La représentation auditive motrice reflétée par la négativité de discordance chez l’enfant présentant un trouble du spectre de l’autisme

Il est maintenant bien établi que le cerveau humain est doté d’un système de neurones qui s’active tant à la perception qu’à l’exécution d’une action. Les neurones miroirs, ainsi que le système qu’ils forment avec des structures adjacentes appelées système neurones miroirs (SNM), ont été relié à la compréhension d’action et pourrait être impliqué dans les fonctions sociales de haut niveau tel que l’empathie et l’imitation. Dans la foulée spéculative reliant le SNM à la sphère sociale, le dysfonctionnement de ce système a rapidement gagné intérêt dans la genèse des anomalies du domaine social chez les personnes présentant le Trouble du spectre de l’autisme (TSA). Néanmoins, l’hypothèse voulant que le dysfonctionnement social des TSA repose sur une atteinte du SNM est controversée. En effet, les études soutenant cette hypothèse nécessitent des fonctions cognitives et sociales qui peuvent contribuer à l’obtention de résultats atypiques, telles que la compréhension des consignes, l’attention sur des stimuli sociaux ou la réalisation d’acte moteur. Récemment, un protocole auditif de négativité de discordance (MMN) utilisant des stimuli reliés à l’action humaine a été utilisé pour mesurer l’activité du SNM. Cette technique semble prometteuse dans la mesure où elle ne nécessite pas de capacités attentionnelles ou langagières, elle est brève et demande un montage minimal d’électrodes. Le premier article avait comme objectif principal de mesurer la validité de convergence du protocole MMN relié à l’action avec celui du rythme mu, le protocole le plus utilisé pour enregistrer l’activité miroir à l’aide de l’électroencéphalographie (EEG). Les modes de stimulation ont été délivrées en bloc successif à un groupe de 12 adultes en santé. Alors que les deux techniques ont modulé efficacement les régions fronto-centrales et centrales respectivement, mais ne sont pas corrélées, nous avons conclu qu’il est possible 2 qu’elles mesurent des aspects différents du SNM. Le deuxième article avait comme objectif principal de mesurer l’activité du SNM à l’aide du protocole MMN relié à l’action chez 10 enfants présentant un TSA ainsi que chez 12 enfants neurotypiques dans la même tranche d’âge (5-7ans). Chez les enfants TSA, nous avons montré un patron de latence inversée, comparativement aux enfants du groupe contrôle; ils traitaient plus rapidement les sons contrôles que les sons reliés à l’action humaine, alors que la tendance inverse était observée chez les contrôles. De plus, bien que les deux groupes différaient quant aux sons d’action, ils ne différaient pas quant aux sons contrôles. Quant à l’amplitude, les enfants TSA se distinguaient du groupe contrôle par une amplitude restreinte du son d’action provenant de la bouche. Par ailleurs, les mesures neurophysiologiques et neuropsychologiques n’étaient pas corrélées. En sommes, basé sur la prémisse que ce protocole MMN pourrait mesurer l’activité du SNM, cette thèse a comme but d’améliorer les connaissances quant à son utilisation chez l’adulte et l’enfant neurotypique ainsi que chez l’enfant TSA. Celui-ci pourrait ultimement être utilisé comme un biomarqueur potentiel du TSA.

