Infeção pelo vírus do herpes humano 6 na convulsão febril

Poster apresentado no IV Congresso Nacional de Virologia – VIII Encontro da Sociedade Portuguesa de Virologia, no Laboratório Nacional de Engenharia Civil, Lisboa, nos dias 25 e 26 de Outubro de 2013.

Avaliação do desempenho da ventilação natural em lares de idosos

A esperança média de vida está a aumentar e Portugal é um dos países mais envelhecidos da Europa, sabendo-se que a população idosa apresenta elevada prevalência de doenças crónicas e problemas respiratórios. Estudos indicam que as pessoas desta faixa etária estão em média 19 a 20 horas em ambientes fechados. A Qualidade do Ar Interior (QAI) desempenha um papel crucial na qualidade de vida e na saúde dos idosos. Os adultos pertencentes a faixas etárias mais avançadas, particularmente os idosos, podem ter sistemas imunitários enfraquecidos e problemas de saúde associados à idade incrementando a sua vulnerabilidade a problemas de saúde associados à poluição do ar interior. Este facto torna-se ainda mais evidente e tem mais impacto em grupos de risco com doenças crónicas tais como infeções respiratórias, doenças cardiovasculares e na doença pulmonar obstrutiva cronica (DPOC). Nesta dissertação estuda-se o a qualidade da ventilação analisando a concentração de dióxido de carbono (CO2) gerado através do metabolismo humano nos quartos de dormir e nas salas de estar. A dissertação foi desenvolvida no âmbito do projeto GERIA (Estudo Geriátrico dos Efeitos na Saúde da Qualidade do Ar Interior em Lares da 3ª Idade de Portugal) que pretende determinar o impacte da QAI na saúde.

Alergénios alimentares: um estudo sinóptico

A prevalência das alergias alimentares tem aumentado nas últimas décadas, constituindo um problema à escala mundial, o que tem incentivado o desenvolvimento dos estudos no âmbito da anafilaxia alimentar. Denominam-se por reacções adversas aos alimentos aquelas que envolvem mecanismos imunológicos, mediados pela imunoglobulina E (IgE), por outras células ou por ambas, cujas manifestações clínicas podem variar de urticária leve a reacções sistémicas com morte por anafilaxia. Os alimentos alérgicos mais comuns são: leite, soja, ovo, trigo e amendoim, sendo a alergia ao leite de vaca a mais comum nas crianças e a do amendoim a mais persistente. Um diagnóstico correcto é indispensável, não só para direccionar o tratamento, através da restrição do alimento alérgico, como também para evitar a privação desnecessária do mesmo, que, se prolongada, pode afectar negativamente o estado nutricional do paciente. Têm sido desenvolvidos métodos de detecção e quantificação de alergénios, nesse garante de um diagnóstico clínico correcto, baseados essencialmente na tecnologia do ácido desoxirribonucleico e das proteínas. Os compostos proteicos podem ter uma origem animal ou vegetal, sendo agrupados e classificados em famílias, de acordo com um conjunto de propriedades bioquímicas e moleculares. A avaliação do respectivo potencial alergénico tem sido direccionada através dos estudos da sua digestibilidade, sobretudo com modelos que usam a pepsina. Neste enquadramento, a metodologia da Análise de Risco de um dado alergénio alimentar para a Saúde Pública torna-se relevante, por resumir os critérios a ter em conta nas tomadas de decisão por parte da Gestão de Risco. Neste estudo efectua-se uma abordagem teórica sobre as alergias e alergénios alimentares, onde se perspectiva uma visão global sobre os respectivos mecanismos de reacção, alergias mais comuns e alimentos associados, análise de risco, classificação bioquímica, técnicas de detecção/quantificação de alergénios alimentares e o potencial alergénico das proteínas.

