des cellules encapsulées et confinent les cellules du greffon à l’intérieur des microcapsules. Cette dernière caractéristique nous permet donc d’augmenter la biocompatibilité des microcapsules APA en protégeant le receveur contre les cellules du greffon.

Évaluation gastro-intestinale chez des chiens présentant un comportement de léchage excessif de surface

L’objectif de cette étude était de démontrer que le léchage excessif de surface (LES) chez le chien représente un signe clinique d’un trouble digestif sous-jacent plutôt qu’un trouble obsessionnel compulsif. Vingt chiens présentés pour LES (groupe L) ont été divisés en 2 sous-groupes de 10 chiens chacun : L0, sans, et LD, avec des signes cliniques digestifs concomitants. Dix chiens en santé ont été assignés à un groupe contrôle (groupe C). Une évaluation comportementale complète, un examen physique et neurologique ont été réalisés avant un bilan diagnostic gastro-intestinal (GI) complet (hématologie, biochimie, analyse urinaire, mesure des acides biliaires pré et post-prandiaux et de l’immunoréactivité spécifique de la lipase pancréatique canine, flottaison fécale au sulfate de zinc, culture de selles, échographie abdominale et endoscopie GI haute avec prise de biopsies). En fonction des résultats, un interniste recommandait un traitement approprié. Les chiens étaient suivis pendant 90 jours durant lesquels le comportement de léchage était enregistré. Des troubles GI ont été identifiés chez 14/20 chiens du groupe L. Ces troubles GI sous-jacents incluaient une infiltration éosinophilique du tractus GI, une infiltration lymphoplasmocytaire du tractus GI, un retard de vidange gastrique, un syndrome du côlon irritable, une pancréatite chronique, un corps étranger gastrique et une giardiose. Une amélioration >50% en fréquence ou en durée par rapport au comportement de léchage initial a été observée chez une majorité de chiens (56%). La moitié des chiens ont complètement cessé le LES. En dehors du LES, il n’y avait pas de différence significative de comportement (p.ex. anxiété), entre les chiens L et les chiens C. Les troubles GI doivent être considérés dans le diagnostic différentiel du LES chez le chien.

Développement d’un instrument d’évaluation des besoins de réadaptation des personnes atteintes de maladies respiratoires chroniques

La réadaptation pulmonaire est une intervention dont l’efficacité est largement reconnue. Cette efficacité a été établie grâce à l’utilisation d’instruments de mesure d’impact global. Les patients bénéficiant des programmes de réadaptation pulmonaire possèdent des caractéristiques variées et souffrent généralement de maladie pulmonaire obstructive chronique à différents degrés. En fonction de leurs différents besoins, les patients répondent de façon variable aux composantes d’un programme de réadaptation pulmonaire. Il est recommandé d’individualiser les programmes en fonction des besoins des patients afin d’en optimiser les effets. À cette fin, l’évaluation des besoins de réadaptation des patients est nécessaire. Comme il n’existe actuellement aucun instrument standardisé pour procéder à cette évaluation, nous avons entrepris d’en développer un à l’aide de méthodes qualitatives et quantitatives de recherche. Un modèle conceptuel d’évaluation des besoins de réadaptation des patients a été élaboré suite aux résultats tirés de groupes de discussion, de la consultation de dossiers médicaux et d’une recension des écrits. À partir de ce modèle, des items devant être sélectionnés de façon individualisée parmi cinq domaines (reconnaissance des besoins, connaissance, motivation, attentes et buts) ont été pré-testés. Les tendances générales concernant la validité des items contenus dans le prototype d’instrument ont été vérifiées lors d’une étude pilote auprès de 50 répondants en réadaptation. Les pistes d’investigation dégagées dans ce mémoire serviront aux études de validation plus approfondies dont devrait faire l’objet ce prototype d’instrument dans le futur.

