Molecular diagnostics of rare inherited SYNDROMES with a view on diagnostic test development

CHARGE syndrome, Sotos syndrome and 3p deletion syndrome are examples of rare inherited syndromes that have been recognized for decades but for which the molecular diagnostics only have been made possible by recent advances in genomic research. Despite these advances, development of diagnostic tests for rare syndromes has been hindered by diagnostic laboratories having limited funds for test development, and their prioritization of tests for which a (relatively) high demand can be expected. In this study, the molecular diagnostic tests for CHARGE syndrome and Sotos syndrome were developed, resulting in their successful translation into routine diagnostic testing in the laboratory of Medical Genetics (UTUlab). In the CHARGE syndrome group, mutation was identified in 40.5% of the patients and in the Sotos syndrome group, in 34%, reflecting the use of the tests in routine diagnostics in differential diagnostics. In CHARGE syndrome, the low prevalence of structural aberrations was also confirmed. In 3p deletion syndrome, it was shown that small terminal deletions are not causative for the syndrome, and that testing with arraybased analysis provides a reliable estimate of the deletion size but benign copy number variants complicate result interpretation. During the development of the tests, it was discovered that finding an optimal molecular diagnostic strategy for a given syndrome is always a compromise between the sensitivity, specificity and feasibility of applying a new method. In addition, the clinical utility of the test should be considered prior to test development: sometimes a test performing well in a laboratory has limited utility for the patient, whereas a test performing poorly in the laboratory may have a great impact on the patient and their family. At present, the development of next generation sequencing methods is changing the concept of molecular diagnostics of rare diseases from single tests towards whole-genome analysis.

Genetics of inherited small vessel diseases – in search of a novel small vessel disease and modifiers of the clinical course of CADASIL

The genetic and environmental risk factors of vascular cognitive impairment are still largely unknown. This thesis aimed to assess the genetic background of two clinically similar familial small vessel diseases (SVD), CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) and Swedish hMID (hereditary multi-infarct dementia of Swedish type). In the first study, selected genetic modifiers of CADASIL were studied in a homogenous Finnish CADASIL population of 134 patients, all carrying the p.Arg133Cys mutation in NOTCH3. Apolipoprotein E (APOE) genotypes, angiotensinogen (AGT) p.Met268Thr polymorphism and eight NOTCH3 polymorphisms were studied, but no associations between any particular genetic variant and first-ever stroke or migraine were seen. In the second study, smoking, statin medication and physical activity were suggested to be the most profound environmental differences among the monozygotic twins with CADASIL. Swedish hMID was for long misdiagnosed as CADASIL. In the third study, the CADASIL diagnosis in the Swedish hMID family was ruled out on the basis of genetic, radiological and pathological findings, and Swedish hMID was suggested to represent a novel SVD. In the fourth study, the gene defect of Swedish hMID was then sought using whole exome sequencing paired with a linkage analysis. The strongest candidate for the pathogenic mutation was a 3’UTR variant in the COL4A1 gene, but further studies are needed to confirm its functionality. This study provided new information about the genetic background of two inherited SVDs. Profound knowledge about the pathogenic mutations causing familial SVD is also important for correct diagnosis and treatment options.

Kestomagneettitahtikoneen lämpömallinnus

Sähkökoneenterminen suunnittelu on yhtä tärkeätä kuin koneen sähköisten piirien ja magneettipiirin mitoitus, koska koneen lämpenemä määrää koneesta saatavan tehon. Pääosasähkökoneista suunnitellaan edelleen ns. perimätiedon avulla, jossa tukeudutaanvalmiiksi koeteltuihin ratkaisuihin ja kokemusperäiseen tietoon tiettyjen rakenteiden toimivuudesta. Perinteisin menetelmin uusia konerakenteita suunniteltaessa ei pystytä saamaan luotettavaa tietoa uusien ratkaisuiden toimivuudesta. Etenkin hitaasti pyörivien ja suuren vääntötiheyden omaavien kestomagneettitahtikoneiden jäähdytyksen mitoitus on ongelmallista. Siten tarve kehittää analyyttisiä työkaluja lämpenemän mallinnukseen on perusteltua. Tässä työssäperehdytään suuren tehotiheyden omaavien kestomagneettikoneiden urakoon ja virrantiheyden valintaan termisen mitoituksen kannalta. Työn tavoitteena on laatia yksinkertainen analyyttinen työkalu urakoon ja virrantiheyden valintaan. Työkaluavoidaan hyödyntää jo koneensuunnittelun alkuvaiheessa.

