Regimes de comparticipação do estado no preço dos medicamentos : avaliação do impacto do sistema de preços de referência em Portugal

Os regimes de comparticipação no preço dos medicamentos constituem um instrumento basilar na política do medicamento, em particular, e na política de saúde, em geral. De facto, estes sistemas permitem modelar a acessibilidade aos medicamentos, através de modelos de financiamento específicos, condicionando, por esta via, os ganhos em saúde associados ao respectivo consumo. Sendo que a saúde é um direito universal, assim consignado na Carta das Nações Unidas1, é também reconhecida como um direito europeu, tal como disposto na Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia2, nomeadamente no seu artigo 35º que se reporta à promoção da saúde e refere que “todas as pessoas têm o direito de aceder à prevenção em matéria de saúde e de beneficiar de cuidados médicos, de acordo com as legislações e práticas nacionais. Na definição e execução de todas as políticas e acções da União, será assegurado um elevado nível de protecção da saúde humana”. Em Portugal, por via da Constituição da República Portuguesa3, nomeadamente o nº 2 do artigo 16º elucida que “os preceitos constitucionais e legais relativos aos direitos fundamentais devem ser interpretados e integrados de harmonia com a Declaração Universal dos Direitos do Homem”, e no artigo 64º é evocado o “direito à protecção da saúde e o dever de a defender e promover.”. Neste documento é ainda referido que “para assegurar o direito à protecção da saúde, incumbe prioritariamente ao Estado (…) orientar a sua acção para a socialização dos custos dos cuidados médicos e medicamentosos”. Esta abordagem considera implicitamente a necessidade de intervenção de um terceiro pagador, como mediador na acessibilidade aos medicamentos. Esta posição não é, aliás, exclusiva de Portugal. Com efeito, tem sido assumida sistematicamente no âmbito europeu, de tal modo que o financiamento público constitui em média 64% da despesa farmacêutica na UE-254. Num âmbito mais lato, a análise dinâmica desta variável permite-nos observar que entre 1990 e 1999 ocorreu um crescimento anual de 5,6%, o qual é superior aos 4,2%, que foram observados para as despesas totais com a saúde, e muito superior ao crescimento anual de 3% para o PIB, para o mesmo período. Ou seja, verifica-se que o crescimento da despesa farmacêutica é superior ao crescimento médio das economias nos países que integram a OCDE5. Por outro lado, segundo as estatísticas desta organização, para Portugal, em 2005, a despesa média com medicamentos foi cerca de 2% do PIB, enquanto a média da OCDE se situou em 1,5% para o mesmo período. Verifica-se assim, que a sustentabilidade do financiamento dos medicamentos é uma questão actual, que exige uma abordagem premente, no sentido de ser salvaguardado o direito fundamental do ser humano à saúde. Tendo presentes os factos elencados, os sistemas de financiamento tradicionais têm sido incapazes de conter a inflação associada ao encargo público com medicamentos, pelo que se tornou premente a identificação e implementação de novos sistemas de comparticipação de medicamentos. Com efeito, a elevada importância, actualidade e premência do tema que pretendemos abordar na presente tese advém do facto de se observar um crescimento na despesa associada à utilização de medicamentos, que não está a ser acompanhado pelo aumento das verbas disponíveis para o efeito, o que pode comprometer futuros ganhos em saúde. A identificação de um regime de comparticipação de medicamentos, a aplicar sobre o segmento de medicamentos destinados à utilização em ambulatório, deve considerar a estrutura integrada da procura e da oferta de medicamentos6, tendo presente que esta articulação decorre num mercado imperfeito, em que o preço não é o factor determinante das escolhas, que são assumidas sobretudo pelos prescritores. A despesa é assumida predominantemente pelo terceiro pagador, e o consumidor recebe os benefícios de medicamentos que não seleccionou, e apenas financia parcialmente. A participação do farmacêutico na gestão da terapêutica é limitada, e o consumidor tem-se situado na periferia do processo de decisão sobre o seu tratamento. Pela sua relevância, o impacto associado à informação imperfeita que o consumidor possui, tem sido abordado por diversos investigadores7. Os medicamentos são bens distintos da maioria dos produtos transaccionados no mercado. São exigidos longos anos de investigação e investimento antecipado, antes que possam ser comercializados, se, e apenas quando, demonstraram qualidade, segurança e eficácia nos ensaios estabelecidos. A comercialização apenas se mantém quando estão asseguradas, e são comprovadas em permanência, qualidade e segurança. Por acréscimo, deve ser considerado o ciclo de vida dos medicamentos, num mercado farmacêutico que está sujeito a uma dinâmica permanente. Os novos medicamentos iniciam a comercialização sob patente, na ausência de concorrência. O acesso de similares terapêuticos ao mercado vem abrir a possibilidade de ser considerada a presença de bens substitutos, que é reforçada com o acesso dos medicamentos genéricos ao mercado. O aumento do número de concorrentes, bem como as respectivas características, vem abrir a possibilidade de ser equacionado um sistema de financiamento ajustado ao perfil da oferta, nomeadamente no que concerne ao segmento de mercado em que existem medicamentos genéricos comparticipados. Assim, os vectores preferenciais de intervenção, tendentes a assegurar a sustentabilidade da despesa farmacêutica, consistem em medidas direccionadas para cinco agentes que se posicionam no mercado farmacêutico: a Indústria Farmacêutica, os prescritores, os armazenistas, as farmácias e os consumidores. A actuação no âmbito do primeiro consubstancia-se usualmente numa intervenção sobre o preço dos medicamentos, os quais podem ser modelados por via administrativa, que impõe tendencialmente reduções obrigatórias, ou indirectamente criando incentivos para que a respectiva redução ocorra de uma forma voluntária – tal como é o caso quando se opta pela implementação do Sistema de Preços de Referência (SPR). A intervenção sobre os prescritores pode ocorrer através da modalidade de prescrição de medicamentos em vigor, quando se determina, por exemplo, a obrigatoriedade de prescrição por DCI, que permite favorecer a dispensa de medicamentos genéricos. A intervenção sobre as margens de lucro de armazenistas e farmácias pode condicionar a selecção do medicamento a dispensar, sempre que o contexto regulamentar o permita. Da mesma forma também a possibilidade de substituição da terapêutica prescrita por um medicamento genérico, pode contribuir para fomentar a contenção no crescimento da despesa farmacêutica. A intervenção sobre os consumidores deve ser dirigida para abordagens que fomentem a respectiva sensibilidade ao preço dos medicamentos, incentivando escolhas racionais, e por isso devidamente informadas. O SPR pretende actuar amplamente sobre os agentes no mercado farmacêutico, por via da definição de um tecto de financiamento público, proporcionando uma resposta às exigências verificadas no momento actual, em que a escassez de recursos financeiros exige novas modalidades de regimes de comparticipação, que contribuam para a contenção do crescimento da despesa farmacêutica sem afectar negativamente os ganhos em saúde, associados à utilização de medicamentos. De facto este sistema tem vindo a ser adoptado sucessivamente por vários Estados da União Europeia, independentemente do facto dos modelos de comparticipação vigentes em cada um deles não serem coincidentes. Em 1989 foi implementado na Alemanha, depois seguiu-se a Holanda em 1991, em 1993 foi adoptado pela Suécia e Dinamarca, e em 1997 pela Noruega. Seguiu-se em 2000 a Espanha, depois em 2001 foi a vez de ser implementado pela Itália e pela Bélgica. Em 2002 foi publicado o Decreto-lei que determinava a implementação do SPR em Portugal, no ano de 2003, quando também entrou em vigor em Itália. Em 2009 foi implementado na Finlândia e está previsto na Irlanda. Esta reforma foi certamente a mais importante em Portugal no que diz respeito à comparticipação dos medicamentos. A respectiva publicação por via do Decreto-lei 270/2002 de 2 de Dezembro, refere que este sistema “visa equilibrar os preços dos medicamentos comparticipados, instituindo um valor máximo a ser comparticipado correspondente à comparticipação