La perception naïve non native des voyelles nasales du portugais

Les adultes peuvent éprouver des difficultés à discriminer des phonèmes d’une langue seconde (L2) qui ne servent pas à distinguer des items lexicaux dans leur langue maternelle (L1). Le Feature Model (FM) de Brown (1998) propose que les adultes peuvent réussir à créer des nouvelles catégories de sons seulement si celles-ci peuvent être construites à partir de traits distinctifs existant dans la L1 des auditeurs. Cette hypothèse a été testée sur plusieurs contrastes consonantiques dans différentes langues; cependant, il semble que les traits qui s’appliquent sur les voyelles n’aient jamais été examinés dans cette perspective et encore moins les traits qui opèrent à la fois dans les systèmes vocalique et consonantique et qui peuvent avoir un statut distinctif ou non-distinctif. Le principal objectif de la présente étude était de tester la validité du FM concernant le contraste vocalique oral-nasal du portugais brésilien (PB). La perception naïve du contraste /i/-/ĩ/ par des locuteurs du français, de l’anglais, de l’espagnol caribéen et de l’espagnol conservateur a été examinée, étant donné que ces quatre langues diffèrent en ce qui a trait au statut de la nasalité. De plus, la perception du contraste non-naïf /e/-/ẽ/ a été inclus afin de comparer les performances dans la perception naïve et non-naïve. Les résultats obtenus pour la discrimination naïve de /i/-/ĩ/ a permis de tirer les conclusions suivantes pour la première exposition à un contraste non natif : (1) le trait [nasal] qui opère de façon distinctive dans la grammaire d’une certaine L1 peut être redéployé au sein du système vocalique, (2) le trait [nasal] qui opère de façon distinctive dans la grammaire d’une certaine L1 ne peut pas être redéployé à travers les systèmes (consonne à voyelle) et (3) le trait [nasal] qui opère de façon non-distinctive dans la grammaire d’une certaine L1 peut être ou ne pas être redéployé au statut distinctif. En dernier lieu, la discrimination non-naïve de /e/-/ẽ/ a été réussie par tous les groupes, suggérant que les trois types de redéploiement s’avèrent possibles avec plus d’expérience dans la L2.

Inférence robuste à la présence des valeurs aberrantes dans les enquêtes

Cette thèse comporte trois articles dont un est publié et deux en préparation. Le sujet central de la thèse porte sur le traitement des valeurs aberrantes représentatives dans deux aspects importants des enquêtes que sont : l’estimation des petits domaines et l’imputation en présence de non-réponse partielle. En ce qui concerne les petits domaines, les estimateurs robustes dans le cadre des modèles au niveau des unités ont été étudiés. Sinha & Rao (2009) proposent une version robuste du meilleur prédicteur linéaire sans biais empirique pour la moyenne des petits domaines. Leur estimateur robuste est de type «plugin», et à la lumière des travaux de Chambers (1986), cet estimateur peut être biaisé dans certaines situations. Chambers et al. (2014) proposent un estimateur corrigé du biais. En outre, un estimateur de l’erreur quadratique moyenne a été associé à ces estimateurs ponctuels. Sinha & Rao (2009) proposent une procédure bootstrap paramétrique pour estimer l’erreur quadratique moyenne. Des méthodes analytiques sont proposées dans Chambers et al. (2014). Cependant, leur validité théorique n’a pas été établie et leurs performances empiriques ne sont pas pleinement satisfaisantes. Ici, nous examinons deux nouvelles approches pour obtenir une version robuste du meilleur prédicteur linéaire sans biais empirique : la première est fondée sur les travaux de Chambers (1986), et la deuxième est basée sur le concept de biais conditionnel comme mesure de l’influence d’une unité de la population. Ces deux classes d’estimateurs robustes des petits domaines incluent également un terme de correction pour le biais. Cependant, ils utilisent tous les deux l’information disponible dans tous les domaines contrairement à celui de Chambers et al. (2014) qui utilise uniquement l’information disponible dans le domaine d’intérêt. Dans certaines situations, un biais non négligeable est possible pour l’estimateur de Sinha & Rao (2009), alors que les estimateurs proposés exhibent un faible biais pour un choix approprié de la fonction d’influence et de la constante de robustesse. Les simulations Monte Carlo sont effectuées, et les comparaisons sont faites entre les estimateurs proposés et ceux de Sinha & Rao (2009) et de Chambers et al. (2014). Les résultats montrent que les estimateurs de Sinha & Rao (2009) et de Chambers et al. (2014) peuvent avoir un biais important, alors que les estimateurs proposés ont une meilleure performance en termes de biais et d’erreur quadratique moyenne. En outre, nous proposons une nouvelle procédure bootstrap pour l’estimation de l’erreur quadratique moyenne des estimateurs robustes des petits domaines. Contrairement aux procédures existantes, nous montrons formellement la validité asymptotique de la méthode bootstrap proposée. Par ailleurs, la méthode proposée est semi-paramétrique, c’est-à-dire, elle n’est pas assujettie à une hypothèse sur les distributions des erreurs ou des effets aléatoires. Ainsi, elle est particulièrement attrayante et plus largement applicable. Nous examinons les performances de notre procédure bootstrap avec les simulations Monte Carlo. Les résultats montrent que notre procédure performe bien et surtout performe mieux que tous les compétiteurs étudiés. Une application de la méthode proposée est illustrée en analysant les données réelles contenant des valeurs aberrantes de Battese, Harter & Fuller (1988). S’agissant de l’imputation en présence de non-réponse partielle, certaines formes d’imputation simple ont été étudiées. L’imputation par la régression déterministe entre les classes, qui inclut l’imputation par le ratio et l’imputation par la moyenne sont souvent utilisées dans les enquêtes. Ces méthodes d’imputation peuvent conduire à des estimateurs imputés biaisés si le modèle d’imputation ou le modèle de non-réponse n’est pas correctement spécifié. Des estimateurs doublement robustes ont été développés dans les années récentes. Ces estimateurs sont sans biais si l’un au moins des modèles d’imputation ou de non-réponse est bien spécifié. Cependant, en présence des valeurs aberrantes, les estimateurs imputés doublement robustes peuvent être très instables. En utilisant le concept de biais conditionnel, nous proposons une version robuste aux valeurs aberrantes de l’estimateur doublement robuste. Les résultats des études par simulations montrent que l’estimateur proposé performe bien pour un choix approprié de la constante de robustesse.