Venäjän automarkkinat

Venäjän automarkkinoiden uskotaan kasvavan muutaman vuoden sisällä Euroopan suurimmiksi. Keskeisin syy automarkkinoiden nopeaan kasvuun on ollut venäläisten elintason ja tätä kautta ostovoiman kasvaminen. Autoluototuksen kehittyminen on myös kiihdyttänyt automarkkinoiden kehitystä. Venäjän automarkkinat jakautuvat neljään osaan: Uusiin venäläisiin merkkeihin, uusiin ulkomaisten merkkien Venäjällä valmistettuihin autoihin, uusiin tuontiautoihin sekä käytettyihin tuontiautoihin. Työssä keskitytään uusien autojen markkinoihin sekä autonvalmistajiin näiden markkinoiden toimijoina. Venäjän Neuvostoliitolta peritty autoteollisuus ei ole pystynyt täyttämään asiakkaiden kovenevia laatuvaatimuksia ja ulkomaiset automerkit ovatkin saaneet Venäjällä erittäin vahvan jalansijan. Venäjä on kaivannut ulkomaisia investointeja ja on suorastaan houkutellut ulkomaisia autonvalmistajia maahan. Ulkomaiset valmistajat ovat kuitenkin menestyksen lisäksi joutuneet kohtaamaan Venäjällä toimiessaan monenlaisia haasteita. Laatukriteerit täyttävien alihankkijoiden löytäminen on ollut vaikeaa ja joissain autoteollisuuden keskittymissä alkaa olla jo työvoimapulaa. Jatkuva inflaatio asettaa teollisuudelle palkankorotuspaineita. Venäjän automarkkinat ovat kuitenkin suuret ja houkuttelevat ja tulevat kasvamaan haasteista huolimatta vielä tulevina vuosinakin.

A Diagnostic view of the Genetics of CASADIL

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL, OMIM #125310) is an inherited vascular disease. The main symptoms include migraineous headache, recurrent strokes and progressive cognitive impairment. CADASIL is caused by mutations in the NOTCH3 gene which result in degeneration of vascular smooth muscle cells, arteriolar stenosis and impaired cerebral blood flow. The aims of this study were assessment of the genetic background of Finnish and Swedish CADASIL patients, analysis of genetic and environmental factors that may influence the phenotype, and identification of the optimal diagnostic strategy. The majority of Finnish CADASIL patients carry the p.Arg133Cys mutation. Haplotype analysis of 18 families revealed a region of linkage disequilibrium around the NOTCH3 locus, which is evidence for a founder effect and a common ancestral mutation. Despite the same mutational background, the clinical course of CADASIL is highly variable between and even within families. The association of several genetic factors with the phenotypic variation was investigated in 120 CADASIL patients. Apolipoprotein E allele 4 was associated with earlier occurrence of strokes, especially in younger patients. Study of a pair of monozygotic twins with CADASIL revealed environmental factors which may influence the phenotype, i.e. smoking, statin medication and physical activity. Knowledge of these factors is useful, since life-style choices may influence the disease progression. The clinical CADASIL diagnosis can be confirmed by detection of either the NOTCH3 mutation or granular osmiophilic material by electron microscopy in skin biopsy, although the sensitivity estimates have been contradictory. Comparison of these two methods in a group of 131 diagnostic cases from Finland, Sweden and France demonstrated that both methods are highly sensitive and reliable.

Contemporary art galleries innovation management

This paper focuses on capabilities implemented by micro firms in actual art sector. After last two decades, since establishment of new art selling ventures has started, current art market of Russia is still in its emerging phase. Art galleries, who preserve to be the main place where the art is purchased, today have to survive in the hostile business environment. Whereas the rivalry does not affect gallery performance significantly, the major challenges for these micro firms are customer unawareness and shortages of financing. The business environment requires capabilities inherited by galleries to sustain the performance. Such capabilities may lead to innovation adoption. This paper represents the first explorative study on contemporary art market of Saint-Petersburg. In order to gain an understanding of the topic, qualitative method was chosen and in-depth interviews were done with 7 different micro firms using key informant method.

