Primary Disorders of Neurotransmitter Metabolism: Experience of a Tertiary Center

Neurotransmitter diseases are a group of inherited disorders attributable to a disturbance of neurotransmitter metabolism. Biogenic amines are neurotransmitters with multiple roles including psychomotor function, hormone secretion, cardiovascular, respiratory and gastrointestinal control, sleep mechanisms, body temperature and pain. Given the multiple functions of monoamines, disorders of their metabolism comprise a wide spectrum of manifestations, with motor dysfunction being the most prominent clinical feature. Methods: Case review of 12 patients from 4 families, with primary disorders of biogenic amine metabolism. Results: Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency (4 patients from 2 families), and GTP-cyclohydrolase (8 patients from 2 families) were the two diseases identified. Age at first symptoms varied between 2 months and 6 years. Developmental delay was present in all cases except 2 patients with GTP cyclohydrolase deficiency. The combination of axial hypotonia and limb dystonia was also frequent. Children with aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency exhibited temperature instability, oculogyric crisis and disturbances of sleep. The index case of one family with GTP cyclohydrolase deficiency presented with Parkinsonism (bradykinesia, rigidity and hypomimia). Analysis of neurotransmitters and their metabolites in CSF was crucial for the identification of index cases. Response to therapy was variable but in general unsatisfactory except in a family with GTP cyclohydrolase deficiency. Conclusions: These disorders should be considered in the differential diagnosis of paediatric neurodegenerative diseases, in order to allow an adequate therapeutic trial that can favor prognosis.

Coreia - Em Busca do Diagnóstico!

Introdução: A coreia, isolada ou associada a outros distúrbios do movimento, pode serforma de apresentação de diversas patologias. A história clínica e o exame objectivo sugerem o diagnóstico e orientam a investigação da generalidade das situações de coreia, sendo a sua etiologia identificada na maioria dos casos. Relato de caso: Adolescente do sexo feminino, 14 anos, residente em Angola, com movimentos involuntários dos membros e face, interpretados como coreia e discinésia oro-facial, e hipomobilidade do membro superior direito com cinco dias de evolução associada a labilidade emocional. Sem história sugestiva de doença estreptocócica, infeccções recentes ou exposição a fármacos. Avaliação laboratorial, incluindo função tiroideia, ceruloplasmina sérica, exame citoquímico e imunoelectroforese do líquor, sem alterações relevantes. Pesquisa de tóxicos negativa. Ressonância magnética crânio-encefálica e electroencefalograma normais. Evidência ecocardiográfica de insuficiência mitral ligeira sem aspectos sugestivos de cardite reumática. Exame bacteriológico do exsudado faríngeo negativo e doseamento de anticorpos anti-estreptococo negativo. Apesar destes resultados realizou penicilina benzatínica. Do restante estudo infeccioso destaca-se serologia compatível com infecção a Borrelia burgdorferi sem envolvimento neurológico. O doseamento de anticorpos anti-N-methyl-D-aspartate receptor (ac anti-NMDAR) foi positivo no soro. Iniciou tratamento sintomático com carbamazepina e haloperidol com resolução das queixas. A segunda amostra para pesquisa de ac anti-NMDAR no líquor e sangue foi negativa. Conclusões: O facto de não haver confirmação de doença estreptocócica prévia, não nos permite assumir a coreia de Sydenham, causa mais frequente de coreia em pediatria. Como a restante investigação não foi conclusiva deverá esta doente ser seguida a longo prazo; talvez a evolução nos venha o dar o diagnóstico final.