do medicamento genérico de preço mais elevado de determinado grupo, garantindo assim ao utente uma alternativa de qualidade garantida e equivalência terapêutica comprovada”. A comparticipação por via do SPR constitui, de facto, o exemplo de um processo de financiamento público que tem demonstrado resultados na contenção do crescimento da despesa farmacêutica8, sem pôr em causa a qualidade dos cuidados prestados, quando aferidos por intermédio dos efeitos adversos relacionados com a saúde dos doentes ou quanto à utilização de cuidados de saúde mais dispendiosos9. Porém, este facto não colhe unanimidade entre os investigadores, já que foram observados resultados distintos quanto ao efeito do SPR sobre a despesa farmacêutica10. Este sistema encontra-se ancorado no diferencial de preços que existe entre os medicamentos de marca e os medicamentos genéricos, facto que pode contribuir para uma utilização preferencial dos segundos relativamente aos primeiros. Está estruturado em grupos homogéneos de medicamentos (GH) para os quais é definido um preço de referência (PR). Independentemente dos preços individuais dos medicamentos que integram cada GH, a comparticipação do Estado vai recair sobre o PR. O valor diferencial, para medicamentos de preços mais elevados é suportado integralmente pelo consumidor. Daí que o próprio sistema apresente incentivos para que ocorra uma redução voluntária no preço dos medicamentos. A redução no preço dos medicamentos sujeitos a SPR foi confirmada por diversos grupos de investigadores11,12,13,14,15,16 . Não obstante a redução verificada nos preços, sobretudo de medicamentos de marca11,15, diversos investigadores verificaram que em presença do SPR o incremento no número de medicamentos genéricos contribui para a descida dos preços, observando também que quanto mais elevado é o preço do medicamento de marca original relativamente ao preço dos genéricos, tanto maior o decréscimo da quota de mercado do medicamento original11. Foi igualmente observado que a opção por medicamentos de preços mais baixos não favorece o acesso dos medicamentos genéricos ao mercado, sendo verificado antes o respectivo impedimento14,17,18. O impacto do sistema sobre a outra componente da despesa - o consumo de medicamentos - não tem permitido resultados consensuais. Teoricamente seria de esperar que o consumo total se mantivesse constante, tendo presente que a substituição no GH tem lugar para a mesma substância activa, dosagem e forma farmacêutica, contudo deve ocorrer uma opção preferencial por medicamentos com preço igual ou inferior ao PR, em detrimento do consumo de medicamentos com preço superior ao PR. Foi observado um aumento no consumo por um grupo de investigadores10, enquanto outro grupo refere-se à hipótese de um decréscimo em presença do SPR8. Contudo, se estas características são comuns a todos os SPR, e têm contribuído para determinar a contenção nos encargos públicos com medicamentos, convém destacar que não há dois SPR vigentes que se apresentem completamente iguais. Daí o interesse em investigar os factores que podem potenciar ou inibir as consequências associadas à respectiva implementação, determinar a magnitude associada, bem como identificar outros efeitos que podem decorrer da implementação do SPR, in loco, ou seja nos contextos específicos do mercado farmacêutico e respectiva regulação, em cada Estado da UE. É esse o aporte da literatura científica, que muito embora exígua e essencialmente descritiva, faz referência a resultados favoráveis observados noutros Estados19. Importa, por isso, conhecer as respectivas realidades locais, e as características particulares dos respectivos SPR, para contextualizar e interpretar os resultados dos estudos publicados. Esta investigação centra-se nos resultados decorrentes do sistema adoptado em Portugal e pretende desenvolver uma análise tendo por referência os trabalhos de investigação desenvolvidos por outros investigadores, noutros Estados da UE. Para o efeito, considera o período anterior e posterior ao da respectiva implementação em Portugal, perfazendo a totalidade de seis anos de observações. O primeiro objectivo consiste em avaliar se o SPR contribuiu para a contenção do crescimento da despesa farmacêutica em Portugal, no período em estudo. Tendo presente que os dados da literatura apontam para um impacto favorável do SPR sobre o crescimento da despesa farmacêutica15,20,21, há interesse em verificar se em Portugal ocorreu também um impacto favorável sobre a despesa farmacêutica total, associada ao SPR, mas para além disso, se tendo ocorrido, esse decréscimo foi mediado pelo decréscimo na despesa farmacêutica pública, na despesa farmacêutica privada, ou por via de ambas. O segundo objectivo consiste em identificar e caracterizar as alterações que o SPR introduziu no mercado farmacêutico em Portugal, sobre o preço12,13,16 e o consumo dos medicamentos8,10. Também foi investigado se o SPR apresentou impacto associado ao número de apresentações comercializadas11,16 e à posição de domínio do líder de mercado11, para Portugal. Neste âmbito, e com base na literatura, será avaliado se o SPR em Portugal, contribuiu para o decréscimo do preço dos medicamentos de marca, bem como se contribuiu para o acesso de novas apresentações ao mercado, nomeadamente de medicamentos genéricos, que têm um preço inferior ao dos medicamentos de marca e estão em condições de proporcionar uma alternativa a estes últimos, pela poupança que geram na despesa directa a suportar pelos consumidores. Tendo presente que o vector consumo é determinante para a despesa farmacêutica importa verificar o respectivo comportamento em presença do SPR. Para o efeito será analisado se ocorre um decréscimo no consumo de medicamentos com preço superior ao PR, se aumenta o consumo de medicamentos com preço igual ou inferior ao PR, e ainda se o consumo total se mantém estável. Em linha com os resultados da literatura, importa verificar se em presença do SPR, em Portugal, tem lugar um decréscimo da posição de domínio do líder de mercado, o que constitui também um marcador da eficiência do sistema. O terceiro objectivo consiste em identificar as variáveis que podem explicar as alterações no preço médio no GH, na diferença percentual entre o preço de medicamentos de marca e o PR e no consumo de medicamentos genéricos relativamente ao de medicamentos de marca, em Portugal. Para o efeito foram consideradas como variáveis explicativas no que concerne ao preço, o número de apresentações comercializadas11,16 o escalão de comparticipação16, e a posição de domínio do líder de mercado11. No que se refere ao consumo de genéricos relativamente aos medicamentos de marca foi também considerado o número de apresentações, o preço, e o escalão de comparticipação. Deste modo, será investigado se, em presença do SPR, o decréscimo no preço é tanto mais elevado quanto mais afastado estiver do preço de referência, tendo em conta os resultados publicados na literatura que identificam uma redução mais acentuada no preço dos medicamentos de marca, quanto mais afastado este estiver do preço dos medicamentos genéricos11. Tendo presente que ocorreu um aumento na quota de mercado dos medicamentos genéricos, em Portugal, bem como no respectivo número de apresentações comercializadas, o qual acompanhou a implementação do sistema, convém averiguar se o decréscimo no preço dos medicamentos está associado ao acesso de novos medicamentos genéricos ao mercado. Uma das características do SPR consiste em sensibilizar o consumidor para o preço dos medicamentos, o que se traduz pela escolha daqueles que impõem um menor encargo. Assim sendo, é de esperar que a sensibilidade dos consumidores ao preço dos medicamentos varie em função do escalão de comparticipação dos medicamentos, sendo teoricamente de esperar que ocorra um aumento da sensibilidade ao preço e daí uma opção preferencial por medicamentos com preço inferior ou igual ao PR, sobretudo quando o escalão de comparticipação é menor. Por isso, é de prever que a IF, em Portugal, responda à implementação do SPR reduzindo sobretudo o preço dos medicamentos abrangidos pelos escalões de comparticipação mais baixos. Para atingir os objectivos identificados, esta tese está organizada em três partes, como se aponta em seguida. A primeira parte pretende introduzir o tema no que concerne à dimensão financeira associada à utilização dos medicamentos, bem como caracterizar sumariamente as componentes conceptual e