Characterisation of Human Neutral and Lysosomal alpha-Mannosidases

Neutral alpha-mannosidase and lysosomal MAN2B1 alpha-mannosidase belong to glycoside hydrolase family 38, which contains essential enzymes required for the modification and catabolism of asparagine-linked glycans on proteins. MAN2B1 catalyses lysosomal glycan degradation, while neutral α-mannosidase is most likely involved in the catabolism of cytosolic free oligosaccharides. These mannose containing saccharides are generated during glycosylation or released from misfolded glycoproteins, which are detected by quality control in the endoplasmic reticulum. To characterise the biological function of human neutral α-mannosidase, I cloned the alpha-mannosidase cDNA and recombinantly expressed the enzyme. The purified enzyme trimmed the putative natural substrate Man9GlcNAc to Man5GlcNAc, whereas the reducing end GlcNAc2 limited trimming to Man8GlcNAc2. Neutral α-mannosidase showed highest enzyme activity at neutral pH and was activated by the cations Fe₂+, Co2+ and Mn₂+, Cu2+ in turn had a strong inhibitory effect on alpha-mannosidase activity. Analysis of its intracellular localisation revealed that neutral alpha-mannosidase is cytosolic and colocalises with proteasomes. Further work showed that the overexpression of neutral alpha-mannosidase affected the cytosolic free oligosaccharide content and led to enhanced endoplasmic reticulum associated degradation and underglycosylation of secreted proteins. The second part of the study focused on MAN2B1 and the inherited lysosomal storage disorder α-mannosidosis. In this disorder, deficient MAN2B1 activity is associated with mutations in the MAN2B1 gene. The thesis reports the molecular consequences of 35 alpha-mannosidosis associated mutations, including 29 novel missense mutations. According to experimental analyses, the mutations fall into four groups: Mutations, which prevent transport to lysosomes are accompanied with a lack of proteolytic processing of the enzyme (groups 1 and 3). Although the rest of the mutations (groups 2 and 4) allow transport to lysosomes, the mutated proteins are less efficiently processed to their mature form than is wild type MAN2B1. Analysis of the effect of the mutations on the model structure of human lysosomal alpha-mannosidase provides insights on their structural consequences. Mutations, which affect amino acids important for folding (prolines, glycines, cysteines) or domain interface interactions (arginines), arrest the enzyme in the endoplasmic reticulum. Surface mutations and changes, which do not drastically alter residue volume, are tolerated better. Descriptions of the mutations and clinical data are compiled in an α-mannosidosis database, which will be available for the scientific community. This thesis provides a detailed insight into two ubiquitous human alpha-mannosidases. It demonstrates that neutral alpha-mannosidase is involved in the degradation of cytosolic oligosaccharides and suggests that the regulation of this α-mannosidase is important for maintaining the cellular homeostasis of N-glycosylation and glycan degradation. The study on alpha-mannosidosis associated mutations identifies multiple mechanisms for how these mutations are detrimental for MAN2B1 activity. The α-mannosidosis database will benefit both clinicians and scientific research on lysosomal alpha‑mannosidosis.

Mitochondrial disease in Southwestern Finland. Population-based molecular genetic and clinical studies