Síndrome de Obesidade de Instalação Rápida Associada a Disfunção Hipotalâmica, Hipoventilação e Desregulação Autonómica

Introdução: A síndrome de hipoventilação central (SHC) congénita é uma entidade nosológica rara bem definida, resultante da mutação do gene PHOX2B, envolvido na cascata de desenvolvimento do sistema nervoso autónomo. A mutação deste gene foi também demonstrada num subgrupo de doentes com SHC de início tardio, existindo igualmente formas adquiridas resultantes de processos vasculares, infecciosos, tumorais ou traumáticos. Num outro grupo mais raro de doentes, descrito recentemente, coexiste disfunção hipotalâmica (DH) que precede a SHC de início tardio e se associa, tal como na SHC congénita, a disautonomia e tumores da crista neural. Aceita-se, presentemente, que esta constitui uma entidade clínica e geneticamente distinta, embora não se tenha demonstrado a sua etiopatogenia, existindo argumentos a favor quer de uma etiologia genética, auto-imune ou paraneoplásica. Em 2007 foi denominada síndrome ROHHAD (sigla inglesa para obesidade de instalação rápida, disfunção hipotalâmica, hipoventilação e desregulação autonómica). Caso Clínico: Criança do sexo masculino, com desenvolvimento psicomotor e estaturoponderal considerados normais até aos 3 anos, altura em que iniciou hiperfagia com aumento rápido do índice de massa corporal, da velocidade de crescimento e da idade óssea, bem como sonolência excessiva diurna, agressividade e irritabilidade de agravamento progressivo. Meses depois iniciou desregulação térmica, com episódios de hiper e hipotermia graves. A investigação analítica revelou hipotiroidismo central e hiperprolactinémia e a RMN encefálica não revelou alterações, concluindo tratar-se de disfunção hipotalâmica de etiologia a esclarecer. O doseamento de neurotransmissores no LCR revelou diminuição dos metabolitos da serotonina. Iniciou terapêutica com sertralina, metilfenidato e levotiroxina, com melhoria do estado de vigília e das perturbações do comportamento. Nos anos seguintes verificou-se aparecimento de disautonomia, com refluxo gastro-esofágico, obstipação e estrabismo. Aos 8 anos foram diagnosticadas hipoventilação crónica central e hipertensão pulmonar, com necessidade de ventilação nocturna por traqueostomia, sendo então diagnosticada síndrome ROAHHD. Comentário: Trata-se do primeiro caso de síndrome ROAHHD descrito em Portugal e o único na literatura em que foi caracterizado o perfil de neurotransmissores no LCR e se registou melhoria da sonolência excessiva e da perturbação do comportamento, com terapêutica com metilfenidato e sertralina.

CIDP na Idade Pediátrica - Desafio Diagnóstico

Introdução: A polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP) é uma patologia auto-imune caracterizada pela desmielinização dos nervos periféricos e raízes espinhais, rara na idade pediátrica. Apresenta-se de forma progressiva ou mais raramente recorrente, tornando-se por vezes difícil o seu diagnóstico e o diagnóstico diferencial com Síndrome de Guillain-Barré. Caso Clínico: Criança de 3 anos, com quadro de dor nos membros superiores e inferiores, proximal, simétrica, de agravamento nocturno, associada a recusa ou dificuldade no início da marcha e com 5 dias de evolução, sem outra sintomatologia acompanhante. Refere 2 episódios semelhantes nos 6 meses precedentes, com resolução espontânea em alguns dias. Nas 4 semanas prévias ao actual episódio, apresentou uma gastroenterite aguda sem agente isolado. Objectivamente salienta-se ausência de sinais inflamatórios locais, dor à mobilização dos membros (com possível sinal de Lasègue), diminuição da força muscular (grau 4) proximal e distal nos membros superiores e inferiores, tremor postural e intencional nos membros superiores, reflexos miotáticos presentes nos membros superiores mas ausentes nos inferiores e instabilidade na marcha. Não havia história de exposição a drogas ou tóxicos nem história familiar de neuropatia. Avaliação analítica para doenças auto-imunes e ecografias articulares não revelaram alterações. O estudo electromiográfico (EMG) demonstrou aumento das latências distais, com diminuição das velocidades de condução e atraso/dispersão das ondas F em múltiplos nervos. A análise do LCR revelou dissociação albumino-citológica. Estudo etiológico do LCR, sangue e fezes com resultados negativos. Em D9 de doença pela persistência das queixas álgicas, repetiu o EMG demonstrando agravamento da polineuropatia. Fez Imunoglobulina intravenosa (0,4 g/Kg/dia) durante 5 dias, com melhoria progressiva da sintomatologia e recuperação parcial da capacidade funcional. Discussão: O diagnóstico de CIDP baseia-se em elementos clínicos (interpretamos como episódios recorrentes de neuropatia num período de cerca de 6 meses, embora a nossa observação da criança seja apenas a actual) e no estudo electrofisiológico (reúne critérios de diagnóstico). Está planeada biópsia de nervo para confirmação diagnóstica embora nem todas as guidelines considerem necessária esta investigação. É importante diagnosticar precocemente a CIDP de forma a instituir a terapêutica mais adequada, determinante para o prognóstico.