Validation d’une échelle d’observation comportementale du confort d’enfants brûlés lors de procédures douloureuses

An interdisciplinary team of a pediatric university teaching hospital in the Montreal area, who treats annually a considerable number of child burn victims, developed a behavioral observation scale on the comfort of children of 7 years of age and less during painful procedures «Échelle d’observation comportementale du confort d’enfants brûlés» (OCCEB- BECCO). The goal of this study was to initiate the validation of OCCEB-BECCO, a new tool for evaluation of comfort for child burn victims. With samples of 16 patients and 5 experts, we proceeded to the evaluation of content validity, internal consistency and criterion validity. Results have shown adequate content validity, internal consistency with (T1) r = 0,96 p < 0,0001, (T2) r = 0,95 p < 0,0001, (T3) r = 0,95 p < 0,0001 and criterion validity with Cronbach alpha at 0,82. A future study with a larger sample and on a longer period of time would be required to pursue validation of this new scale.

L'Inventaire des risques et des besoins liés aux facteurs criminogènes (IRBC) : évaluation des propriétés métriques de l'instrument

L’Inventaire des risques et des besoins liés aux facteurs criminogènes (IRBC) est un instrument utilisé depuis le début des années 1990 pour évaluer les risques de récidive des jeunes contrevenants québécois. Il est le produit d’une collaboration du Québec avec l’Ontario, survenue dans le cadre de travaux de recherche effectués sur les instruments d’évaluation du risque de récidive des jeunes contrevenants. L’IRBC est donc le seul instrument précisément conçu pour évaluer les risques de récidive des jeunes contrevenants québécois et il n’a jamais fait l’objet d’une démarche visant à tester sa validité prédictive. Le but de ce projet de mémoire est de tester la validité prédictive de l’IRBC. Des analyses de courbes ROC et des analyses de survie ont été utilisées pour tester les propriétés métriques de l’instrument. Ces analyses suggèrent que, dans l’ensemble, l’IRBC arrive à prédire la récidive de façon acceptable. Quatre des huit grands domaines associés à la récidive, communément appelé BIG FOUR, seraient des prédicteurs modérés de la récidive lorsque testés avec les données issues de l’IRBC. Il s’agit des domaines Antécédents, Pairs, Personnalité-Comportements, et Attitudes-Tendances. Des aspects en lien avec la fidélité de l’instrument témoignent toutefois d’irrégularités dans le processus d’évaluation, ce qui interroge le niveau de rigueur maintenu au jour le jour par les professionnels. Des aspects en lien avec la fidélité de l’IRBC demeureraient à investiguer.

Le nombre d’Avogadro en prend pour son rhume : l’homéopathie en question.