Mitochondria are present in all eukaryotic cells. They enable these cells utilize oxygen in the production of adenosine triphosphate in the oxidative phosphorylation system, the mitochondrial respiratory chain. The concept ‘mitochondrial disease’ conventionally refers to disorders of the respiratory chain that lead to oxidative phosphorylation defect. Mitochondrial disease in humans can present at any age, and practically in any organ system. Mitochondrial disease can be inherited in maternal, autosomal dominant, autosomal recessive, or X-chromosomal fashion. One of the most common molecular etiologies of mitochondrial disease in population is the m.3243A>G mutation in the MT-TL1 gene, encoding mitochondrial tRNALeu(UUR). Clinical evaluation of patients with m.3243A>G has revealed various typical clinical features, such as stroke-like episodes, diabetes mellitus and sensorineural hearing loss. The prevalence and clinical characteristics of mitochondrial disease in population are not well known. This thesis consists of a series of studies, in which the prevalence and characteristics of mitochondrial disease in the adult population of Southwestern Finland were assessed. Mitochondrial haplogroup Uk was associated with increased risk of occipital ischemic stroke among young women. Large-scale mitochondrial DNA deletions and mutations of the POLG1 gene were the most common molecular etiologies of progressive external ophthalmoplegia. Around 1% of diabetes mellitus emerging between the ages 18 – 45 years was associated with the m.3243A>G mutation. Moreover, among these young diabetic patients, mitochondrial haplogroup U was associated with maternal family history of diabetes. These studies demonstrate the usefulness of carefully planned molecular epidemiological investigations in the study of mitochondrial disorders.

Regulation of epidermal tight junctions by calcium ATPases and p38

The epidermis is the upper layer of the skin and keratinocytes are its most abundant cells. Tight junctions are cell junctions located in the granular layer of the epidermis. They maintain the polarity of the cells and regulate the movement of water-soluble molecules. Epidermal tight junctions may lose their integrity when there are defects in intercellular calcium regulation. Hailey-Hailey and Darier´s disease are dominantly inherited, blistering skin diseases. Hailey-Hailey disease is caused by mutations in the ATP2C1 gene encoding a calcium/manganese ATPase SPCA1 of the Golgi apparatus. Darier´s disease is caused by mutations in the ATP2A2 gene encoding a calcium ATPase SERCA2 of the endoplasmic reticulum. p38 regulates the differentiation of keratinocytes. The overall regulation of epidermal tight junctions is not well understood. The present study examined the regulation of tight junctions in the human epidermis with a focus on calcium ATPases and p38. Skin from Hailey-Hailey and Darier´s disease patients was studied by using immunofluorescence labeling which targeted intercellular junction proteins. Transepidermal water loss was also measured. ATP2C1 gene expression was silenced in cultured keratinocytes, by siRNA, which modeled Hailey-Hailey disease. Expression of intercellular junction proteins was studied at the mRNA and protein levels. Squamous cell carcinoma and normal human keratinocytes were used as a model for impaired and normal keratinocyte differentiation, and the role of p38 isoforms alpha and delta in the regulation of intercellular junction proteins was studied. Both p38 isoforms were silenced by adenovirus cell transduction, chemical inhibitors or siRNA and keratinocyte differentiation was assessed. The results of this thesis revealed that: i.) intercellular junction proteins are expressed normally in acantholytic skin areas of patients with Hailey-Hailey or Darier´s disease but the localization of ZO-1 expanded to the stratum spinosum; ii.) tight junction proteins, claudin-1 and -4, are regulated by ATP2C1 in non-differentiating keratinocytes; and iii.) p38 delta regulates the expression of tight junction protein ZO-1 in proliferating keratinocytes and in squamous cell carcinoma derived cells. ZO-1 silencing, however, did not affect the expression of other tight junction proteins, suggesting that they are differently regulated. This thesis introduces new mechanisms involved in the regulation of tight junctions revealing new interactions. It provides novel evidence linking intracellular calcium regulation and tight junctions.

The Russian National Innovation System - an International Perspective

Russia inherited a large research and development (R&D) sector from the Soviet times, and has retained a substantial R&D sector today, compared with other emerging economies. However, Russia is falling behind in all indicators measuring innovative output in comparison with most developed countries. Russia’s innovation performance is disappointing, despite the available stock of human capital and overall investment in R&D. The communist legacy still influences the main actors of the innovation system. The federal state is still the most important funding source for R&D. Private companies are not investing in innovative activities, preferring to “import” innovations embedded in foreign technologies. Universities are outsiders in the innovation system, only a few universities carry out research activities. Nowadays, Russia is a resource-depended country. The economy depends on energy and metals for growth. The Russian economy faces the challenge of diversification and should embrace innovation, and shift to a knowledge economy to remain competitive in the long run. Therefore, Russia has to tackle the challenge of developing an efficient innovation system with its huge potential in science expertise and engineering know-how.