Osteoporosis in Paediatric Patients with Spina Bifida

The prevalence andmorbidity associated with osteoporosis and fractures in patients with spina bifida (SB) highlight the importance of osteoporosis prevention and treatment in early childhood; however, the issue has received little attention. The method for the selection of appropriate patients for drug treatment has not been clarified. Objective: To review the literature concerning fracture risks and low bone density in paediatric patients with SB. We looked for studies describing state-of-the-art treatments and for prevention of secondary osteoporosis. Methods: Articles were identified through a search in the electronic database (PUBMED) supplemented with reviews of the reference lists of selected papers. The main outcome measures were incidence of fractures and risk factors for fracture, an association between bone mineral density (BMD) and occurrence of fracture, risk factors of low BMD, and effects of pharmacological and non-pharmacological treatments on BMD and on the incidence of fractures. We considered as a secondary outcome the occurrence of fractures in relation to the mechanism of injury. Results: Results indicated that patients with SB are at increased risk for fractures and low BMD. Risk factors that may predispose patients to fractures include higher levels of neurological involvement, non-ambulatory status, physical inactivity, hypercalciuria, higher body fat levels, contractures, and a previous spontaneous fracture. Limitations were observed in the number and quality of studies concerning osteoporosis prevention and treatment in paediatric patients with SB. The safety and efficiency of drugs to treat osteoporosis in adults have not been evaluated satisfactorily in children with SB.

N170 Asymmetry as an Index of Inferior Occipital Dysfunction in Patients With Symptomatic Occipital Lobe Epilepsy

Objective: Localizing epileptic foci in posterior brain epilepsy remains a difficult exercise in surgery for epilepsy evaluation. Neither clinical manifestations, neurological, EEG nor neuropsychological evaluations provide strong information about the area of onset, and fast spread of paroxysms often produces mixed features of occipital, temporal and parietal symptoms. We investigated the usefulness of the N170 event-related potential to map epileptic activity in these patients. Methods: A group of seven patients with symptomatic posterior cortex epilepsy were submitted to a high-resolution EEG (78 electrodes), with recordings of interictal spikes and face-evoked N170. Generators of spikes and N170 were localized by source analysis. Range of normal N170 asymmetry was determined in 30 healthy volunteers. Results: In 3 out of 7 patients the N170 inter-hemispheric asymmetry was outside control values. Those were the patients whose spike sources were nearest (within 3 cm) to the fusiform gyrus, while foci further away did not affect the N170 ratio. Conclusions: N170 event-related potential provides useful information about focal cortical dysfunction produced by epileptic foci located in the close neighborhood of the fusiform gyrus, but are unaffected by foci further away. Significance: The N170 evoked by faces can improve the epileptic foci localization in posterior brain epilepsy.