Même si de plus en plus de psychoéducateurs utilisent des approches appuyées sur des données probantes, ils sont également confrontés dans leur pratique quotidienne à des approches dites alternatives dont la validité, dans la majorité des cas, reste à démontrer. Parmi celles-ci, l’homéopathie prétend traiter un ensemble de problèmes psychosociaux dont le TDAH, les troubles d’apprentissage, l’anxiété, la peur, etc. L’objectif de cet article est de considérer la pertinence de cette approche non seulement pour traiter les problèmes psychosociaux mais également l’ensemble des troubles qu’elle prétend soigner. Cet article comprend cinq parties. Dans la première, nous situons l’histoire de l’homéopathie dans le cadre de la chimie et de la pharmacologie modernes. La deuxième est consacrée à ce qu’il est convenu maintenant d’appeler « l’affaire de la mémoire de l’eau » que des homéopathes ont tenté de récupérer à leur profit pour justifier l’activité de leurs produits même lorsque la dilution de ceux-ci est telle qu’ils ne contiennent plus de molécule active. Au cours de la troisième partie, nous faisons état de la recherche concernant l’efficacité des traitements homéopathiques. Dans la quatrième partie, nous montrons brièvement que l’homéopathie vétérinaire n’est pas plus efficace que l’homéopathie appliquée aux humains. Dans la cinquième partie, nous soulevons quelques aspects éthiques en soulignant entre autres éléments que la prescription des produits homéopathiques et l’utilisation des « vaccins » de même nature ne sont pas sans conséquences.

L'oxygénothérapie hyperbare dans le traitement de la paralysie cérébrale : arnaque ou traitement approprié?

L'oxygénothérapie hyperbare (OTH) consiste à soumettre un patient à des taux de pression plus élevés que la pression atmosphérique normale et de lui faire respirer 100 % d'oxygène. Cette approche a été mise à l'essai pour le traitement de nombreuses conditions médicales avec succès dans certains cas alors pour d'autres sa validité reste encore à démontrer. Dans le cas de la paralysie cérébrale son utilisation a soulevé de nombreuses controverses et les études conduites jusqu'alors n'ont pas encore convaincu tous les membres de la communauté scientifique et ce, malgré certains effets positifs mis en évidence. Une récente étude qui a montré des améliorations notables chez des enfants atteints de paralysie cérébrale (PC) traités avec de l'air légèrement pressurisé, de même que chez ceux traités avec un protocole standard pour l'oxygénothérapie hyperbare (l'OTH), est invoquée pour nier l'efficacité de l'OTH. Des considérations politiques et économiques, plutôt que purement scientifiques, jouent un rôle important dans cette controverse. Des recherches systématiques supplémentaires sont requises, mais entre-temps, comme les effets thérapeutiques de cette approche semblent plus importants que ceux des thérapies actuellement acceptées dans le traitement de la paralysie cérébrale, les enfants atteints de cette condition ne devraient pas se faire refuser l'accès à l'OTH.