estrutural dos regimes de comparticipação, em geral, e do SPR, em particular. Neste sentido, inicialmente procede-se a uma abordagem teórica da pertinência e relevância do financiamento dos medicamentos, focalizando-se depois a temática dos sistemas de comparticipação de medicamentos. Seguidamente é conduzida uma revisão da literatura, que incide sobre a evidência teórica associada ao SPR. A subsequente abordagem de exemplos, em Estados na União Europeia, dá continuidade e complementa a abordagem anterior, o que permite evidenciar que a implementação do mesmo sistema em Estados distintos não garante a obtenção dos mesmos resultados22. Na segunda parte da tese é essencial identificar o impacto do SPR, em Portugal, por via de uma análise descritiva. Esta parte centra-se na observação do comportamento das variáveis despesa, preço, consumo e concorrência associadas à utilização dos medicamentos que possuem genéricos comercializados, nos dois períodos em análise, sem atender aos eventuais factores causais. No sentido de alcançar tal desiderato, e após uma breve introdução teórica ao SPR, são apresentados os critérios subjacentes à constituição da amostra bem como a metodologia que é adoptada na análise. Os resultados expostos em seguida são acompanhados da informação pertinente para a respectiva interpretação. Subsequentemente é produzida uma discussão centrada nos resultados obtidos, e é presente a conclusão. Na terceira parte, aplicando metodologias econométricas, pretendem-se identificar as variáveis explicativas que estão associadas às alterações ocorridas na despesa farmacêutica, no preço, no consumo e na concorrência – analisada por intermédio do número de apresentações comercializadas, bem como pela posição de domínio do líder de mercado, e que foram identificadas na segunda parte da presente tese. A investigação aqui desenvolvida proporciona uma visão integrada do SPR, considerando os matizes que lhe definem a identidade, nos domínios teórico e empírico. Identifica os factores que cunham o êxito do sistema, bem como expõe as fragilidades, e também os insucessos do mesmo. O desenvolvimento dos modelos conceptual e empírico proporcionou os resultados de evidência científica que contribuíram para uma investigação pioneira, com resultados inovadores, relativos a Portugal. Recorre a metodologia econométrica para avaliar o impacto global do SPR sobre a despesa farmacêutica tendo em particular atenção o impacto sobre as duas componentes que determinam a despesa – o preço e o volume de medicamentos consumidos - bem como outras variáveis explicativas associadas. Numa abordagem inicial procedem-se a análises descritivas longitudinais e transversais, as quais permitem avaliar a variação potencial ocorrida nas variáveis em estudo ao longo da sequência temporal, bem como identificar as diferenças que sobre as mesmas recaem nos períodos anterior e posterior à implementação do sistema. O desenvolvimento de quatro modelos econométricos, numa etapa sequencial no processo de investigação, contribuiu para desagregar e identificar o impacto associado a cada uma das variáveis explicativas consideradas em cada modelo, sobre a variável independente. Para o efeito conduziram-se regressões lineares múltiplas pelo método dos mínimos quadrados aplicadas a séries temporais. Quanto aos resultados obtidos, destaca-se que o SPR em Portugal não está associado à modificação da despesa farmacêutica, muito embora esteja associado à redução do preço dos medicamentos sem estar associado a alterações no consumo total. O SPR está associado ao aumento do número de apresentações de medicamentos genéricos comercializados, tendo sido observado que este aumento impede o decréscimo do preço dos medicamentos comercializados. É relevante o impacto associado ao escalão de comparticipação, já que foi observado que para escalões de comparticipação mais elevados ocorre um decréscimo mais acentuado no preço dos medicamentos, em presença do SPR. Também se verificou que para escalões de comparticipação mais elevados ocorre tendencialmente um aumento no consumo de medicamentos genéricos relativamente aos medicamentos de marca. Estes resultados sugerem que o SPR possuiu um impacto parcialmente favorável, em Portugal, por via da respectiva contribuição para o decréscimo do preço dos medicamentos. Foi observado que este decréscimo apresenta-se segmentado, em função dos escalões de comparticipação. Contudo, é relevante considerar que as conclusões obtidas têm limitações. Há limitações decorrentes da constituição da amostra, já que não foi considerado todo o segmento de mercado abrangido pelo SPR, mas apenas o que representou a fracção major da despesa farmacêutica, nesse segmento. Também não foram considerados os dados relativos ao mercado global, o que limita a observação do efeito do sistema às repercussões sobre o próprio segmento em que se insere, e não considera os efeitos decorrentes em segmentos farmacoterapêuticos distintos, muito embora complementares, nomeadamente aqueles em que se inserem medicamentos similares terapêuticos. Ora, o objectivo da implementação do SPR consiste em proporcionar o controlo do crescimento da despesa farmacêutica total, e não apenas de parte da despesa farmacêutica associada a um segmento específico, pelo que se deveria tomar em consideração o efeito no segmento complementar. Também devem ser consideradas como limitantes, para a observação do impacto do sistema, as diversas medidas regulamentares que foram introduzidas em simultâneo com o SPR, no mercado nacional, e que não foram isoladas. Nomeiamse a obrigatoriedade de prescrição por DCI, a qual direcciona a opção de consumo para os medicamentos genéricos, bem como a possibilidade de substituição dos medicamentos prescritos por medicamentos genéricos, sempre que não ocorra inviabilização por parte do prescritor. A adopção de um novo modelo de receita médica, que limita o número de medicamentos a serem prescritos, também foi implementada em simultâneo com o SPR, podendo interferir com o impacto do sistema, nomeadamente na componente do volume. Não foi avaliado o contributo da majoração do PR aplicado para os pensionistas com rendimentos anuais inferiores a catorze vezes o salário mínimo nacional, o que também constitui uma limitação desta investigação, já que em termos de equidade no acesso aos medicamentos poderia ser recolhida informação no sentido de aperfeiçoar o sistema, e avaliar o comportamento neste segmento sócio económico tão específico. Convém ainda referir as próprias limitações metodológicas, já que se optou pelo recurso à técnica de regressão pelo método dos mínimos quadrados, aplicada a uma série temporal. Muito embora esta abordagem metodológica tenha sido seguida também por outros investigadores, tem limitações que podem comprometer a robustez dos coeficientes estimados. Os resultados devem ser, por isso, considerados no contexto em que foram obtidos. O contributo da tese para o conhecimento científico é relevante, não obstante as limitações enunciadas. A investigação desenvolvida permitiu identificar que, muito embora não tenha ocorrido um decréscimo na despesa farmacêutica mediado pelo SPR, o sistema foi eficaz noutras vertentes. Nomeadamente contribuiu para o decréscimo no preço dos medicamentos, tendo sido verificado um decréscimo mais acentuado no preço dos medicamentos que integram escalões de comparticipação mais elevados, bem como contribuiu para uma aproximação do preço dos medicamentos ao PR, o qual está indexado ao preço dos medicamentos genéricos. Verificou-se também, no decurso da investigação, que o SPR esteve associado ao incremento da oferta de medicamentos genéricos no mercado, bem como contribuiu para um aumento do respectivo consumo relativamente aos medicamentos de marca. Foi ainda observado que esse aumento foi mais acentuado no segmento abrangido por escalões de comparticipação mais elevados. O SPR não apresentou efeito sobre o volume total de medicamentos consumidos. Contudo, exerceu um efeito sobre o consumo, orientando-o para os medicamentos com preço igual ou inferior ao PR, e esteve associado ao decréscimo no consumo de medicamentos com preço superior ao PR. Esta investigação permitiu concluir que o SPR exerceu um impacto global favorável no segmento de mercado farmacêutico abrangido pelo sistema, nomeadamente sobre o preço e orientando o consumo dos medicamentos em função do PR, sem contudo chegar a contribuir para o decréscimo da despesa farmacêutica.