Altérations métaboliques et nature des acides gras : implication dans la différenciation des cellules régénératives du tissu adipeux

Par la sécrétion d’adipokines, le tissu adipeux blanc viscéral présent chez des patients souffrant d’obésité promeut l’installation d’altérations métaboliques telles que l’intolérance au glucose, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. Les complications cardiovasculaires, en particulier l’athérosclérose, sont les principales causes de mortalité chez les patients atteints de diabète de type 2. Il a été démontré que la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux est composée de cellules régénératives dérivées du tissu adipeux (CRTA) et que ces cellules possèdent des caractéristiques des cellules progénitrices stromales (CPS). L’impact de l’intolérance au glucose et du diabète de type 2 sur les adipocytes sont assez bien documentés. Par contre, les conséquences de ces pathologies sur le comportement des CRTA n’ont pas été mesurées d’une façon approfondie. Plus particulièrement, l’impact de ces altérations métaboliques sur le potentiel de différenciation des CRTA en adipocytes et en cellules endothéliales n’a pas été étudié. Ce projet a pour but d’évaluer, dans un modèle murin, l’effet de ces altérations métaboliques sur l’équilibre de la différenciation in vitro des CRTA en adipocytes ou en cellules endothéliales. L’intolérance au glucose et le diabète de type 2 ont été induit chez les souris par la prise de deux diètes riches en acides gras de provenance végétale (DV) ou animale (DA). L’impact de l’origine des acides gras sur la différenciation des CRTA a également été étudié. Pour ce faire, une mise au point de la culture cellulaire des CRTA s’est avérée nécessaire et compte pour une partie de ces travaux de maîtrise. Nos travaux ont démontré en premier lieu, que le DMSO est un agent qui conserve la viabilité et les propriétés progénitrices des CRTA suite à leur congélation. De plus, parmi les matrices testées, le collagène s’est avéré être celle qui conserve le mieux les caractéristiques des progéniteurs et même, qui enrichie la population cellulaire ensemencée en cellules progénitrices. La densité cellulaire des cellules non-adipeuses du tissu adipeux s’avère être significativement plus élevée chez les souris du groupe de la DV comparativement aux souris contrôles. De plus, l’évaluation in vitro de la différenciation adipogénique démontre un potentiel de différenciation plus important pour les CRTA provenant des souris de la DV par rapport au groupe contrôle et à la DA. Cependant, la différenciation en cellules endothéliales est inhibée chez les CRTA de la DV, comparativement à un retard de ce processus pour la DA. Nos travaux suggèrent que le potentiel de différenciation adipogénique et endothéliale des CRTA est affecté par le statut métabolique des souris ainsi que par la nature de la diète. Ces résultats mettent en lumière pour la première fois l’importance d’évaluer le comportement des CRTA en fonction du statut métabolique du donneur, un paramètre pouvant avoir un impact majeur dans l’utilisation des CRTA autologues en thérapie cellulaire pour la réparation de tissus vasculaires chez des patients diabétiques.

Le Modèle des vies saines (Good lives model) appliqué dans le traitement de délinquants sexuels suivis dans la communauté

Rapport de stage présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en criminologie

Immuno-oncology of human prostate cancer : phenotypical characterization and study of the tumor-derived, androgen-regulated immunosuppressive microenvironment