Perfil imunológico de grávidas atópicas versus grávidas saudáveis

RESUMO: A prevalência das doenças atópicas tem vindo a aumentar, em especial ao nível dos países ocidentalizados. Vários fatores têm sido apontados para justificar este aumento de prevalência,destacando-se o reduzido tamanho das famílias, o elevado uso de antibióticos, a melhoria das condições sanitárias, bem como a diminuição quer das infeções de helmintas, quer da contaminação orofecal. Alguns estudos têm também avaliado a influência do ambiente pré-natal no desenvolvimento de atopia e asma. Da análise da literatura, parece inegável a importância deste período para o desenvolvimento do sistema imunitário. Neste âmbito, a transmissão de atopia à descendência em mulheres atópicas, e concretamente com asma alérgica, poderá ser moldada desde este período. A possibilidade de identificar marcadores de risco precoces para o desenvolvimento de atopia poderá ser o primeiro passo para o desenvolvimento de estratégias de prevenção para os indivíduos em risco. Este trabalho pretendeu abordar o sistema imunitário materno de forma a enriquecer a sua caraterização desde o terceiro trimestre da gravidez até ao fim do puerpério. Para além da exploração de perfis celulares e citocínicos maternos (nos quais se incluiu sobretudo a avaliação de diferentes populações de células T e B, com funções efetoras e reguladoras), foi também considerada a sua eventual relação com o desenvolvimento de atopia nas crianças. Foram recrutadas 135 mulheres com critérios para serem incluídas num dos 4 grupos do estudo: grávidas atópicas – GA (n=24), não grávidas atópicas – NGA (n=32), grávidas saudáveis – GS (n=44) e não grávidas saudáveis – NGS (n=35). Foram caraterizadas por Citometria de Fluxo populações de leucócitos e linfócitos, com particular interesse nos perfis maturativos de linfócitos T e B, bem como nas subpopulações de células T e B reguladoras. Foi ainda efetuada uma análise funcional, para avaliar a capacidade de produção de citocinas pelos linfócitos T e B. Foram igualmente avaliadas as concentrações de citocinas séricas por ensaios imunoenzimáticos. Estes parâmetros imunológicos maternos foram acompanhados desde o terceiro trimestre de gestação, até depois do puerpério (primeiras 6 semanas pós parto), e aos seis meses de idade, foi efetuada uma avaliação clínica das crianças. As mulheres não grávidas atópicas apresentaram contagens celulares mais elevadas para a generalidade das populações leucocitárias e linfocitárias (em relação a mulheres não grávidas saudáveis). Destaca-se ainda uma maior presença de eosinófilos nas mulheres NGA (p=0,0009; teste de Mann-Whitney U), que tinham igualmente os seus compartimentos linfocitários T e B mais ricos em células de memória, em relação às mulheres NGS. Para os perfis de regulação, verificou-se que as células T reguladoras se encontravam percentualmente aumentadas (p≤0,003; teste de Mann-Whitney U), tal omo as células T produtoras de IL10 após estimulação (p≤0,03; teste de Mann-Whitney U) em mulheres NGA. Também se observou uma maior expressão de Foxp3 (p=0,0002; teste de Mann-Whitney U), e ainda a diminuição dos níveis séricos de IFN-γ nas mulheres NGA (p=0,0019; teste de Mann-Whitney U), em relação a mulheres NGS. De um modo geral, as alterações verificadas nos parâmetros imunológicos de mulheres grávidas atópicas no terceiro trimestre da gravidez foram semelhantes às observadas em mulheres grávidas saudáveis. Comparadas com mulheres NGA, nas mulheres grávidas atópicas ocorreu uma alteração substancial da fórmula leucocitária, com um importante incremento de neutrófilos (p<0,0001; teste de Mann-Whitney U) e diminuição dos valores das restantes populações leucocitárias. A diminuição nas contagens de linfócitos totais estendeu-se a grande parte das subpopulações linfocitárias caraterizadas. Nos compartimentos linfocitários T e B foi possível observar uma diminuição das subpopulações de células de memória. Verificou-se igualmente na gravidez uma menor expressão de Foxp3 em mulheres GA (p<0,0001; teste de Mann-Whitney U) e ainda menos células B CD24HiCD38Hi circulantes (p=0,0012; teste de Mann-Whitney U). Ocrreu ainda uma diminuição relativa das células T CD4 produtoras de IFN-γ em mulheres GA (p≤0,024; teste de Mann-Whitney U), e uma maior presença de células T CD8 produtoras de IL17 (p=0,0172; teste de Mann-Whitney U), em relação ao observado em mulheres NGA. Depois do puerpério, no compartimento T de mulheres do grupo GA, verificou-se um aumento das populações de células de memória. Em comparação com a gravidez, após o puerpério o compartimento B, apresentou nas mulheres GA um aumento significativo da subpopulação de células B de transição (p<0,0001; teste de Wilcoxon). Verificou-se, igualmente em mulheres GA após o puerpério, uma maior expressão de Foxp3 nas células T reguladoras (p<0,0001; teste de Wilcoxon) e o aumento das populações de células T circulantes produtoras de IFN-γ (p≤0,0234; teste de Wilcoxon). As modulações das populações T e B desde a gravidez até depois do puerpério ocorreram de forma semelhante nas mulheres dos grupos GA e GS. Apesar de as mulheres GA manterem um perfil imunológico próximo do das mulheres GS depois do puerpério, aconteceu também neste período um processo de reaproximação ao perfil observado nas mulheres NGA. As mulheres GA com manifestações de risco para atopia na descendência (comparadas com mulheres GA sem manifestações de risco para atopia na descendência até aos 6 meses de vida) apresentaram uma maior proporção