The effects of mutated cationic amino acid transporter y+LAT1 at the cellular and systemic level

y+LAT1 is a transmembrane protein that, together with the 4F2hc cell surface antigen, forms a transporter for cationic amino acids in the basolateral plasma membrane of epithelial cells. It is mainly expressed in the kidney and small intestine, and to a lesser extent in other tissues, such as the placenta and immunoactive cells. Mutations in y+LAT1 lead to a defect of the y+LAT1/4F2hc transporter, which impairs intestinal absorbance and renal reabsorbance of lysine, arginine and ornithine, causing lysinuric protein intolerance (LPI), a rare, recessively inherited aminoaciduria with severe multi-organ complications. This thesis examines the consequences of the LPI-causing mutations on two levels, the transporter structure and the Finnish patients’ gene expression profiles. Using fluorescence resonance energy transfer (FRET) confocal microscopy, optimised for this work, the subunit dimerisation was discovered to be a primary phenomenon occurring regardless of mutations in y+LAT1. In flow cytometric and confocal microscopic FRET analyses, the y+LAT1 molecules exhibit a strong tendency for homodimerisation both in the presence and absence of 4F2hc, suggesting a heterotetramer for the transporter’s functional form. Gene expression analysis of the Finnish patients, clinically variable but homogenic for the LPI-causing mutation in SLC7A7, revealed 926 differentially-expressed genes and a disturbance of the amino acid homeostasis affecting several transporters. However, despite the expression changes in individual patients, no overall compensatory effect of y+LAT2, the sister y+L transporter, was detected. The functional annotations of the altered genes included biological processes such as inflammatory response, immune system processes and apoptosis, indicating a strong immunological involvement for LPI.

Tulevaisuuden lähtökohdista kansanvallan kolmiliittoon. Kansallinen Edistyspuolue ja kansallisen eheytymisen politiikka 1919–1939.

