Direct functionalization of heterocyclic and non-heterocyclic arenes

L’application des métaux de transition à la fonctionnalisation directe a ouvert la voie à une nouvelle classe de réactions pour la formation de liens carbone-carbone. De par l'omniprésence des liaisons C–H, l’introduction de nouvelles fonctionnalités chimiques par voie directe et pré-activation minimale s’impose comme une stratégie de synthèse très attrayante. Ainsi, il est envisageable de préparer de manière rapide et efficace des supports complexes menant à des molécules complexes, qui pourraient être utiles dans divers domaines de la chimie. L'objectif principal de la présente thèse vise la fonctionnalisation directe des arènes hétérocycliques et non hétérocycliques et, plus précisément, les techniques d’arylation. Dans un premier temps, nous allons aborder le thème de l’arylation directe tout en mettant l’accent sur les pyridines (Chapitre 1). Ces molécules sont à la base d'une multitude de composés biologiquement actifs et jouent un rôle important dans le domaine des sciences des matériaux, de l’agrochimie et de la synthèse des produits naturels. Dans un deuxième temps, nous discuterons de nos travaux sur l’arylation directe catalysé par un complex de palladium sur des ylures de N-iminopyridinium en soulignant la dérivatisation du sel de pyridinium après une phénylation sp2 (Chapitre 2). L’étude de ce procédé nous a permis de mettre en lumière plusieurs découvertes importantes, que nous expliquerons en détails une à une : l’arylation benzylique directe lorsque des ylures N-iminopyridinium substituées avec un groupement alkyl à la position 2 sont utilisés comme partenaires dans la réaction; les allylations Tsuji-Trost catalysée par un complex de palladium; et l’alkylation directe et sans métal via une catalyse par transfert de phase. Plusieurs défis restent à relever pour le développement de procédés directs utilisant des métaux de transition peu coûteux, d’autant plus que la synthèse par transformation directe des pyridines 2-alcényles, lesquelles sont pertinentes sur le plan pharmacologique, n’a pas encore été rapportée à ce jour. Avec cette problématique en tête, nous avons réussi à mettre au point une alcénylation directe catalysé par un complex de cuivre sur des ylures de N-iminopyridinium. Nous discuterons également d’une nouvelle méthode pour la préparation des iodures de vinyle utilisés dans les couplages. Ces réactions sont non seulement remarquablement chimiosélectives, mais sont aussi applicables à plusieurs substrats (Chapitre 3). En optimisant ce procédé direct, nous avons découvert une façon unique de synthétiser les pyrazolo[1,5-a]pyridines 2-substituées (Chapitre 4). Le mécanisme global met en jeu une séquence tandem de fonctionnalisation-cyclisation directe et un procédé direct en cascade, qui n’avais jamais été rapporté. Cela simplifie ansi la synthèse autrement compliquée de ces substrats en y apportant une solution à un problème de longue date. Dans les deux derniers chapitres, nous examinerons en détail les techniques d’arylation directe qui n'impliquent pas les partenaires de couplage hétérocycliques. Entre autres, au Chapitre 5, nous soulignerons notre découverte d’un umpolung dirigé et catalysé par un complexe de palladium du benzène et de quelques autres dérivés arènes. Il s’agit là du premier cas de fonctionnalisation directe dans laquelle le groupe directeur se trouve sur le partenaire halogène et il s’ajoute à la courte liste d’exemples connus dans la littérature rapportant une arylation directe du benzène. Finalement, au Chapitre 6, nous passerons en revue une nouvelle arylation directe catalysée au fer, qui se veut un procédé peu coûteux, durable et présentant une économie d’atomes. Nous discutons des substrats possibles ainsi des études mécanistiques réalisés.