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens et la troisième cause de décès relié au cancer. Lorsque diagnostiqué à un stade précoce de la maladie, le cancer de la prostate est traité de manière curative par chirurgie et radiothérapie. Par contre, les thérapies actuelles ne peuvent éradiquer la maladie lorsqu’elle progresse à des stades avancés. Ces thérapies, comme la chimiothérapie et l’hormonothérapie, demeurent donc palliatives. Il est primordial d’optimiser de nouvelles thérapies visant l’élimination des cellules cancéreuses chez les patients atteints des stades avancés de la maladie. Une de ces nouvelles options thérapeutiques est l’immunothérapie. L’immunothérapie du cancer a fait des progrès considérables durant les dernières années. Cependant, les avancements encourageants obtenus lors d’essais précliniques ne se sont pas encore traduits en des résultats cliniques significatifs. En ce qui concerne le cancer de la prostate, les résultats négligeables suivants des interventions immunothérapeutiques peuvent être causés par le fait que la plupart des études sur le microenvironnement immunologique furent effectuées chez des modèles animaux. De plus la majorité des études sur l’immunologie tumorale humaine furent effectuées chez des patients atteints d’autres cancers, tels que le mélanome, et non chez les patients atteints du cancer de la prostate. Donc, le but central de cette thèse de doctorat est d’étudier le microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate afin de mieux définir les impacts de la tumeur sur le développement de la réponse immunitaire antitumorale. Pour réaliser ce projet, nous avons établi deux principaux objectifs de travail : (i) la caractérisation précise des populations des cellules immunitaires infiltrant la tumeur primaire et les ganglions métastatiques chez les patients atteints du cancer de la prostate; (ii) l’identification et l’étude des mécanismes immunosuppressifs exprimés par les cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la progression du cancer de la prostate est associée au développement d’un microenvironnement immunosuppressif qui, en partie, est régulé par la présence des androgènes. L’étude initiale avait comme but la caractérisation du microenvironnement immunologique des ganglions drainant la tumeur chez des patients du cancer de la prostate. Les résultats présentés dans le chapitre III nous a permis de démontrer que les ganglions métastatiques comportent des signes cellulaires et histopathologiques associés à une faible réactivité immunologique. Cette immunosuppression ganglionnaire semble dépendre de la présence des cellules métastatiques puisque des différences immunologiques notables existent entre les ganglions non-métastatiques et métastatiques chez un même patient. La progression du cancer de la prostate semble donc associée au développement d’une immunosuppression affectant les ganglions drainant la tumeur primaire. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l’impact de la thérapie par déplétion des androgènes (TDA) sur le microenvironnement immunologique de la tumeur primaire. La TDA est associée à une augmentation marquée de l’inflammation prostatique. De plus, les protocoles d’immunothérapies pour le cancer de la prostate actuellement évalués en phase clinique sont dirigés aux patients hormonoréfractaires ayant subi et échoué la thérapie. Cependant, peu d’information existe sur la nature de l’infiltrat de cellules immunes chez les patients castrés. Il est donc essentiel de connaître la nature de cet infiltrat afin de savoir si celui-ci peut répondre de manière favorable à une intervention immunothérapeutique. Dans le chapitre IV, je présente les résultats sur l’abondance des cellules immunes infiltrant la tumeur primaire suivant la TDA. Chez les patients castrés, les densités de lymphocytes T CD3+ et CD8+ ainsi que des macrophages CD68+ sont plus importantes que chez les patients contrôles. Nous avons également observé une corrélation entre la densité de cellules NK et une diminution du risque de progression de la maladie (rechute biochimique). Inversement, une forte infiltration de macrophages est associée à un plus haut risque de progression. Conjointement, durant cette étude, nous avons développé une nouvelle approche informatisée permettant la standardisation de la quantification de l’infiltrat de cellules immunes dans les échantillons pathologiques. Cette approche facilitera la comparaison d’études indépendantes sur la densité de l’infiltrat immun. Ces résultats nous ont donc permis de confirmer que les effets pro-inflammatoires de la TDA chez les patients du cancer de la prostate ciblaient spécifiquement les lymphocytes T et les macrophages. L’hypothèse intéressante découlant de cette étude est que les androgènes pourraient réguler l’expression de mécanismes immunosuppressifs dans la tumeur primaire. Dans le chapitre V, nous avons donc étudié l’expression de mécanismes immunosuppressifs par les cellules cancéreuses du cancer de la prostate ainsi que leur régulation par les androgènes. Notre analyse démontre que les androgènes augmentent l’expression de molécules à propriétés immunosuppressives telles que l’arginase I et l’arginase II. Cette surexpression dépend de l’activité du récepteur aux androgènes. Chez les patients castrés, l’expression de l’arginase II était diminuée suggérant une régulation androgénique in vivo. Nous avons observé que l’arginase I et l’arginase II participent à la prolifération des cellules du cancer de la prostate ainsi qu’à leur potentiel immunosuppressif. Finalement, nous avons découvert que l’expression de l’interleukin-8 était aussi régulée par les androgènes. De plus, l’interleukin-8, indépendamment des androgènes, augmente l’expression de l’arginase II. Ces résultats confirment que les androgènes participent au développement d’une microenvironnement immunosuppressif dans le cancer de la prostate en régulant l’expression de l’arginase I, l’arginase II et l’interleukin-8. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse témoignent du caractère unique du microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate. Nos travaux ont également permis d’établir de nouvelles techniques basées sur des logiciels d’analyse d’image afin de mieux comprendre le dialogue entre la tumeur et le système immunitaire chez les patients. Approfondir les connaissances sur les mécanismes de régulation du microenvironnement immunologique chez les patients atteint du cancer de la prostate permettra d’optimiser des immunothérapies mieux adaptées à éradiquer cette maladie.