Analysis of Synaptic Proteins in the Cerebrospinal Fluid as a New Tool in the Study of Inborn Errors of Neurotransmission

Abstract In a few rare diseases, specialised studies in cerebrospinal fluid (CSF) are required to identify the underlying metabolic disorder. We aimed to explore the possibility of detecting key synaptic proteins in the CSF, in particular dopaminergic and gabaergic, as new procedures that could be useful for both pathophysiological and diagnostic purposes in investigation of inherited disorders of neurotransmission. Dopamine receptor type 2 (D2R), dopamine transporter (DAT) and vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2) were analysed in CSF samplesfrom 30 healthy controls (11 days to 17 years) by western blot analysis. Because VMAT2 was the only protein with intracellular localisation, and in order to compare results, GABA vesicular transporter, which is another intracellular protein, was also studied. Spearman’s correlation and Student’s t tests were applied to compare optical density signals between different proteins. All these synaptic proteins could be easily detected and quantified in the CSF. DAT, D2R and GABA VT expression decrease with age, particularly in the first months of life, reflecting the expected intense synaptic activity and neuronal circuitry formation. A statistically significant relationship was found between D2R and DAT expression, reinforcing the previous evidence of DAT regulation by D2R. To our knowledge, there are no previous studies on human CSF reporting a reliable analysis of these proteins. These kinds of studies could help elucidate new causes of disturbed dopaminergic and gabaergic transmission as well as understanding different responses to L-dopa in inherited disorders affecting dopamine metabolism. Moreover, this approach to synaptic activity in vivo can be extended to different groups of proteins and diseases.

Necrose Estriatal Bilateral Aguda Infantil

E descrito o caso cliníco de uma criança de nove anos com um quadro de tetraparésia e encefalopatia aguda após doença infecciosa. A ressonância magnética craneo-encefálica foi compatível com necrose bilateral e simétrica dos núcleos da base, o que associado a evolução clínica nos levou ao diagnóstico de necrose estriatal bilateral aguda infantil.

Miopatia Miotubular Ligada ao Cromossoma X - Caso Clínico

Introdução:A miopatia miotubular ligada ao cromossoma X e uma miopatia congénita grave neonatal que afecta o sexo masculino, com prognóstico reservado. Relato de Caso: Lactente com hipotonia generalizada grave detectada após o nascimento, atrofia muscular generalizada e abolição dos reflexos osteotendinosos, cujo estudo etiológico específico (biópsia muscular e estudo de genética molecular) revelo tratar-se de miopatia miotubular ligada ao cromossoma X. Internado em Unidade de Cuidados Intensivos até aos oito meses, foi submetido a traqueostomia e gastrotomia, tendo alta para domicílio. Faleceu aos dez meses, subitamente, de causa indeterminada. Discussão: Este caso mostra que, apesar da terapêutica actual ser apenas paliativa, a importância do conhecimento do mecanismo genético é enorme, abrindo novos horizontes para uma terapia génica no futuro.

Coma Hipocalcémico por Hipervitaminose D

A intoxicação pela vitamina D é uma causa bem conhecida de hipercalcémia e hiperfosfatemia. Nos casos de intoxicação crónica, quando o produto fosfocálcico é superior a 60 mg2/dl2, verifica-se a deposição de cristais de fosfato de cálcio, nos tecidos moles, com subsequente hipocalcémia. Apresenta-se o caso de uma lactente de três meses de idade, com antecedentes pessoais irrelevantes, internada na Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos, por tetania e coma resultante da intoxicação crónica acidental pela vitamina D, desde os dez dias de vida. Apresentava hipocalcémia (cálcio total 4,44mg/dl e cálcio ionizado 0,45 mg/dl) e hiper-fosfatémia (fósforo 17,8 mg/dl) grave, sendo o produto fosfocálcico de 79 mg2/dl2. A intoxicação pela vitamina D e hipocalcémia paradoxal foi confirmada pelo doseamento de 1,25-vitamina D.