The reception of Eugen Wüster’s work and the development of terminology

L’objectif principal de cette thèse est d’explorer et d’analyser la réception de l’œuvre d’Eugen Wüster afin d’expliquer comment ses travaux ont influencé le développement disciplinaire de la terminologie. Du point de vue historique, les travaux de Wüster, en particulier la Théorie générale de la terminologie, ont stimulé la recherche en terminologie. Malgré des opinions divergentes, on s’entend pour reconnaître que les travaux de Wüster constituent la pierre angulaire de la terminologie moderne. Notre recherche vise spécifiquement à explorer la réception de l’œuvre wüsterienne en étudiant les écrits relatifs à cette œuvre dans la littérature universitaire en anglais, en espagnol et en français entre 1979 et 2009, en Europe et en Amérique. Réalisée dans le cadre du débat sur la réception de l’œuvre de Wüster, cette étude se concentre exclusivement sur l’analyse des critiques et des commentaires de son œuvre. Pour ce faire, nous avons tenu compte de la production intellectuelle de Wüster, de sa réception positive ou négative, des nouvelles approches théoriques en terminologie ainsi que des études portant sur l’état de la question en terminologie entre 1979 et 2009. Au moyen d’une recherche qualitative de type exploratoire, nous avons analysé un corpus de textes dans lesquels les auteurs : a. ont cité textuellement au moins un extrait d’un texte écrit par Wüster ; b. ont référé aux travaux de Wüster dans la bibliographie de l’article ; ou c. ont fait un commentaire sur ces travaux. De cette manière, nous avons cerné les grandes lignes du débat autour de la réception de son œuvre. Les résultats de notre étude sont éloquents. Ils offrent une idée claire de la réception des travaux de Wüster dans la communauté scientifique. Premièrement, Wüster représente une figure centrale de la terminologie moderne en ce qui concerne la normalisation terminologique. Il fut le premier à proposer une théorie de la terminologie. Deuxièmement, la contextualisation appropriée de son œuvre constitue un point de départ essentiel pour une appréciation éclairée et juste de sa contribution à l’évolution de la discipline. Troisièmement, les résultats de notre recherche dévoilent comment les nouvelles approches théoriques de la terminologie se sont adaptées aux progrès scientifiques et techniques. Quatrièmement, une étude menée sur 166 articles publiés dans des revues savantes confirme que l’œuvre de Wüster a provoqué des réactions variées tant en Europe qu’en Amérique et que sa réception est plutôt positive. Les résultats de notre étude font état d’une tendance qu’ont les auteurs de critiquer les travaux de Wüster avec lesquels, dans la plupart des cas, ils ne semblent cependant pas être bien familiarisés. La « méthodologie des programmes de recherche scientifique », proposée par Lakatos (1978) et appliquée comme un modèle interprétatif, nous a permis de démontrer que Wüster a joué un rôle décisif dans le développement de la terminologie comme discipline et que la terminologie peut être perçue comme un programme de recherche scientifique. La conclusion principale de notre thèse est que la terminologie a vécu des changements considérables et progressifs qui l’ont aidée à devenir, en termes lakatosiens, une discipline forte tant au plan théorique que descriptif.

Choosing Thesis Juries: The Costs of Taking a Strict Line on Conflicts of Interest

Étude de cas / Case study

University Textbooks: An Acceptable Conflict of Interest?

Étude de cas / Case study

Reference Letters and Conflict of Interest: A Professor’s Dilemma

Étude de cas / Case study

Conflict of Interest Policies at Canadian Universities and Medical Schools: Some Lessons from the AMSA PharmFree Scorecard

Article

Conflict of Interest in University Technology Transfer

Étude de cas / Case study

Professors and the Management of Unavoidable Conflicts of Interest: Don’t Always Need the Heavy Artillery of Policy

Article

Homéostasie des histones en réponse au dommage à l’ADN et étude d’inhibiteurs de désacétylases d’importance clinique