Profissões : sinergias entre o video interactivo e o 3D estereoscópico

Trabalho de Projecto apresentado para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Novos Media e Práticas Web

Transição de saúde e nutrição na era da globalização e da urbanização - Avaliação do perfil antropométrico de crianças e de adolescentes escolares e percepções das alterações alimentares dos respectivos encarregados de educação, Ilha do Fogo, Cabo Verde

Nesta nova era da Globalização e da urbanização, em que as fronteiras se abrem ao mundo, pessoas e bens circulam, costumes e tradições são partilhados, os países em desenvolvimento começam a ver a sua realidade alterada. Esta é, simultaneamente, uma realidade dos países desenvolvidos. A transição nutricional surge e com ela as alterações dos comportamentos e atitudes alimentares da população. Como consequência directa, mas não imediata de todo este processo, emergem as doenças crónicas, associadas a uma modificação do perfil de saúde das pessoas – excesso de peso e obesidade na população adulta, e também nas crianças e adolescentes. Este processo revela-nos um variado espectro de padrões socioeconómicos e demográficos que produzem rápidas mudanças na dieta, no comportamento alimentar e na actividade física nas mais variadas regiões do globo. Estas alterações têm consequências e impactos positivos e negativos não só a nível dos próprios países, mas também, a nível do estado de saúde das populações. Cabo Verde surge neste contexto por ser um país do continente africano que se distingue de todos os outros PALOP’s pelos sinais mais fortes de transição nutricional e em saúde que tem vindo a revelar; pela transição epidemiológica que tem vindo a passar; pelo forte histórico que têm com os processos de emigração, nomeadamente para países como os Estados Unidos da América (USA) e Portugal; e por ser um ponto estratégico politicamente estável com fortes e variadas relações externas. A Ilha do Fogo emerge em todo o arquipélago como a ilha mais rural de todas mas também como a mais jovem. Se no meio urbano o processo de transição nutricional é já visível em outros países, como será em Cabo Verde, mas num meio urbano menor? Este estudo teve como objectivos determinar o estado nutricional das crianças com idades entre os 6 e os 14 anos, que frequentam o EBI nas zonas Urbanas de São Filipe, Cova Figueira e Mosteiros, da Ilha do Fogo em Cabo Verde; e compreender as percepções das alterações dos comportamentos e dos hábitos alimentares dos encarregados de educação de crianças e adolescentes escolares destas mesmas crianças e adolescentes. Foram utilizadas duas componentes metodológicas distintas, mas que se complementam: uma quantitativa – através da qual se realizou a avaliação dos parâmetros antropométricos de 300 crianças e adolescentes, e foi aplicado um recordatório sobre a sua ingestão alimentar nas últimas 24h; e uma outra qualitativa, onde foram feitas entrevistas semi-estruturadas a 13 encarregados de educação dessas mesmas crianças e adolescentes, para recolher as suas percepções de como é que o desenvolvimento e a urbanização estão a influenciar os hábitos alimentares nos seus agregados familiares. Os resultados obtidos mostram que não há consenso nas respostas dadas pelos encarregados de educação. O grupo de entrevistados divide-se em dois subgrupos os que por um lado defendem de uma forma bastante forte os hábitos e os comportamentos tradicionais, e os que já aceitam e vivem com as alterações resultantes da influência dos processos de globalização e urbanização. Apesar de estar ainda numa fase muito inicial da sua transição em saúde, e de ser um meio pequeno e mais rural, a ilha do Fogo em Cabo Verde apresenta já alguns indícios de que o processo está já instalado e que agora é uma questão de tempo até que tudo se comece a desenrolar. Os recordatórios sobre ingestão alimentar nas últimas 24h aplicado às crianças e adolescentes revelam que os hábitos alimentares variam consoante o lugar de acesso, a forma de acesso, o ter dinheiro e a presença dos encarregados de educação. A avaliação do perfil antropométrico demonstra que todos os parâmetros da avaliação encontrados se enquadram no que é definido pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e pelo National Center for Health Statistics (NCHS) como valores normais. Valores antropométricos médios encontrados para o sexo feminino são sempre ligeiramente superiores aos encontrados para o sexo masculino. Assim sendo é possível afirmar que, mesmo num meio rural como é a ilha do Fogo em Cabo Verde, é notória alguma influência dos processos de globalização e urbanização na alteração dos comportamentos alimentares das pessoas. E embora isso ainda não se manifeste no perfil antropométrico das crianças e adolescentes avaliados, é provável que o processo de transição nutricional não possa ser parado dado que as pessoas manifestam alguma disponibilidade para acolher a novidade e os produtos importados que lhes são oferecidos. Inverter este ciclo poderá ser uma missão impossível, tanto mais que o modo de vida urbano se beneficia da maior disponibilidade e variedade de alimentos. No entanto, se forem tomadas medidas nacionais e internacionais, com a definição de políticas públicas na área da saúde, educação, economia, e comércio, com uma perspectiva de saúde pública de partilha e de cooperação intersectorial e multidisciplinar, será possível minimizar os efeitos e as consequências destes dois processos na alteração dos comportamentos alimentares da população foguense.

