Nucleotides as Antiviral Compounds. On the Feasibility of an Esterase-dependent Prodrug Strategy for 2-5A

Nukleotidien ja oligonukleotidien analogeilla on merkittävä rooli virusten aiheuttamien tautien hoidossa. Tämän kaltaiset yhdisteet voivat estää spesifisesti virusten proteiineja tai aktivoida luontaista immuunijärjestelmää, jossa 2-5A:ksi kutsutut lyhyet 2´,5´-sitoutuneet oligomeerit ovat keskeisiä tekijöitä. Nukleotideihin ja oligonukleotideihin pohjautuvien lääkkeiden tehokkuus riippuu pääasiassa aihiolääkestrategiasta, jolla niiden sisäänottoa soluun tehostetaan. Tavanomaisessa aihiolääkestrategiassa negatiivisesti varautuneet fosfaattiryhmät suojataan rasvaliukoisilla biohajoavilla suojaryhmillä, jotta molekyyli läpäisee solukalvon helpommin. Solun sisällä aihiolääke muuttuu aktiiviseksi lääkeaineeksi, kun suojaryhmät irtoavat solun entsyymien, kuten esteraasien vaikutuksesta. Väitöskirjassa arvioitiin esteraasin katalysoiman aihiolääkestrategian soveltuvuutta 2-5A-trimeerille syntetisoimalla kaksi erilaista 2-5A-aihiolääkekandidaattia ja tutkimalla 2-5A:n purkautumista karboksiesteraasi-entsyymin vaikutuksesta. Suojaryhmäsuunnitelma perustui esteraasilabiileihin 2,2-disubstituoituihin asyylioksipropyyliryhmiin ja asyylioksimetyyliryhmiin, joilla suojattiin trimeerien fosfaatti- ja 3´-hydroksyyliryhmät. Tulokset osoittivat, että esteraasilabiilien suojaryhmien irtoaminen 2-5A:sta hidastui merkittävästi, kun yhdisteeseen kertyi negatiivista varausta. Lisäksi suojaryhmien hajotessa muodostui elektrofiilisiä alkyloivia aineita, jotka ovat mahdollisesti toksisia. Näistä syistä johtuen kehitettiin kuusi uudenlaista 2,2,-disubstituoitua 4-asyylitio- 3-oksobutyyliryhmää fosfodiestereiden suojaamiseksi. Suojaryhmät irtoavat sekä esteraasin katalysoimana, että lämpötilan vaikutuksesta. Tämä on hyödyllinen ominaisuus silloin, kun entsyymin affiniteetti negatiivisesti varattuun substraattiin heikkenee. Suojaryhmien hydrolyyttinen ja entsymaattinen stabiilisuus on helposti säädeltävissä, jotta suojauksen purkautumisen nopeus voidaan optimoida. Vapautuneet suojaryhmät eivät ole merkittävästi alkyloivia, sillä niiden ei havaittu alkyloivan glutationia.

Competence foresight: linking the identification of HR competences and competence management alignment with business strategy

The objective of this study was to increase understanding of the link between the identification of required HR competences and competence management alignment with business strategy in a Finnish, global company employing over 8,000 people and about 100 HR professionals. This aim was approached by analyzing the data collected in focus group interviews using a grounded theory method and in parallel reviewing the literature of strategic human resource management, competence-based strategic management, strategy and foresight. The literature on competence management in different contexts dismisses in-depth discussions on the foresight process and individuals are often forgotten in strategic frameworks. However, corporate foresight helps in the detection of emerging opportunities for innovations and in the implementation of strategy. The empirical findings indicate a lack of strategic leadership and an alignment with HR and business. Accordingly, the most important HR competence areas identified were the need for increasing business understanding and enabling change. As a result, the study provided a holistic model for competence foresight, which introduces HR professionals as strategic change agents in the role of organizational futurists at the heart of the company: facilitating competence foresight and competence development on individual as well as organizational levels, resulting in an agile organization with increased business understanding, sensitive sensors and adaptive actions to enable change.