La chromatine possède une plasticité complexe et essentielle pour répondre à différents mécanismes cellulaires fondamentaux tels la réplication, la transcription et la réparation de l’ADN. Les histones sont les constituants essentiels de la formation des nucléosomes qui assurent le bon fonctionnement cellulaire d’où l’intérêt de cette thèse d’y porter une attention particulière. Un dysfonctionnement de la chromatine est souvent associé à l’émergence du cancer. Le chapitre II de cette thèse focalise sur la répression transcriptionnelle des gènes d’histones par le complexe HIR (HIstone gene Repressor) en réponse au dommage à l'ADN chez Saccharomyces cerevisiae. Lors de dommage à l’ADN en début de phase S, les kinases du point de contrôle Mec1, Tel1 et Rad53 s’assurent de bloquer les origines tardives de réplication pour limiter le nombre de collisions potentiellement mutagéniques ou cytotoxiques entre les ADN polymérases et les lésions persistantes dans l'ADN. Lorsque la synthèse totale d’ADN est soudainement ralentie par le point de contrôle, l’accumulation d'un excès d'histones nouvellement synthétisées est néfaste pour les cellules car les histones libres se lient de manière non-spécifique aux acides nucléiques. L'un des mécanismes mis en place afin de minimiser la quantité d’histones libres consiste à réprimer la transcription des gènes d'histones lors d'une chute rapide de la synthèse d'ADN, mais les bases moléculaires de ce mécanisme étaient très mal connues. Notre étude sur la répression des gènes d’histones en réponse aux agents génotoxiques nous a permis d’identifier que les kinases du point de contrôle jouent un rôle dans la répression des gènes d’histones. Avant le début de mon projet, il était déjà connu que le complexe HIR est requis pour la répression des gènes d’histones en phase G1, G2/M et lors de dommage à l’ADN en phase S. Par contre, la régulation du complexe HIR en réponse au dommage à l'ADN n'était pas connue. Nous avons démontré par des essais de spectrométrie de masse (SM) que Rad53 régule le complexe HIR en phosphorylant directement une de ses sous-unités, Hpc2, à de multiples résidus in vivo et in vitro. La phosphorylation d’Hpc2 est essentielle pour le recrutement aux promoteurs de gènes d’histones du complexe RSC (Remodels the Structure of Chromatin) dont la présence sur les promoteurs des gènes d'histones corrèle avec leur répression. De plus, nous avons mis à jour un nouveau mécanisme de régulation du complexe HIR durant la progression normale à travers le cycle cellulaire ainsi qu'en réponse aux agents génotoxiques. En effet, durant le cycle cellulaire normal, la protéine Hpc2 est très instable durant la transition G1/S afin de permettre la transcription des gènes d’histones et la production d'un pool d'histones néo-synthétisées juste avant l'initiation de la réplication de l’ADN. Toutefois, Hpc2 n'est instable que pour une brève période de temps durant la phase S. Ces résultats suggèrent qu'Hpc2 est une protéine clef pour la régulation de l'activité du complexe HIR et la répression des gènes d’histones lors du cycle cellulaire normal ainsi qu'en réponse au dommage à l’ADN. Dans le but de poursuivre notre étude sur la régulation des histones, le chapitre III de ma thèse concerne l’analyse globale de l’acétylation des histones induite par les inhibiteurs d’histone désacétylases (HDACi) dans les cellules normales et cancéreuses. Les histones désacétylases (HDACs) sont les enzymes qui enlèvent l’acétylation sur les lysines des histones. Dans plusieurs types de cancers, les HDACs contribuent à l’oncogenèse par leur fusion aberrante avec des complexes protéiques oncogéniques. Les perturbations causées mènent souvent à un état silencieux anormal des suppresseurs de tumeurs. Les HDACs sont donc une cible de choix dans le traitement des cancers engendrés par ces protéines de fusion. Notre étude de l’effet sur l’acétylation des histones de deux inhibiteurs d'HDACs de relevance clinique, le vorinostat (SAHA) et l’entinostat (MS-275), a permis de démontrer une augmentation élevée de l’acétylation globale des histones H3 et H4, contrairement à H2A et H2B, et ce, autant chez les cellules normales que cancéreuses. Notre quantification en SM de l'acétylation des histones a révélé de façon inattendue que la stœchiométrie d'acétylation sur la lysine 56 de l’histone H3 (H3K56Ac) est de seulement 0,03% et, de manière surprenante, cette stœchiométrie n'augmente pas dans des cellules traitées avec différents HDACi. Plusieurs études de H3K56Ac chez l’humain présentes dans la littérature ont rapporté des résultats irréconciliables. Qui plus est, H3K56Ac était considéré comme un biomarqueur potentiel dans le diagnostic et pronostic de plusieurs types de cancers. C’est pourquoi nous avons porté notre attention sur la spécificité des anticorps utilisés et avons déterminé qu’une grande majorité d’anticorps utilisés dans la littérature reconnaissent d’autres sites d'acétylation de l’histone H3, notamment H3K9Ac dont la stœchiométrie d'acétylation in vivo est beaucoup plus élevée que celle d'H3K56Ac. De plus, le chapitre IV fait suite à notre étude sur l’acétylation des histones et consiste en un rapport spécial de recherche décrivant la fonction de H3K56Ac chez la levure et l’homme et comporte également une évaluation d’un anticorps supposément spécifique d'H3K56Ac en tant qu'outil diagnostic du cancer chez l’humain.

The interest rates and performance of MFIs in the MENA region: is there a moral issue?

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“When I Grow Up I Want to be a Doctor”: Promoting Atikamekw Children’s Interest for Health Professions Through a Book Collection

Introduction: Aboriginal peoples are underrepresented within the healthcare professions, and recruitment of Aboriginal students has become a priority for medical schools in Canada. Because of very low high-school completion rates among youth living on-reserve, the Université de Montréal’s Faculty of Medicine launched in 2011 the Mini-école de la santé, a program where health sciences students visit aboriginal schools. Through activities and games, students introduce children to the discovery of health professions. In 2014, the Health Library joined the project with the development of a science books collection for the school libraries and by having a librarian participate in the school visits. Description: In collaboration with the two Atikamekw elementary schools to be visited in 2014, 70 children books on science, human anatomy and the health professions were selected and purchased for each school by the Health Library. A librarian joined the health sciences students during the schools visits and the book collection was integrated in the activities organised during the day. The books were afterwards donated to the school library. Outcomes: Children, school teachers and administrators greatly appreciated the collection. The books were integrated in the library school collections or in the classrooms collections. Discussion: Quality school libraries play an important role in student learning, and access to science and health sciences books could enhance children‘s interest for the health professions. By participating in this project, the library is supporting the Health sciences faculties in achieving their goal of reaching out to Aboriginal children and making them aware that a career in health sciences is possible for them. The collaboration has been successful and will be pursued: the Health library will work with the high schools in the same Atikamekw communities to develop science book collections and the schools will be visited in 2015. A Masters in Library and Information Science student will be joining the Mini-école. Upgrading all donated collections is planned as well.