Sur les tests lisses d'ajustement dans le context des series chronologiques

La plupart des modèles en statistique classique repose sur une hypothèse sur la distribution des données ou sur une distribution sous-jacente aux données. La validité de cette hypothèse permet de faire de l’inférence, de construire des intervalles de confiance ou encore de tester la fiabilité du modèle. La problématique des tests d’ajustement vise à s’assurer de la conformité ou de la cohérence de l’hypothèse avec les données disponibles. Dans la présente thèse, nous proposons des tests d’ajustement à la loi normale dans le cadre des séries chronologiques univariées et vectorielles. Nous nous sommes limités à une classe de séries chronologiques linéaires, à savoir les modèles autorégressifs à moyenne mobile (ARMA ou VARMA dans le cas vectoriel). Dans un premier temps, au cas univarié, nous proposons une généralisation du travail de Ducharme et Lafaye de Micheaux (2004) dans le cas où la moyenne est inconnue et estimée. Nous avons estimé les paramètres par une méthode rarement utilisée dans la littérature et pourtant asymptotiquement efficace. En effet, nous avons rigoureusement montré que l’estimateur proposé par Brockwell et Davis (1991, section 10.8) converge presque sûrement vers la vraie valeur inconnue du paramètre. De plus, nous fournissons une preuve rigoureuse de l’inversibilité de la matrice des variances et des covariances de la statistique de test à partir de certaines propriétés d’algèbre linéaire. Le résultat s’applique aussi au cas où la moyenne est supposée connue et égale à zéro. Enfin, nous proposons une méthode de sélection de la dimension de la famille d’alternatives de type AIC, et nous étudions les propriétés asymptotiques de cette méthode. L’outil proposé ici est basé sur une famille spécifique de polynômes orthogonaux, à savoir les polynômes de Legendre. Dans un second temps, dans le cas vectoriel, nous proposons un test d’ajustement pour les modèles autorégressifs à moyenne mobile avec une paramétrisation structurée. La paramétrisation structurée permet de réduire le nombre élevé de paramètres dans ces modèles ou encore de tenir compte de certaines contraintes particulières. Ce projet inclut le cas standard d’absence de paramétrisation. Le test que nous proposons s’applique à une famille quelconque de fonctions orthogonales. Nous illustrons cela dans le cas particulier des polynômes de Legendre et d’Hermite. Dans le cas particulier des polynômes d’Hermite, nous montrons que le test obtenu est invariant aux transformations affines et qu’il est en fait une généralisation de nombreux tests existants dans la littérature. Ce projet peut être vu comme une généralisation du premier dans trois directions, notamment le passage de l’univarié au multivarié ; le choix d’une famille quelconque de fonctions orthogonales ; et enfin la possibilité de spécifier des relations ou des contraintes dans la formulation VARMA. Nous avons procédé dans chacun des projets à une étude de simulation afin d’évaluer le niveau et la puissance des tests proposés ainsi que de les comparer aux tests existants. De plus des applications aux données réelles sont fournies. Nous avons appliqué les tests à la prévision de la température moyenne annuelle du globe terrestre (univarié), ainsi qu’aux données relatives au marché du travail canadien (bivarié). Ces travaux ont été exposés à plusieurs congrès (voir par exemple Tagne, Duchesne et Lafaye de Micheaux (2013a, 2013b, 2014) pour plus de détails). Un article basé sur le premier projet est également soumis dans une revue avec comité de lecture (Voir Duchesne, Lafaye de Micheaux et Tagne (2016)).

Synthèse systématique des écrits : les instruments d’évaluation de la comorbidité psychiatrique présentée par les adolescent(e)s.

Ce mémoire présente les résultats d’une synthèse systématique (SS) des écrits traitant des instruments d’évaluation multidimensionnelle des troubles concomitants qui peuvent être présentés par les adolescent(e)s. La SS a permis d’identifier 11 instruments en mesure d’évaluer les troubles comorbides de l’Axe I du DSM-IV, incluant chaque fois les troubles liés à l’utilisation de substances psychoactives (TUS). Une fois les instruments répertoriés, une seconde recherche fut effectuée afin identifier les études les ayant mis à l’épreuve du point de vue de leur validité et de leur fidélité diagnostique : 57 études furent identifiées. La robustesse méthodologique de ces études fut analysée à l’aide de la grille du QUADAS-2 et 47 études furent retenues pour l’échantillon final. Les résultats sont présentés par diagnostics (troubles liés à l’utilisation des substances (TUS) (obligatoire), trouble d’anxiété généralisée (TAG), épisode dépressif majeur (ÉDM), troubles des conduites (TC), trouble du déficit de l’attention /hyperactivité (TDA/H), état de stress post-traumatique (ÉSPT) et par instrument retenu. Suite à l’analyse des données recueillies, il s’avère difficile de comparer les instruments les uns aux autres, étant donnée la très grande diversité des échelles qu’ils contiennent, ainsi que les devis fort différents des études qui les ont mis à l’épreuve. Par contre, deux instruments se distinguent par la robustesse méthodologique des études à leur sujet, ainsi que leur excellente performance globale. Il s’agit du ChIPS et du K-SADS.

Spectroscopie Raman de fibres électrofilées : développement de méthodes et application aux fibres individuelles