A construção de modelo paramétrico para a cidade sustentável

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Civil – Perfil de construção

A experiência Veiga Simão na matemática nos terceiro e quarto anos (1972-1975)

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Ensino de Matemática no 3º ciclo do Ensino Básico e no Secundário

Produção de carbonatos utilizando dióxido de carbono

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Química e Bioquímica

O bairro de Campo de Ourique: projectos e actuações (1878-1958)

Entre a década de 70 do século XIX e a primeira década do século XX, Lisboa está em constante transformação, decorrente da concretização de uma série de operações urbanísticas que conduziram a uma modificação da sua fisionomia e à ampliação da sua área urbanizada. O programa de melhoramentos materiais para a capital, ensaiado desde a década de 60 do século XIX, e fomentado por um plano de regeneração nacional, encontrava na intervenção urbanística o meio para a requalificação e modernização da cidade. Problemas como a inexistência de saneamento básico, ou uma oferta escassa de habitações em termos qualitativos e quantitativos, punham em causa o ambiente urbano e as condições de habitabilidade da população, revelando-se urgente a sua resolução. O mesmo programa procurava expandir o conceito de cidade até aos limites do perímetro urbano, apostando nos princípios da comunicação e circulação. Lisboa ficaria, deste modo, ao nível das mais modernas capitais e cidades europeias. O projecto de um bairro para a zona de Campo de Ourique, uma área marcadamente rural, a Nordeste do centro da capital, aprovado em Novembro de 1878, constituiu uma das primeiras iniciativas da Repartição Técnica da Câmara Municipal de Lisboa no âmbito da nova estratégia urbana para a cidade. É este o cenário e o ponto de partida para a presente Dissertação de Mestrado, através da qual nos propusemos estudar o projecto urbanístico do bairro de Campo de Ourique, procurando entender-se os objectivos desta iniciativa, a sua concepção, planeamento e execução, no âmbito da recente política urbanística. Planeado no âmbito de uma conjuntura económica, social e administrativa de grande especificidade, procuramos ainda entender de que forma esta influenciou o modo de actuação da Câmara Municipal e dos agentes que com ela colaboraram.

A comunicação do risco na minimização de desastres naturais na Região Autónoma da Madeira

As evidências históricas das catástrofes naturais e suas consequências, ilustram a influência dos fenómenos naturais sobre a atividade humana e a crescente exposição ao risco por parte das sociedades contemporâneas. Consequentemente, os desastres naturais devem ser encarados como o produto de uma complexa relação, na qual se combinam ameaças naturais e ações humanas geradoras de vulnerabilidade, decorrentes do quadro económico, sociocultural, biofísico e político-administrativo da sociedade. Torna-se portanto fundamental apoiar as comunidades e indivíduos a tornarem-se menos vulneráveis e a reforçar a sua capacidade de antecipar, resistir, enfrentar e recuperar de desastres naturais, o que implica gerir o impacto dos desastres, mas sobretudo incidir na redução do risco. A gestão de riscos e desastres envolve a conjugação de perspetivas de um conjunto de atores, que a comunicação do risco, enquanto processo dinâmico de diálogo entre os diversos intervenientes (indivíduos, comunidades e instituições) deve ser capaz de mobilizar, tanto para a prevenção e preparação, como para a resposta à crise e posterior reconstrução. Nesse sentido, centramos a atenção deste trabalho no papel que a comunicação do risco pode desempenhar, enquanto processo primordial na difusão de conhecimentos, na modificação e reforço de condutas, valores e doutrinas sociais, assim como no estímulo a processos de mudança social que contribuam para a prevenção e minimização de desastres e para o desenvolvimento de uma cultura de segurança. Este objetivo é ainda mais premente em espaços insulares por norma frágeis, económica e ambientalmente, como é o caso da Região Autónoma da Madeira. A fragilidade deste território, historicamente marcado por processos de perigosidade, cuja magnitude e frequência constituem recorrentemente uma ameaça ao bem-estar e qualidade de vida das populações, salienta a necessidade de estratégias de comunicação do risco que auxiliem os cidadãos, comunidades e instituições a antecipar, resistir e recuperar de eventos naturais adversos. As investigações realizadas permitiram identificar os principais fenómenos e processos naturais que constituem ameaças para o território e aferir um conjunto de aspetos psicológicos, sociais e culturais que influenciam a perceção de risco dos residentes. Estes conhecimentos possibilitaram o desenvolvimento de uma estratégia de comunicação baseada nas necessidades, atitudes e comportamentos dos indivíduos. A estratégia definida materializa-se num modelo de comunicação do risco para a fase Pré-desastre, que procura responder à complexidade e incerteza dos riscos e suas perceções, permitindo aos diferentes intervenientes (indivíduos, comunidades e instituições) implementar princípios de boa governança do risco e reforçar a sua capacidade de antecipar, resistir, e recuperar de eventos naturais adversos, contribuindo dessa forma para a minimização dos desastres que afetam o território.

Cuidado de si e metanoia em Michel Foucault

Na perspetiva genealógica e hermenêutica de Michel Foucault aplicada à Antiguidade, a nossa tese relaciona cuidado de si e metanoia, discutindo o contraste entre o modelo helenístico-romano do cuidado como conversão a si e o modelo cristão da conversão através da renúncia a si. Com o olhar fixo neste horizonte temático pretendemos construir um percurso alinhado com o pensamento de Foucault, começando por sinalizar alguns dos seus textos mais importantes e delinear os traços mais marcantes do seu pensamento histórico-filosófico, mormente as suas investigações, não já sobre as tecnologias do poder e as tecnologias do saber, mas sobre as tecnologias do si na Antiguidade – técnicas culturais que deram origem à hermenêutica do sujeito, práticas complexas de subjetivação e objetivação dos sujeitos, cujas raízes remontam à cultura grega do séc. V a.C., mas que se consolidou apenas com os movimentos ascético-monásticos cristãos dos séculos IV e V. Excluída necessariamente a pretensão de redesenhar criticamente todo este longo desenvolvimento, propomos assinalar alguns dos mais importantes processos da cultura do cuidado de si na Antiguidade: - a análise filosófica do cuidado de si a partir do preceito délfico “Conhece-te a ti mesmo!”; - a cultura do si helenístico-romana; - as técnicas ou práticas do cuidado de si, em especial quatro: parrēsía, áskēsis, exomológēsis e exagóreusis. Neste contexto, afigura-se relevante que as duas primeiras sejam comuns à filosofia e ao cristianismo, mas com caraterísticas diferentes, sendo as duas últimas exclusivas desta religião, nas quais Foucault reconhece um impulso decisivo para a constituição da hermenêutica do sujeito – a prática sistemática da desvelação do si, algo que gregos e romanos não alcançaram, porque ainda não se tinha constituído culturalmente a noção de sujeito. Para esclarecermos este duplo movimento de conhecimento e modificação do si, procuramos mostrar o contraste cultural na Antiguidade entre dois modelos de subjetivação e de objetivação dos indivíduos, a ética como prática refletida da liberdade e a moral cristã da obediência. O primeiro modelo orbitou em torno do princípio geral do cuidado de si, assimilado pela cultura grega e repercutido na filosofia, o segundo foi marcado pela nova forma de domínio e submissão – o poder pastoral – justificado pela obediência e pela renúncia a si, que transformaram o cristianismo numa religião confessional. Para confirmarmos esta interpretação, convocamos à reflexão a noção de conversão. Começamos por valorizar o contributo dos termos gregos epistrophē e metanoia. De seguida, justificamos a relevância da conversão para a Cultura Ocidental. Concluímos com a análise de três modelos históricos: platónico, helenístico-romano e cristão. O arco temático termina com a análise do valor paradoxal da renúncia a si em Paulo de Tarso, cujos textos Foucault não analisou no âmbito da cultura do si, mas que nós valorizamos e nos levam a divergir deste filósofo, para quem a renúncia a si anula a eficácia do cuidado de si, propondo em alternativa a tese de que as várias formas de renúncia, mesmo enunciadas numa perspetiva escatológica, não só integraram como intensificaram essa cultura do cuidado.