Kansallista Edistyspuoluetta ja sen toimijoita maailmansotien välisen Suomen sisäpolitiikassa tarkasteleva väitöstutkimus paneutuu puolueen kansallista eheytymistä ajaneen poliittisen linjan taustoihin, muodostumiseen ja toteutumiseen maailmansotien välisenä aikana vuosina 1919-1939. Vahvasti aineistopohjainen ja lähdekriittinen poliittisen historian tutkimus keskittyy parlamentaarisiin toimijoihin, poliittiseen kenttään ja näiden tuottamiin aineistoihin, kuten edistyspuolueen ja sen toimijoiden arkistoihin, lehdistöön ja valtiopäiväpöytäkirjoihin. Tutkimus selvittää, millainen oli edistyspuolueen kansallisen eheytymisen linja, mihin sillä pyrittiin, miten sitä toteutettiin ja miten se toteutui. Kansainvälisen vertailun kautta tutkimuksessa luodaan myös kuva suomalaisesta liberalismista ja liberalistista. Joulukuussa 1918 perustettu Kansallinen Edistyspuolue oli liberaali puolue, jonka politiikassa korostui erityisesti liberalismin sosiaalinen tulkinta. Puolueen sisäpoliittiseksi linjaksi vastaitsenäistyneessä ja sisällissodan runtelemassa valtiossa muodostui kansallisen eheytymisen edistäminen. Ajatuksen taustalla olivat K. J. Ståhlbergin tulevaisuuden lähtökohtia hahmotelleet artikkelit, jotka julkaistiin Helsingin Sanomissa huhtikuussa 1918 sisällissodan vielä riehuessa. Ståhlbergin mukaan kansalliseen eheytymiseen ei tullut pyrkiä sodan vuoksi vaan siitä huolimatta. Nuorsuomalaiselta puolueelta perityt liberaalit periaatteet täydentyivätkin edistyspuoluelaisessa ajattelussa sisällissodan ja tasavallan puolesta käydyn valtiomuototaistelun avainkokemuksilla. Itsenäisen Suomen ensimmäisiä vuosia hallinneissa keskustahallituksissa kansallista eheytymistä edistettiin sosiaalipoliittisin uudistuksin mm. oppivelvollisuus- ja asutuslakien muodossa. Myös sisällissodan vankien armahdukset olivat osa tätä ohjelmaa. Tutkimus osoittaa, että edistyspuolueen kansallisen eheytymisen politiikan keskeisenä tavoitteena oli poliittisen sovittelun kautta integroida vasemmisto osaksi parlamentaaris-demokraattista järjestelmää. Eheytyspolitiikan todellinen käyttöarvo ja edistyspuolueen poliittiset toimintamahdollisuudet alkoivat kuitenkin heiketä vuoden 1922 eduskuntavaalien jälkeen.Tutkimuksesta käy ilmi, että toteutettu eheytyspolitiikka ja sen osittainen epäonnistuminen näkyivät sekä kommunistien jatkuvana kannatuksena että sisäpoliittisen ilmapiirin oikeistolaistumisena. Tämä kehitys nosti myös edistyspuolueessa esille voimat, jotka suosivat porvariyhteistyötä ohi keskustavasemmistolaisen eheytyspoliittisen linjan. Alkuvuosien jälkeen valtiomuototaistelun koossapitävä voima heikkeni edistyspuolueen sisällä ja 1920-luvun puolivälissä käydyt linjakiistat osoittivat, että osalle puolueen jäsenistä vuoden 1918 puoluevalinnassa keskeisemmässä roolissa oli ollut tasavaltalaisuus kuin vasemmiston integrointi ja kansallinen eheytyminen. Edistyspuolueen johto ei kuitenkaan ollut valmis luopumaan eheytyspoliittisesta linjasta ja sen ympärille luodusta puolueidentiteetistä, joten porvariyhteistyötä kannattanut oikeisto-oppositio päätyi suurelta osin eroamaan puolueesta vuonna 1927. Tutkimus osoittaa, että parlamentarismin rapautuminen ja pienelle yleispuolueelle elintärkeiden yhteistyömahdollisuuksien heikkeneminen luokkapuolueiden puristuksessa johtivat edistyspuolueen kannatuksen alamäkeen sotien välisenä aikana. Se kutistui 26 kansanedustajan keskisuuresta puolueesta vain kuuden edustajan pienpuolueeksi. Puolueidentiteetin vahvuus ja keskeisten toimijoiden puolueen kokoa suurempi poliittinen painoarvo pitivät sen lakkauttamispohdinnoista huolimatta kuitenkin koossa ja kiinni politiikan ytimessä. Oikeistoradikalismin vuodet 1920–1930-lukujen taitteessa olivat edistyspuolueellesekä uhka että mahdollisuus. Tutkimuksessa käy ilmi, että vaikka kommunisminvastaisen kansanliikkeen vaatimukset olivat edistyspuoluelaisten mielestä oikeutettuja, oli kansanliikkeen niiden ajamiseksi omaksumia laittomia ja ulkoparlamentaarisia keinoja vaikea hyväksyä. Eheytyspolitiikan kannalta katsottuna melkotoivottamalta näyttänyt tilanne kääntyi kuitenkin lopulta voitoksi: äärivasemmisto eliminoitiin, äärioikeisto ajautui paitsioon ja tie maltillisen vasemmiston ja keskustan yhteistyölle aukesi jälleen. Tämä johti lopulta vuonna 1937 punamultahallitukseen ja kansanvallan kolmiliittoon Kansallisen Edistyspuolueen, SDP:n ja Maalaisliiton kesken. Kokemus siitä, että itsenäisyys oli alati uhattuna, toi suomalaiseen liberalismiin varsin nationalistisia piirteitä, joita eurooppalaisten veljespuolueiden ohjelmista ei löydy. Liberalismiin usein liitetty mielleyhtymä sen kosmopoliittisesta, kansallisvaltioita ylittävästä luonteesta jäi Suomessa sotien välisenä aikana nationalismin ja itäisen naapurin luoman uhan varjoon. Suomen sisäpoliittinen tilanne ja geopoliittinen asema loivat vaatimuksen vahvasta kansallisesta yhtenäisyydestä. Suomalainen liberalismi määrittyikin eurooppalaisia vastineitaan voimakkaammin nuorta valtiota hallinneen kansallisuusajattelun, itsesäilytysvaiston ja kansallisen eheyden vaatimusten kautta. Tutkimuksessa todetaan, että edistyspuolueen eheytyspoliittisen linjan muotoutumista ja toteutumista vuosien 1919‒1939 aikana voi pitää idealismin voittona realismista. Lukuun ottamatta reformipolitiikan vuosia edistyspuolueen pitäytyminen valitulla linjalla näyttäytyi poliittisten toimintamahdollisuuksien kannalta katsottuna ajoittain jopa epärealistiselta. Koko sotien välistä aikaa tarkastellessa voikin todeta, että se, minkä edistyspuolue poliittisten päämäärien saavuttamisen valossa voitti, sen se menetti kannatusluvuissa.