L’électrofilage est une technique de mise en œuvre efficace et versatile qui permet la production de fibres continues d’un diamètre typique de quelques centaines de nanomètres à partir de l’application d’un haut voltage sur une solution concentrée de polymères enchevêtrés. L’évaporation extrêmement rapide du solvant et les forces d’élongation impliquées dans la formation de ces fibres leur confèrent des propriétés hors du commun et très intéressantes pour plusieurs types d’applications, mais dont on commence seulement à effleurer la surface. À cause de leur petite taille, ces matériaux ont longtemps été étudiés uniquement sous forme d’amas de milliers de fibres avec les techniques conventionnelles telles que la spectroscopie infrarouge ou la diffraction des rayons X. Nos connaissances de leur comportement proviennent donc toujours de la convolution des propriétés de l’amas de fibres et des caractéristiques spécifiques de chacune des fibres qui le compose. Les études récentes à l’échelle de la fibre individuelle ont mis en lumière des comportements inhabituels, particulièrement l’augmentation exponentielle du module avec la réduction du diamètre. L’orientation et, de manière plus générale, la structure moléculaire des fibres sont susceptibles d’être à l'origine de ces propriétés, mais d’une manière encore incomprise. L’établissement de relations structure/propriétés claires et l’identification des paramètres qui les influencent représentent des défis d’importance capitale en vue de tirer profit des caractéristiques très particulières des fibres électrofilées. Pour ce faire, il est nécessaire de développer des méthodes plus accessibles et permettant des analyses structurales rapides et approfondies sur une grande quantité de fibres individuelles présentant une large gamme de diamètre. Dans cette thèse, la spectroscopie Raman confocale est utilisée pour l’étude des caractéristiques structurales, telles que l’orientation moléculaire, la cristallinité et le désenchevêtrement, de fibres électrofilées individuelles. En premier lieu, une nouvelle méthodologie de quantification de l’orientation moléculaire par spectroscopie Raman est développée théoriquement dans le but de réduire la complexité expérimentale de la mesure, d’étendre la gamme de matériaux pour lesquels ces analyses sont possibles et d’éliminer les risques d’erreurs par rapport à la méthode conventionnelle. La validité et la portée de cette nouvelle méthode, appelée MPD, est ensuite démontrée expérimentalement. Par la suite, une méthodologie efficace permettant l’étude de caractéristiques structurales à l’échelle de la fibre individuelle par spectroscopie Raman est présentée en utilisant le poly(éthylène téréphtalate) comme système modèle. Les limites de la technique sont exposées et des stratégies expérimentales pour les contourner sont mises de l’avant. Les résultats révèlent une grande variabilité de l'orientation et de la conformation d'une fibre à l'autre, alors que le taux de cristallinité demeure systématiquement faible, démontrant l'importance et la pertinence des études statistiques de fibres individuelles. La présence de chaînes montrant un degré d’enchevêtrement plus faible dans les fibres électrofilées que dans la masse est ensuite démontrée expérimentalement pour la première fois par spectroscopie infrarouge sur des amas de fibres de polystyrène. Les conditions d'électrofilage favorisant ce phénomène structural, qui est soupçonné d’influencer grandement les propriétés des fibres, sont identifiées. Finalement, l’ensemble des méthodologies développées sont appliquées sur des fibres individuelles de polystyrène pour l’étude approfondie de l’orientation et du désenchevêtrement sur une large gamme de diamètres et pour une grande quantité de fibres. Cette dernière étude permet l’établissement de la première relation structure/propriétés de ces matériaux, à l’échelle individuelle, en montrant clairement le lien entre l’orientation moléculaire, le désenchevêtrement et le module d'élasticité des fibres.

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.