Neurofibromatose do Tipo 1 - Proposta de Protocolo de Seguimento

A Neurofibromatose tipo a (NF1) é uma doença multissistémica de carácter progressivo. Tem uma expressão fenotípica muito variada, sem factores preditivos de gravidade. Objectivos: caracterizar a população pediátrica com NF! seguida na consulta de Neurologia Pediátrica no Hospital de Dona Estefânia (HDE) e os principais motivos de referência; definir um protocolo de seguimento; definir critérios de referenciação para o neuropediatra. Material e Métodos: realizou-se um estudo retrospectivo e longitudinal através da consulta dos processos clínicos. Incluiu todas as crianças com critérios de diagnóstico de NF1 de acordo com National Institutes of Health Consensus Development Conference criteria de 1988. Os dados foram comparados com outras séries recentes. Resultados: São 28 as crianças com critérios de diagnóstico de NF1, 15 (53%) do sexo feminino e 17 (60,7%) com anetecendentes familiares de NF1. A média da idade do diagnóstico é de 3,6 +-3,3 anos (3m-14a) e a idade actual é de 8 +-7,05 anos (11m-15a). O principal motivo de referenciação à consulta de Neurologia foi um pedido de orientação face à presença de manchas "café cpm leite", que estiveram presentes em 100% dos casos. a epilepsia ocorreu em 4 (14,2%)crianças, com crises parciais complexas. Surgiram complicações graves em 7 crianças (25%): tumor do SNC (3); linfoma (1); pseudoartrose da tíbia (1); epilepsia refractária (1); neurofibroma retroperitoneal (1).

Sindroma Maligno dos Neurolépticos – Dificuldades de Diagnóstico no Serviço de Urgência

Introdução - Síndroma maligna dos neurolépticos (SMN) é um efeito secundário raro potencialmente fatal destes fármacos. Relato de caso - Sexo masculino, 18 anos, encefalopatia não progressiva, atraso global do desenvolvimento, epilepsia, perturbação do comportamento (medicada com haloperidol). Iniciou febre elevada, desidratação, hematemeses e hematúria. Apresentava hipertermia, taquicardia, polipneia, tensão arterial instável, hipertonia generalizada e deterioração da consciência. Laboratorialmente destacava-se neutrofilia, trom bocitopénia, proteína C reactiva ligeiramente aumentada, elevação da creatina-cinase, alterações hepáticas e renais. Sépsis e SMN foram hipóteses de diagnóstico. Apesar da suspensão do haloperidol e início da terapêutica de suporte, ocorreu agravamento progressivo e óbito. Conclusão – Os antipsicóticos são frequentemente utilizados no atraso do desenvolvimento com alterações do comportamento. Os efeitos adversos graves exigem elevado grau de suspeição e início rápido de terapêutica.

Doença Cerebrovascular na Anemia das Células Falciformes

Os acidentes vasculares cerebrais (AVC) afectam cerca de 10% das crianças com Anemia de Celulas Falciformes (ACF). A taxa de recorrência varia entre 46-90%, na ausência de terapêutica preventiva; quando esta é instituida reduz a recorrência a menos de 10%. A prevenção do primeiro infarto clínico, causa habitual de sequelas importantes, tem vindo a ser motivo de intensa investigação. 0 uso de Doppler transcraneano (DTC) permite detectar alterações no fluxo arterial, associadas a risco de AVC subsequente (velocidade média> 190cm/seg ou <70 cm/seg numa grande artéria cerebral). A sua utilização periódica, nos portadores de HbSS, poderá contribuir para a prevenção tanto do primeiro AVC como da sua recorrência. Os infartos silenciosos cerebrais, postos em evidência pela RMN, afectam cerca de 17% de doentes com ACF e poderão explicar as alterações cognitivas, reveladas por testes neuropsicológicos, em doentes assintomáticos. Estes testes podem ser um bom contributo para determinar a extensão e progressão da doença cerebrovascular c1ínica e subclínica, na população com ACF.