Molecular patterns behind immunological and metabolic alterations in lysinuric protein intolerance

Lysinuric protein intolerance (LPI) is a recessively inherited disorder characterised by reduced plasma and increased urinary levels of cationic amino acids (CAAs), protein malnutrition, growth failure and hyperlipidemia. Some patients develop severe immunological, renal and pulmonary complications. All Finnish patients share the same LPIFin mutation in the SLC7A7 gene that encodes CAA transporter y+LAT1. The aim of this study was to examine molecular factors contributing to the various symptoms, systemic metabolic and lipid profiles, and innate immune responses in LPI. The transcriptomes, metabolomes and lipidomes were analysed in whole-blood cells and plasma using RNA microarrays and gas or liquid chromatography-mass spectrometry techniques, respectively. Toll-like receptor (TLR) signalling in monocyte-derived macrophages exposed to pathogens was scrutinised using qRT-PCR and the Luminex technology. Altered levels of transcripts participating in amino acid transport, immune responses, apoptosis and pathways of hepatic and renal metabolism were identified in the LPI whole-blood cells. The patients had increased non-essential amino acid, triacylglycerol and fatty acid levels, and decreased plasma levels of phosphatidylcholines and practically all essential amino acids. In addition, elevated plasma levels of eight metabolites, long-chain triacylglycerols, two chemoattractant chemokines and nitric oxide correlated with the reduced glomerular function in the patients with kidney disease. Accordingly, it can be hypothesised that the patients have increased autophagy, inflammation, oxidative stress and apoptosis, leading to hepatic steatosis, uremic toxicity and altered intestinal microbe metabolism. Furthermore, the LPI macrophages showed disruption in the TLR2/1, TLR4 and TLR9 pathways, suggesting innate immune dysfunctions with an excessive response to bacterial infections but a deficient viral DNA response.

Co-creating Value For Smart Phone Operating Systems Via Virtual Discussion Forums

In the traditional way, value is created by manufacturer or producer of a product without engaging the customers. So, traditionally value creation is a monopoly in the part of a manufacturer. After gathering all the raw materials the manufacturers are inserting value to a product. And the inserted value is recognized in the time of consuming the product. In the modern time though there is traditional way of value creation but with the increase of more educated, smart, and technically sound customers the idea of value creation has changed. Now, customers are also contributing in value creation as value co-creator even before the product is consumed. This scenario has been encountered in the thesis with the main purpose of how value is cocreated in smart phone operating systems. The purpose is further divided into the following supobjectives: o What is value co-creation in smart phone operating systems? o Who participates in value co-creation in smart phone operating systems? o What are the procedures that are involved in value co-creation in smart phone operating systems? The research was conducted as a qualitative desk study by observing two of the leading smart phone operating system providers. Data has been collected from the official discussion forum of both the operating system providers. Other general concepts relating to the purpose of the study has been encountered through literature review. The research findings reveal that customers and companies both together co-create value of anticipated level when they communicate and interact with each other. However, most of the time customer to customer interactions, dialogues and discussions that come out in the core conversation help the value co-creation. The value co-creation framework sets up the customer at the main focus of value creation theory. By nullifying the inherited notion that companies only create value within its boundary and provide it to their customers in exchange of currencies. Rationally, it has been commenced that the firms are merely compromising value propositions to its customers. But the value has been co-created in a point where offerings are combined and interacted with customers’ capabilities, knowledge, resources and perceptions. This new perspective has radically altered the prospect of firms towards its customers. Typically customers are now taking part in value cocreation as a crucial member.