Exploitation du potentiel sismique des étoiles naines blanches

Le but de cette thèse est d’explorer le potentiel sismique des étoiles naines blanches pulsantes, et en particulier celles à atmosphères riches en hydrogène, les étoiles ZZ Ceti. La technique d’astérosismologie exploite l’information contenue dans les modes normaux de vibration qui peuvent être excités lors de phases particulières de l’évolution d’une étoile. Ces modes modulent le flux émergent de l’étoile pulsante et se manifestent principalement en termes de variations lumineuses multi-périodiques. L’astérosismologie consiste donc à examiner la luminosité d’étoiles pulsantes en fonction du temps, afin d’en extraire les périodes, les amplitudes apparentes, ainsi que les phases relatives des modes de pulsation détectés, en utilisant des méthodes standards de traitement de signal, telles que des techniques de Fourier. L’étape suivante consiste à comparer les périodes de pulsation observées avec des périodes générées par un modèle stellaire en cherchant l’accord optimal avec un modèle physique reconstituant le plus fidèlement possible l’étoile pulsante. Afin d’assurer une recherche optimale dans l’espace des paramètres, il est nécessaire d’avoir de bons modèles physiques, un algorithme d’optimisation de comparaison de périodes efficace, et une puissance de calcul considérable. Les périodes des modes de pulsation de modèles stellaires de naines blanches peuvent être généralement calculées de manière précise et fiable sur la base de la théorie linéaire des pulsations stellaires dans sa version adiabatique. Afin de définir dans son ensemble un modèle statique de naine blanche propre à l’analyse astérosismologique, il est nécessaire de spécifier la gravité de surface, la température effective, ainsi que différents paramètres décrivant la disposition en couche de l’enveloppe. En utilisant parallèlement les informations obtenues de manière indépendante (température effective et gravité de surface) par la méthode spectroscopique, il devient possible de vérifier la validité de la solution obtenue et de restreindre de manière remarquable l’espace des paramètres. L’exercice astérosismologique, s’il est réussi, mène donc à la détermination précise des paramètres de la structure globale de l’étoile pulsante et fournit de l’information unique sur sa structure interne et l’état de sa phase évolutive. On présente dans cette thèse l’analyse complète réussie, de l’extraction des fréquences à la solution sismique, de quatre étoiles naines blanches pulsantes. Il a été possible de déterminer les paramètres structuraux de ces étoiles et de les comparer remarquablement à toutes les contraintes indépendantes disponibles dans la littérature, mais aussi d’inférer sur la dynamique interne et de reconstruire le profil de rotation interne. Dans un premier temps, on analyse le duo d’étoiles ZZ Ceti, GD 165 et Ross 548, afin de comprendre les différences entre leurs propriétés de pulsation, malgré le fait qu’elles soient des étoiles similaires en tout point, spectroscopiquement parlant. L’analyse sismique révèle des structures internes différentes, et dévoile la sensibilité de certains modes de pulsation à la composition interne du noyau de l’étoile. Afin de palier à cette sensibilité, nouvellement découverte, et de rivaliser avec les données de qualité exceptionnelle que nous fournissent les missions spatiales Kepler et Kepler2, on développe une nouvelle paramétrisation des profils chimiques dans le coeur, et on valide la robustesse de notre technique et de nos modèles par de nombreux tests. Avec en main la nouvelle paramétrisation du noyau, on décroche enfin le ”Saint Graal” de l’astérosismologie, en étant capable de reproduire pour la première fois les périodes observées à la précision des observations, dans le cas de l’étude sismique des étoiles KIC 08626021 et de GD 1212.

Pour réussir dans la vie professionnelle, a-t-on besoin d'un bon quotient intellectuel (QI) ou d'un bon quotient émotionnel (QÉ)?

Après avoir présenté brièvement deux courants conceptuels à propos de l’intelligence émotionnelle (IÉ), nous abordons l’impact de celle-ci sur sept aspects du monde du travail : le leadership, la formation du personnel, la sélection du personnel, le rendement à la tâche, la gestion des conflits, les attitudes au travail et le bien-être au travail. Alors que l’intelligence émotionnelle promettait au départ de bouleverser le monde du travail, un grand nombre d’études montre que celle-ci ne fait pas le poids, particulièrement au plan de sa validité. Comparée à la valeur prédictive du quotient intellectuel (QI), l’intelligence émotionnelle montre un faible pouvoir prédicteur, en dépit des instruments judicieux que ses promoteurs ont mis au point pour mesurer ses effets.

Que dit la science à propos des intelligences multiples?

Dans le débat sur l’unicité ou la multiplicité de l’intelligence, Gardner prend nettement position en faveur des intelligences multiples (IM). Son approche soulève toutefois au moins neuf critiques : la confusion entre l’intelligence et le talent, une rigueur scientifique insuffisante, l’absence de réelles nouveautés, le caractère arbitraire des critères utilisés, les problèmes de l’interdépendance des IM, du réel statut des IM, l’ignorance des résultats des approches factorielles et le refus de considérer les différences entre les groupes, de la mesure des IM. La validité des applications des IM dans le milieu scolaire peut également être mise en doute. En conclusion, nous nous interrogeons sur la raison du succès de la théorie des IM.

Élaboration d'une mesure opérationnelle des processus projectifs : une étude théorique et empirique

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.