de células T e menor proporção de células B, percentagens mais elevadas de células T CD8 de memória efetoras, de células B de transição e de células B CD24HiCD38Hi, e contagens mais baixas de células B de memória. Na avaliação destes parâmetros como marcadores de risco para o desenvolvimento de atopia verificou-se que o parâmetro com melhor desempenho foi a percentagem de células B de transição, com uma Odds-Ratio de 54,0 [IC 95%: 4,2-692,9; (p=0,0005)], sensibilidade de 90,0% [IC 95%: 55,5 – 99,8] e especificidade de 85,7% [IC 95%: 57,2 – 98,2]. Este estudo foi pioneiro em Portugal, e no mundo, no que se refere ao acompanhamento do compartimento linfocitário B circulante, abordando o seu perfil de maturação, e em particular as células B com funções reguladoras, desde a gravidez até ao fim do puerpério, em mulheres atópicas e não atópicas. A este nível, encontram-se estudos na literatura a documentar a alteração do compartimento B durante a gravidez. O presente trabalho reporta agora que alterações, como a diminuição do número de células B em circulação, são impostas também na mulher atópica. Em suma, demonstrou-se a existência de um perfil imunológico caraterístico em mulheres atópicas, que sofre alterações significativas durante a gravidez, tendendo os parâmetros imunológicos a normalizar após o puerpério. O compartimento T, para o qual a literatura é mais rica em estudos e abordagens, demonstrou também neste trabalho oscilações caraterísticas entre o período pré e pós-natal. Verificaram-se sobretudo variações nos compartimentos de células T de memória, sem grandes alterações ao nível das células Treg no que se refere à sua presença em circulação. Apenas a registar a menor expressão de Foxp3 nas células Treg durante a gestação observada em mulheres atópicas, tal como em mulheres saudáveis (como também já foi relatado em estudos anteriores). Apesar de muitos dos dados se encontrarem em concordância com a literatura, quer no que se refere às subpopulações de células de memória, quer no que se refere às células Treg, também se encontram resultados discordantes, por exemplo documentando variações numéricas nas células Treg em circulação em mulheres atópicas e mulheres atópicas grávidas. A importância de harmonizar protocolos e fenótipos, parece crucial na abordagem de estudos futuros. Ao nível do risco para a atopia na descendência de mulheres atópicas, acrescentou-se ainda a possibilidade de definir marcadores não invasivos para a criança, em particular as células B de transição. Estas células, cuja maior presença em circulação no recém-nascido foi recentemente associada com manifestações alérgicas subsequentes, são agora apontadas já na mulher atópica, grávida do terceiro trimestre, como um elemento de risco para o desenvolvimento de atopia. Os marcadores de risco descritos, para além de facilmente poderem vir a ser englobados no âmbito dos normais rastreios maternos durante a gravidez, apresentam ainda a vantagem da precocidade do diagnóstico, permitindo não só a possibilidade de prevenção pós-natal, mas estendendo esta possibilidade ao período gestacional.----------------------------ABSTRACT: The prevalence of atopic diseases has been increasing, especially in Westernized countries. Several factors have been suggested to justify this increase in prevalence, as the small size of families, the high use of antibiotics, the improvement in sanitation conditions, as well as the reduction of both helminth infections, and orofecal contamination. A few studies have adressed the influence of prenatal environment on the development of atopy and asthma. From literature, it seems undeniable the importance of the prenatal period for the development of the immune system. In this context, the transmission of atopy to the progeny in atopic women, and specifically in women with allergic asthma, can be modulated from this period on. The ability to detect early risk markers for the development of atopic diseases may be the first step in the development of prevention strategies for individuals at risk. This study aimed to approach the maternal immune system in order to enrich its characterization from the third trimester of pregnancy until the end of the puerperium period. In addition to the evaluation of the maternal cellular profiles (in which, mostly, diferente populations of T and B cells with effector and regulatory functions were included) and citokines, the relation between these profiles and the development of atopy in the progeny was also assessed. 135 women were recruited for this study, and fullfiled the inclusion criteria necessary to be included in one of the four groups preset: atopic pregnant women - GA (n = 24), atopic nonpregnant women - NGA (n = 32), healthy pregnant women - GS (n = 44) and healthy nonpregnant women - NGS (n = 35). Populations of leukocytes and lymphocytes, and particularty maturation profiles of T and B lymphocytes, as well as subpopulations of T and B cells with regulatory functions, were characterized by flow cytometry. Functional assays were also performed, to assess the ability of cytokine production by T and B lymphocytes. Serum cytokine concentrations were assessed as well by enzymatic immunoassays. These maternal imune parameters were monitored since the third trimester of pregnancy until the end of the puerperium period (first six weeks after delivery). A clinical evaluation of all the newborn children was performed at the age of six months. Non-atopic pregnant women presented higher cell counts for most