Elucidating the role of glycans in leucocyte function

RESUMO:O processo de glicosilação é a modificação pós-traducional de proteínas mais comum e está envolvido em vários processos fisiológicos e patológicos. Especificamente, certos perfis glicosídeos estão correlacionados a estados específicos de diferenciação celular, e podem modular vários eventos celulares, como sinalização celular, migração celular e interações hospedeiro-patogénio. Assim sendo, a glicosilação desempenha um papel crucial na modulação de vários processos imunológicos. No entanto, permanece por esclarecer como as estruturas glicosídicas influenciam a imunidade. Especificamente, algumas estruturas glicosídicas terminais que estão modificadas pela ligação de ácido siálico desempenham um papel importante em várias funções do sistema imune, nomeadamente migração leucocitária em contexto de inflamação e ativação de células imunes. Como tal, este trabalho teve como objectivo investigar como a expressão de certos glicanos influencia componentes importantes da resposta imune inata e adaptativa. Este trabalho está dividido em três componentes principais: 1) A imunidade está amplamente dependente da habilidade das células circulantes migrarem para os tecidos inflamados, sendo que a ligação de leucócitos à Eselectina endotelial é o primeiro passo. Assim, nós analisámos a estrutura e função dos ligandos de E-selectina que são expressos pelas células humanas mononucleares de sangue periférico (PBMCs), fornecendo novos conhecimentos para a compreensão dos intervenientes moleculares que mediam a ligação dos monócitos, células CD4+ e CD8+T e células B ao endotélio vascular. Surpreendentemente, os monócitos apresentaram maior capacidade de ligação à E-selectina comparativamente aos linfócitos. Esta observação pode ser explicada pelo facto de os monócitos humanos expressarem, uniformemente, um vasto reportório de glicoproteínas que exibem afinidade de ligação à E-selectina, nomeadamente: as glicoformas do CD43 (CD43E) e do CD44 (HCELL), em adição à já previamente reportada glicoforma da PSGL-1 (CLA). Consistentemente, a diferente capacidade que as diversas populações linfocitárias apresentam de se ligar à E-selectina, está integralmente relacionada com a sua expressão de glicoproteínas com afinidade de ligação à E-selectina. Enquanto que as células CD4+T apresentam uma elevada reatividade à E-selectina, as células CD8+T e B demonstram pouca ou nenhuma capacidade de ligação à E-selectina. Esta atividade de ligação à E-selectina das células CD4+T é conferida pela expressão de HCELL, em adição às já previamente reportadas CLA e CD43E. As células CD8+ T não expressam HCELL e apenas expressam pequenas quantidades de CLA e CD43E, enquanto que as células B não expressam ligandos de Eselectina. Mais, a exofucosilação da superfície destas células, levou ao dramático aumento da expressão dos ligandos de E-selectina em todos as populações leucocitárias, verificando-se que a criação de certos ligandos de E-selectina está dependente do tipo de célula, após fucosilação. Colectivamente, estes resultados redefinem o nosso conhecimento acerca dos mecanismos moleculares que governam o tráfico das células mononucleares de sangue periférico em contexto de inflamação. 2) A habilidade das células dendríticas (DCs) para extravasarem em locais de inflamação é crucial para o sucesso da terapia com DCs. Assim, analisámos a estrutura e função das moléculas de adesão que mediam a migração transendotelial (TEM) das DCs. Para isso, foram usadas DCs geradas a partir da diferenciação de monócitos (mo-DCS), obtidos quer pelo métodos de separação imuno-magnética de células CD14+ (CD14-S) ou por isolamento por aderência ao plástico (PA-S). Os resultados obtidos indicam que as glicoformas de ligação à Eselectina de PSGL-1, CD43 e CD44 são expressas pelas CD14-S mo-DCs, enquanto que as PA-S mo-DCs expressam apenas CLA. É importante notar que a ligação do CD44 nas mo-DCs, mas não nas PA-S mo-DCs, desencadeia a ativação e consequente adesão da VLA-4 ao endotélio na ausência de um gradiente de quimiocinas. Procedeu-se também à análise dos ligandos E-selectina expressos em mo-DCs geradas a partir de monócitos do sangue do cordão umbilical (UCB) e, inesperadamente, as UCB mo-DCs não expressam qualquer glicoproteína com reatividade à E-selectina. Além disso, a exofucosilação das mo- DCs humanas utilizando uma α(1,3)-fucosiltransferase aumenta significativamente a expressão de HCELL e, portanto, estas células apresentam uma capacidade aumentada para se ligarem à E-selectina em condições de fluxo hemodinâmico. Estes resultados destacam o papel do HCELL no desencadeamento do TEM das CD14-S mo-DCs e sugerem que estratégias para potenciar a expressão de HCELL poderão impulsionar o recrutamento de mo-DCs para locais de inflamação. 3) Outro obstáculo para alcançar o sucesso promissor de vacinas baseadas em DCs é o estabelecimento de abordagens eficientes que poderão melhorar o estado de maturação e apresentação antigénica das DCs. Por conseguinte, foram investigadas abordagens alternativas que podem superar este obstáculo. Através da remoção de ácido siálico de superfície celular das DCs, conseguiu-se induzir a maturação de DC humanas e de ratinhos. Notavelmente, tanto as DCs humanas como as de ratinho, ao serem desialiladas mostraram uma capacidade aumentada para induzir a proliferação de células T, para secretar citocinas Th1 e para induzir a morte específica de células tumorais. Em adição, as DCs desialiladas apresentam uma maior capacidade de apresentação cruzada de antigénios tumorais às células T citotóxicas. Colectivamente, o presente estudo oferece uma visão chave para optimizar a capacidade das DCs em induzir respostas imunitárias anti-tumorais, e indica que o tratamento com sialidase é uma nova tecnologia para melhorar a eficácia e aplicabilidade das vacinas baseadas em DCs. Coletivamente, os nossos resultados demostram como a glicosilação e a sua manipulação podem modular a imunidade. Concretamente, através de uma reação de exofucosilação conseguimos aumentar