Market anomalies and tactical asset allocation: Utilising market anomalies in multiple asset class portfolios with the Black−Litterman model

This thesis discusses the basic problem of the modern portfolio theory about how to optimise the perfect allocation for an investment portfolio. The theory provides a solution for an efficient portfolio, which minimises the risk of the portfolio with respect to the expected return. A central feature for all the portfolios on the efficient frontier is that the investor needs to provide the expected return for each asset. Market anomalies are persistent patterns seen in the financial markets, which cannot be explained with the current asset pricing theory. The goal of this thesis is to study whether these anomalies can be observed among different asset classes. Finally, if persistent patterns are found, it is investigated whether the anomalies hold valuable information for determining the expected returns used in the portfolio optimization Market anomalies and investment strategies based on them are studied with a rolling estimation window, where the return for the following period is always based on historical information. This is also crucial when rebalancing the portfolio. The anomalies investigated within this thesis are value, momentum, reversal, and idiosyncratic volatility. The research data includes price series of country level stock indices, government bonds, currencies, and commodities. The modern portfolio theory and the views given by the anomalies are combined by utilising the Black-Litterman model. This makes it possible to optimise the portfolio so that investor’s views are taken into account. When constructing the portfolios, the goal is to maximise the Sharpe ratio. Significance of the results is studied by assessing if the strategy yields excess returns in a relation to those explained by the threefactormodel. The most outstanding finding is that anomaly based factors include valuable information to enhance efficient portfolio diversification. When the highest Sharpe ratios for each asset class are picked from the test factors and applied to the Black−Litterman model, the final portfolio results in superior riskreturn combination. The highest Sharpe ratios are provided by momentum strategy for stocks and long-term reversal for the rest of the asset classes. Additionally, a strategy based on the value effect was highly appealing, and it basically performs as well as the previously mentioned Sharpe strategy. When studying the anomalies, it is found, that 12-month momentum is the strongest effect, especially for stock indices. In addition, a high idiosyncratic volatility seems to be positively correlated with country indices on stocks.

Palvelumallin kehittäminen sähköverkkoyhtiön kohtuullisen tuoton ja siirtohinnoittelun analysointiin

Uuden sähkömarkkinalain myötä sähkönjakeluverkonhaltijoille tuli velvoite parantaa verkkonsa toimitusvarmuutta tasolle, jossa verkon vikaantuminen myrskyn tai lumikuorman seurauksena ei aiheuta asemakaava-alueella asiakkaalle yli 6 tuntia kestävää keskeytystä eikä muilla alueilla yli 36 tuntia kestävää keskeytystä. 1.9.2013 voimaan astuneessa laissa toimitusvarmuuden parantamisen aikaraamiksi on määritetty 15 vuotta. Verkkoyhtiöt voivat päättää verkon saneerausstrategiasta itsenäisesti, mutta toimitusvarmuusvaatimuksiin vastaaminen vaatii monelta yhtiöltä laajamittaista verkon kaapelointia ja investointivolyymien kasvattamista. Verkon investoinneilla on vaikutuksensa verkkoyhtiöiden taloudellisessa valvonnassa, joka puolestaan on Energiaviraston vastuulla. Valvonnan kohteina ovat siirtohinnoittelun kohtuullisuus, toiminnan tehokkuus ja sähkön laatu. ElMil Oy:lle kehitetyn palvelumallin tarkoituksena on siten mallintaa investointien vaikutusta sähköverkkoliiketoiminnan valvontamallin näkökulmasta. Palvelumallissa laaditaan ennalta määritettyjen investointikohteiden ympärille optimaalinen investointiohjelma kohteiden kannattavuuden perusteella. Ohjelman perusteella voidaan puolestaan estimoida investointien vaikutusta verkosta saatavaan kohtuulliseen tuottoon ja mallintaa tämän pohjalta siirtohinnan korotuspotentiaalia. Muodostettaessa optimaalista investointiohjelmaa voidaan työssä kehitetyn laskentatyökalun avulla varioida erilaisia skenaarioita ja tehdä vaihtelevia painotuksia investointivolyymeissa vuositasolla. Laskenta seuraa myös tulorahoituksen riittävyyttä, joten investointiohjelman optimoinnilla voidaan hakea vähäisintä lisärahoitusta vaativa ratkaisu, jolloin voidaan minimoida toimitusvarmuusinvestointien aiheuttamaa vieraan pääoman kasvattamista. Osana palvelumallia päivitetään viranomaisraportointiin liittyvä toimitusvarmuuden kehittämissuunnitelma.