Päättäväiset porvarskat. Turun johtavan porvariston naisten toimijuus vuosina 1623–1670

Turun 1600-luvun johtavan porvariston naiset toimivat aktiivisesti ja päättäväisesti omiin ja perheensä etuihin liittyvissä asioissa. He jatkoivat jo keskiajalla alkanutta traditiota, jossa myös porvarisvaimojen taloudellisen toiminnan merkitys korostui. He eivät kuitenkaan olleet perheestään, suvustaan tai Turun paikallisyhteisöstä erillään olevia yksilöitä, vaan tärkeä osa niitä. Siksi heidän toimijuuttaan ei voi eikä tule erottaa aikakautensa ja yhteisönsä kontekstista. Johtavan porvariston naiset ajoivat asioitaan Turun kaupungin oikeusasteissa kaikissa kolmessa siviilisäädyssä, naimattomina tyttärinä, aviovaimoina ja leskinä, aktiivisimmat heistä elämänsä aikana yli sata kertaa. Verrattuna muihin saman ajanjakson kaupunkeihin naimattomaksi jääneet turkulaiset porvaristyttäret esiintyivät korostuneen aktiivisesti valvomassa taloudellisia etujaan. Heidän toimintansa hyväksyttiin silloin, kun se ei ylittänyt porvariyhteisön sovinnaisuuden rajoja, joita he pyrkivät koettelemaan parantaakseen talouttaan. Leskinaisten oikeustoimikelpoisuus kertoo siitä, että naisia ei pidetty vaimoinakaan lähtökohtaisesti kyvyttöminä hoitamaan perheen asioita, vaan ainoastaan velvollisina alistumaan miehensä edusmiehisyyteen ja määräysvaltaan tämän eläessä. Talouden pää oli yleensä mies ja hänen velvollisuutenaan oli ajaa perheensä asioita. Siksi aviovaimot esiintyvät oikeudessa siviilisäädyistä harvimmin. Leskillä oli puolestaan oikeus hoitaa itse omaisuuttaan. Tämä tarkoitti myös velvollisuutta valvoa lasten perintöä. Turun johtava porvaristo koostui joistakin kymmenistä perheistä, joista suurin osa oli 1600-loppupuolelle tultaessa muodostanut avioliittojen kautta laajan sukulaisverkoston. Tätä verkostoa ei olisi voinut syntyä ilman porvarisnaisia, joiden avioliitot mahdollistivat omaisuuden siirtämisen uusille yrittäjille. Vaikka sukulaisuussuhteet olivat tärkeitä kaupankäynnissä, kokivat naiset ne myös uhkaksi itselleen. Sukulaismiehet pyrkivät usein saamaan naisten omaisuutta käyttöönsä vetoamalla näiden heikkoon kykyyn hallita omaisuutta. Porvarisnaiset kuitenkin puolustautuivat tällaisissa tilanteissa voimakkaasti ja hakivat turvaa porvariyhteisöä edustaneelta raadilta. He osasivat vedota asemaansa yhteisön jäseninä ja saivat yleensä raadin ja porvariyhteisön tuen. Aviomiehen kuoltua porvarisnaisen oli päätettävä, jatkoiko hän miehensä liiketoimintaa vai hankkiko hän elantonsa jollain muulla tavalla. Monet lesket järjestelivät taloudellisia asioitaan heti miehensä kuoltua ja jäivät sitten elämään esimerkiksi kaupunkitalonsa, maatilojensa ja pääomansa turvin. Osa naisista jatkoi yrittäjyyttä pienimuotoisesti esimerkiksi lainaamalla rahaa korkoa vastaan tai panemalla olutta. Muutamat johtavan porvariston naiset jatkoivat kuitenkin laajaa taloudellista toimintaa vuosikausia. Heidän menestyksensä osoittaa, että he olivat saaneet jo kotonaan perusteellisen koulutuksen porvarisammattiin. He olivat myös toimineet miehensä kumppaneina yrityksen toiminnassa, joten heillä oli hyvät edellytykset itsenäiseen asioiden hoitamiseen. Saamansa koulutuksen turvin porvarisnaiset siirsivät osaamisensa myös lapsilleen.