fortemente a capacidade de os leucócitos extravasarem para os tecidos afectados, enquanto que a remoção dos níveis de ácido siálico da superfície celular das DCs, induz potentes respostas anti-tumorais mediadas por células T citotóxicas. ---------------------------- ABSTRACT: Glycosylation is the most widely form of protein post-translational modification and is involved in many physiological and pathological processes. Specifically, certain patterns of glycosylation are associated with determined stages of cell differentiation and can modulate processes like cell-signaling and migration and host-pathogen interactions. As such, glycosylation plays a crucial role in the modulation of several immune events. However, how glycans execute this immune-modulation and, therefore, influence immunity is still poorly unknown. Specifically, some terminal sialic acid-modified determinants are known to be involved in several physiological immune processes, including leukocyte trafficking into sites of inflammation and cell immune activation. Therefore, in this work, we sought to investigate more deeply how the expression of these glycosidic structures affects events form both innate and adaptive immune responses. To this end, we divided our work into three main parts: 1) Immunity critically depends on the ability of sentinel circulating cells to infiltrate injured sites, of which leukocyte binding to endothelial E-selectin is the critical first step. Thus, we first analyzed the structure and function of the E-selectin ligands expressed on native human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), providing novel insights into the molecular effectors governing adhesion of circulating monocytes, and of circulating CD4+T, CD8+T and B cells, to vascular endothelium under hemodynamic shear conditions. Strikingly, monocytes show a higher ability to tether and roll on endothelial cells than lymphocyte subsets. This is due to the fact that human circulating monocytes uniformly display a wide repertoire of E-selectin binding glycoproteins, namely the E-selectin-binding glycoforms of CD43 (CD43E) and CD44 (HCELL), in addition to the previously described E-selectin-binding glycoform of PSGL-1 (CLA). In addition, we also observed a differential ability of the different lymphocyte subsets to bind to Eselectin under hemodynamic shear stress conditions, and these differences were highly correlated with their individual expression of E-selectin binding glycoproteins. While CD4+T cells show a robust E-selectin binding ability, CD8+T and B cells show little to no E-selectin reactivity. CD4+T cell potent Eselectin rolling activity is conferred by HCELL expression, in addition to the previously reported E-selectin-binding glycoproteins CD43E and CLA. CD8+T cells display no HCELL and low amounts of CLA and CD43E, whereas B cells lack E-selectin ligand expression. Moreover, enforced exofucosylation of cell surface of these cells noticeably increases expression of functional E-selectin ligands among all leukocytes subsets, with cell type-dependent specificity in the protein scaffolds that are modified. Taken together, these findings redefine our understanding of the molecular mechanisms governing the trafficking patterns of PBMCs that are relevant in the context of acute or chronic inflammatory conditions. 2) The ability of circulating dendritic cells (DCs) to extravasate at inflammatory sites is critical to the success of DC-based therapies. Therefore, we assessed the structure and function of adhesion molecules mediating the transendothelial migration (TEM) of human monocyte derived-DCs (mo-DCs), obtained either by CD14 positive immune-magnetic selection (CD14-S) or by plastic adherence of blood monocytes (PA-S). We report for the first time that the E-selectin binding glycoforms of PSGL-1, CD43 and CD44 are all expressed on CD14-S mo-DCs, in contrast to PA-S mo-DCs that express only CLA. Importantly, CD44 engagement on CD14-S mo-DCs, but not on PA-S mo-DCs, triggers VLA-4-dependent adhesiveness and programs TEM in absence of chemokine gradient. We also analyzed the E-selectin ligands expressed on mo-DCs generated from umbilical cord blood (UCB) monocytes, and unexpectedly, UCB mo-DCs do not express any glycoprotein with E-selectin reactivity. Furthermore, exoglycosylation of human mo-DCs using an α(1,3)-fucosyltransferase significantly increases expression of HCELL, and therefore exofucosylated mo-DCs exhibit an augmented ability to bind to E-selectin under hemodynamic shear stress conditions. These findings highlight a role for HCELL engagement in priming TEM of CD14-S mo-DCs, and suggest that strategies to enforce HCELL expression could boost mo-DC recruitment to inflammatory sites.3) Another obstacle to achieve the promising success of DC-based vaccines is the establishment of efficient approaches that could successfully enhance maturation and cross-presentation ability of DCs. Therefore, we investigated an alternative approach that can overcome this problem. Through removal of sialic acid content from DC cell surface we are able to elicit maturation of both human and mouse DCs. Notably, desialylated human and murine DCs showed enhanced ability to induce autologous T cell to proliferate, to secrete Th1 cytokines and to kill tumor cells. Moreover, desialylated DCs display enhanced cross-presentation of tumor antigens to cytotoxic CD8+ T cells. Collectively, this study offers key insight to optimize the ability of DCs to boost anti-tumor immune responses, and indicates that the treatment with an exogenous sialidase is a powerful new technology to improve the efficacy and applicability of DC-based vaccines. Overall, our findings show how glycosylation and its manipulation can modulate immunity. Concretely, through an exofucosylation reaction we are able to greatly augment the ability of leukocytes to extravasate into injured tissues, while removal of sialic acid moieties from cell surface of DCs, significantly potentiate their ability to induce anti-tumor cytotoxic T cell-mediate responses.