L’importance du rendement, du soutien des adultes, des attentes de réussite et de la valeur accordée aux mathématiques dans les choix de filières de formation préuniversitaire des étudiantes issues des séquences de mathématiques enrichies

La présente étude s’intéresse aux choix de filières de formation des filles comparées aux garçons. La présence des filles dans les filières de formation dans le domaine des sciences, de la technologie, du génie et de la mathématique (STGM) est moins importante que celle des garçons. Ce fait est documenté dans la plupart des pays industrialisés (OCDE, 2013). Les décideurs sont préoccupés par cette sous-représentation des filles et des femmes dans ces domaines et s’affairent à comprendre le phénomène, dans le but d’agir pour changer la situation (Drouin et al., 2008; MCCCF, 2011). Or, les facteurs d’influence pour expliquer cet écart entre les garçons et les filles sont nombreux et ne font pas l’objet d’un consensus dans la littérature (Ceci et al., 2009). Toutefois, plusieurs s’entendent pour dire que les mathématiques, importantes dans les profils de formation en STGM, et la façon dont les filles les perçoivent pourraient expliquer, en partie, leurs choix (Rowan-Kenyon et al., 2012 et Wang et al., 2013). Ces auteurs ont aussi suggéré que le contexte social et les croyances des filles au sujet des mathématiques seraient déterminants dans le processus de choix impliquant cette discipline. Un modèle théorique sociocognitif, inspiré par les travaux de Lent et al, (1994-2006), expliquant le processus de choix scolaires et professionnels a permis de conceptualiser les liens entre les déterminants socio-motivationnels spécifiques aux mathématiques. L’objectif général de la présente étude était de mieux documenter l’importance des mathématiques dans les choix de filières de formation menant aux carrières en STGM. Spécifiquement, nous avons examiné les relations entre le rendement en mathématiques, la perception des élèves quant au contexte social (soutien des parents et enseignants), leurs attentes de réussite, la valeur qu’ils accordent aux mathématiques (sentiment d’autoefficacité, anxiété, perception de l’utilité et intérêt) et les choix de filières de formation générale après leur secondaire (sciences humaines sans mathématiques, sciences humaines avec mathématiques, sciences de la santé et sciences pures). Nous avons exploré les distinctions entre les filles et les garçons. Pour ce faire, 1129 élèves finissants ont été questionnés au sujet de leurs motivations en mathématiques et de leurs intentions de formation post-secondaire. Par la suite, une comparaison entre les 583 filles et les 543 garçons a été réalisée par des analyses de régression logistiques multinomiales. Les résultats montrent que plusieurs déterminants permettent de dégager des similitudes et des différences quant aux choix de filières de formation des filles et des garçons. D’abord, il semble que pour la plupart des élèves, filles ou garçons, un rendement élevé et un important soutien des enseignants tel que perçu par les élèves à la fin du secondaire est davantage lié aux choix de filières en sciences pures et en sciences de la santé qu’en sciences humaines avec ou sans mathématiques. Toutefois, le soutien des parents perçu est plus déterminant pour les filles qui choisissent les sciences de la santé que pour les garçons. Le soutien des enseignants perçu est plus déterminant pour les garçons qui choisissent les sciences humaines que pour les filles. Aussi, un faible sentiment d’autoefficacité en mathématiques serait associé au choix de filières en sciences humaines, alors qu’une forte anxiété en mathématiques chez les filles serait associée aux filières en sciences de la santé. Pour les garçons, c’est davantage l’intérêt en mathématiques qui est déterminant pour choisir la filière des sciences pures. La perception de l’utilité des mathématiques est déterminante à la fois pour les garçons et pour les filles qui choisissent les filières de sciences les menant à des carrières en STGM. En somme, nos résultats suggèrent que le soutien en mathématiques de la part des adultes significatifs, tel que perçu par les élèves, est moins prépondérant que les attentes de réussite (sentiment d’autoefficacité et anxiété) et la valeur accordée aux mathématiques (intérêt et utilité perçue) pour comparer les garçons et les filles dans leurs choix de filières. À la lumière des résultats obtenus, il nous semble que l’implantation de mesures, dans les milieux scolaires, pour renforcer le sentiment d’autoefficacité des jeunes filles en mathématiques et surtout pour diminuer leur taux d’anxiété dans cette matière serait une voie prometteuse pour atteindre la parité entre les garçons et les filles dans les filières en STGM.