A culpa do serviço como fundamento do dever de indemnizar por parte da Administração Pública

Avec l’évolution de la conception de l’État social de droit et avec la modification de la conception des relations entre l’administration publique et ses fonctionnaires, l’idée d’un État irresponsable a commencé a disparaître et à donner lieu à une responsabilité administrative toujours en croissance envers des actions ou des omissions qui portent préjudice aux particuliers. Après un comportement négligent, et avec un retard significatif par rapport au système français qui l’ a inspiré, l’ordre juridique portugais a accueilli, d’abord dans la jurisprudence, ensuite dans la doctrine et, finalement, dans la législation, avec la lo i, nº 67/2007 du 31 Décembre, la figure de la faute du service. Cet institut fonde le devoir de l’administration publique de dédommager l’individu lésé, même si ce n’est point possible d’avérer l’ auteur individuel et concret du préjudice. On considère que il y a eu un fonctionnement irrégulier et le service publique, en général, en est responsabilisé.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

A doença pulmonar obstrutiva crónica e o exercício: impacto da doença no declínio funcional e importância do treino de exercício nos benefícios para a saúde

RESUMO: A reabilitação respiratória (RR) é uma intervenção abrangente e interdisciplinar dirigida aos doentes respiratórios crónicos e inclui o treino de exercício, programas de educação e de modificação comportamental, entre outros, desenhados individualmente para melhorar o desempenho físico e psicossocial e promover a adesão a longo prazo a comportamentos promotores de saúde. A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) é uma doença comum, afetando cerca de 210 milhões de pessoas em todo o mundo, com elevada mortalidade e com custos económicos significativos decorrentes do agravamento progressivo da doença, das hospitalizações e de reinternamentos frequentes. Apesar do crescente conhecimento da DPOC e do papel da RR nos benefícios para a saúde, existem aspetos ainda não esclarecidos que têm impacto na prática clínica e de investigação e nas decisões das autoridades de saúde. A primeira parte desta tese focou a DPOC e o seu impacto negativo e incluiu: o estudo da prevalência da DPOC em Portugal; os fatores clínicos e funcionais que se associam à mortalidade em doentes com DPOC avançada; a morbilidade, impacto funcional e risco dos doentes se tornarem dependentes para as atividades diárias e a influência da inflamação sistémica. A prevalência estimada da DPOC de 14,2% indica que esta é uma doença comum em Portugal e alerta para a necessidade de uma maior sensibilização da população, dos profissionais de saúde e autoridades de saúde com vista a um diagnóstico precoce e à alocação dos recursos terapêuticos adequados. A elevada taxa de mortalidade em doentes com DPOC avançada - 36,6% em 3 anos - associou-se a insuficiência respiratória, a elevado número de exacerbações, ao cancro do pulmão e a reduzida capacidade funcional para a marcha, salientando a importância da referenciação precoce para RR, a identificação e o tratamento das comorbilidades e a prevenção das exacerbações. A aplicação de um questionário que avaliou as atividades da vida diária básicas e instrumentais, permitiu identificar um marcador clínico do risco de dependência, complementando as avaliações funcionais e associando-se a outros marcadores de mau prognóstico, como as exacerbações. Em doentes com DPOC, com FEV1 médio de 46,76% (desvio padrão: 20,90%), 67% da categoria D do GOLD, verificou-se uma associação positiva entre a expressão de genes inflamatórios avaliada pela reação em cadeia da polimerase (ARN mensageiro de IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS) e o índice de massa corporal em repouso, acentuando-se após o exercício. Este estudo aponta a inflamação como o potencial elo de ligação entre a obesidade e a inflamação sistémica em doentes com DPOC. A segunda parte da tese focou a RR, nomeadamente os seus efeitos em doentes das categorias GOLD A, B, C e D; o impacto das comorbilidades nos resultados da RR e os resultados de diferentes intensidades de treino aeróbio. Após o programa de RR, verificaram-se melhorias significativas na capacidade de exercício funcional e de endurance e no estado geral de saúde dos doentes de todas as categorias GOLD. Esta classificação não distingue os doentes que melhor poderão beneficiar desta intervenção, indicando que devem ser referenciados para RR, os doentes sintomáticos ou com repercussão na qualidade de vida, independentemente da categoria da DPOC a que pertençam. A prevalência das comorbilidades no grupo de doentes com DPOC que é referenciado para RR, é elevada, sendo as mais frequentes, as cardiovasculares, as respiratórias e as psicológicas. Apesar de poderem diminuir o impacto da RR, os resultados desta foram semelhantes independentemente do número de comorbilidades. A identificação e o tratamento sistemáticos das comorbilidades conferem maior segurança clínica a esta intervenção terapêutica a qual, por apresentar bons resultados, não deve limitar a referenciação dos doentes. Com o programa de RR, verificou-se melhoria significativa em todos os resultados centrados no doente para ambas as intensidades de treino aeróbio, a 60% e a 80% da potência aeróbica máxima (Wmax), com melhoria do estado geral de saúde, nos sintomas e na capacidade para o exercício, o que questiona a indicação sistemática de elevadas intensidades de treino em doentes com DPOC para a obtenção de benefícios a curto prazo. Na terceira e última parte da tese foi estudado o papel da atividade física na DPOC, focando os fatores que influenciam a atividade física diária; a evolução da capacidade funcional e o estado de saúde 2 anos após um programa de RR e o papel da telemonitorização na quantificação e monitorização da atividade física. Confirmámos que os doentes com DPOC são marcadamente sedentários e os fatores que se associaram ao sedentarismo nestes doentes foram a dispneia e a distância percorrida na prova de marcha de seis minutos. Este estudo sublinha a importância do controlo sintomático, nomeadamente da dispneia, bem como, mais uma vez, o potencial papel da reabilitação respiratória no aumento da capacidade funcional para o exercício e na aquisição de hábitos de vida fisicamente ativa. Verificámos que, apesar de os doentes com DPOC apresentarem benefícios clinicamente significativos na capacidade funcional para o exercício e no estado geral de saúde com o programa de RR, apenas os que se mantêm ativos, podem, no final dos dois anos de seguimento, manter os efeitos benéficos desse programa. O sistema de telemonitorização que combina a oximetria e a quantificação da atividade física provou ser clinicamente útil na avaliação da necessidade de oxigenoterapia de longa duração (OLD) e na aferição do débito de oxigénio em repouso, no esforço e no sono, podendo contribuir para uma melhor adequação da prescrição da OLD. A monitorização dos níveis de atividade física regular é um importante instrumento de avaliação dos programas de RR e o seu uso potencial na telereabilitação permitirá prolongar a eficácia dos programas e reduzir os custos associados aos cuidados de saúde.---------------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: Pulmonary rehabilitation (PR) is a comprehensive interdisciplinary intervention that includes, but is not limited to, exercise training, education, and behavior change, individually designed to improve physical and psychological conditions of people with chronic respiratory disease and to promote long-term adherence to health-enhancing behaviors. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease, affecting about 210 million people worldwide, with high mortality and significant health-related costs due to disease progression, hospitalizations and frequent hospital readmissions. Although the increasing knowledge about COPD and benefitial outcomes of PR, some aspects with impact in clinical practice, research and health authorities’ decisions, remain to be clarified. The first part of this thesis focused on COPD and its negative impact, including the study of COPD prevalence in Portugal; clinical and functional factors associated with mortality in advanced COPD patients; morbidity, functional impact and risk of others’ dependance to perform activities of daily living; and the role of systemic inflammation. The evidence of 14.2% estimated COPD prevalence as a common disease in Portugal raises the need of an increasing awareness of population, health care professionals and health authorities towards an earlier diagnosis and apropriate treatment resources allocation. High mortality in patients with advanced COPD – 36.6% in 3 years - was associated with respiratory failure, high frequency of exacerbations, lung cancer and a low functional capacity in walking. This highlightens the importance of an earlier referral to PR, comorbidity identification and treatment, and prevention of exacerbations. A questionnaire evaluated basic and instrumental activities of daily living, and identified a clinical marker of the risk of becoming dependent. This clinical marker complemented other functional evaluations and was associated with prognosis markers such as the number of exacerbations. In COPD patients with a mean FEV1 46.76% (SD 20.90%), 67% belonging to GOLD grade D, we found a positive association between inflammatory gene expression evaluated by polymerase chain reaction (IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS RNA messenger) and body mass index at rest, and a further increase with exercise. This study evidenced obesity as one potential link between COPD and systemic inflammation. The second part of this thesis focused PR, namely its outcomes in patients of GOLD categories A, B, C and D; comorbidities impact in PR outcomes, and the impact of different exercise training intensities in patient related outcomes. xviii With PR intervention, we found significant improvement in functional exercise capacity, endurance exercise capacity and health status in patients of all GOLD categories. This classification did not differentiate which patients would benefit more from PR, hence all symptomatic patients with a negative impact in health status should be referred to PR, regardless of the GOLD category they belong to. There is a high prevalence of comorbidities in COPD patients referred to PR, being cardiovascular, respiratory and psychological, the most prevalent. Although some comorbidities might reduce PR impact, the results were similar regardless of the number of comorbidities. Systematic comorbidities identification and treatment provides safety to PR intervention, and its good results should not preclude patients referral. With PR intervention we found a significant improvement in all patient reported outcomes for exercise training intensities at 60% and 80% maximum work rate (Wmax), namely in health status, symptoms and exercise capacity. These findings challenge the current systematic indication of high exercise training intensities to achieve PR short-term benefits. In the third and last part of the thesis, the role of physical activity in COPD was studied, focusing factors that may influence daily physical activity; the evolution of functional capacity and health status two years after a PR program, and the role of a telemonitoring system in physical activity quantification and monitoring. We confirmed that COPD patients are markedly inactive and factors associated with a sedentary lifestyle are dyspnea and 6 minute walking distance. This study emphasized the importance of symptom control, namely of dyspnea, as well as, once again, the potential role of PR in functional exercise improvement and in integrating physically active habits in daily life. We verified that, although COPD patients improve functional exercise capacity and health status after a PR program, only those who kept physical activity habits were able to maintain those effects after 2 years of follow-up. A telemonitoring system that combines oximetry and physical activity quantification proved to be clinically useful in the evaluation of long-term oxygen therapy (LTOT) indication, as well as in the titration of oxygen levels at rest, exertion, and sleeping, which might contribute to a more adequate LTOT prescription. Monitoring of daily physical activity levels is an important PR evaluation instrument and its potential use in telerehabilitation might allow lengthening programs efficacy, while reducing health-care costs.