leukocyte and lymphocyte populations (compared to healthy non-pregnant women). We should also highlight the increased presence of eosinophils in NGA women (p = 0,0009; Mann-Whitney U test). Again compared to NGS women, NGA women showed increased memory cells within the circulating T and B lymphocyte compartments. Considering the regulatory profiles, NGA women presented higher percentages of regulatory T cells (p≤0,003; Mann-Whitney U test) and IL10 producing T cells after stimulation (p≤0,03; Mann Whitney U), as well as increased expression of Foxp3 (p = 0,0002; Mann-Whitney U test), and also decreased serum levels of IFN-γ (p = 0,0019; test Mann-Whitney U test) compared to NGS women. In general, the changes observed in immune parameters of atopic pregnant women in the third trimester of gestation were similar to those observed in healthy pregnant women. Comparing pregnant and non-pregnant atopic women, an important change in leukocyte subsets was observed, with a significant increase of neutrophils (p <0,0001; Mann-Whitney U test) and the consequent diminution of the remaining leukocyte populations in the GA group. The decrease in total lymphocyte counts was extended to most of the lymphocyte subsets characterized. It was possible to detect a decrease in memory cell subsets within the T and B lymphocyte compartments, also. During pregnancy, a lower expression of Foxp3 was reported in GA women (p <0,0001; Mann-Whitney U test) and, besides, lesser CD24HiCD38Hi B cells were present in circulation in these women, compared to NGA women (p = 0,0012; Mann-Whitney U test). There was still a decrease in the percentages of IFN-γ-producing CD4 T cells in GA women (p≤0,024; Mann-Whitney U test) and a greater presence of IL17-producing CD8 T cells (p = 0,0172; Mann-Whitney U test), compared to the levels observed in NGA women. At the end of the puerperium, there was an increase in memory cell subpopulations within the T cell compartment of GA women. Compared with the pregnancy evaluation, after puerperium, the B cell compartment showed a significant increase in the transitional subpopulation (p<0,0001; Wilcoxon test), in GA women. Moreover, after puerperium, GA women exhibited a greater expression of Foxp3 in Treg cells (p <0,0001; Wilcoxon test) and there was an increase in circulating IFN-γ-producing T cells (p≤0,0234; Test Wilcoxon). The modulations of T and B cell subpopulations from pregnancy until the end of puerperium were similar in women of GA and GS groups. Although at the end of puerperium, GA women still kept an immune profile close the one observed in GS women, at this time point, there were also signs of rapprochement between the immune profiles observed in women of GA and NGA groups. GA women with atopic manifestations in the offspring (compared to GA women without atopic manifestations in the offspring at the age of 6 months) presented higher proportions of T cells and lower proportions of B cells, higher percentages of effector memory CD8 T cells, transitional B cells and CD24HiCD38Hi B cells, and, finally, lower absolute counts of memory B cells. In the evaluation of these parameters as risk markers for the development of atopy, the parameter which presented the best performance was the percentage of transitional B cells, with an Oddsratio of 54,0 [95% CI: 4,2 to 692,9; (p = 0,0005)], sensitivity of 90,0% [95% CI: 55,5 to 99,8] and a specificity of 85,7% [95% CI: 57,2 to 98,2]. This study was a pioneer in Portugal, and in the world, in what concerns the monitoring of the circulating B cell compartment, addressing not only the maturation profile, but, in particular, B cells with regulatory functions, from pregnancy untill after puerperium, in atopic and non-atopic women. Literature presents evidence of a typical change in circulating B cells during pregnancy. This study now reports that changes, such as the decrease in the number of circulating B cells,/ are also imposed by pregnancy in atopic woman. In brief, it demonstrated the existence of a characteristic immune profile in atopic women, which undergoes significant alterations during pregnancy, tending to normalize after the puerperium. As for the T cell compartment, for which the literature is richer in studies and approaches, this study also showed characteristic fluctuations between the pre- and postnatal periods. There were variations mostly in the memory subsets within the T cell compartment, without major changes in regulatory T cells regarding their presence in circulation. Only the expression of Foxp3 in Treg cells presented lower levels during pregnancy, in both atopic and healthy women (as previously reported in other studies). Although much of the data now reported are in agreement with literature, regarding either memory cell subsets or regulatory T cells, there are also conflicting results, for example documenting changes in the numbers of regulatory T cells circulating in atopic pregnant and atopic non-pregnant women. The importance of harmonizing protocols and phenotypes seems crucial for the establishement of future studies. Considering the risk for atopy in the offspring of atopic women, this study added the possibility to define non-invasive markers for the child, in particular transitional B cells. These cells, whose greater presence in circulation in newborns has recently been associated with subsequent allergy development, are here identified in atopic pregnant women in the third trimester of gestation as a risk factor in the development of atopy in their progeny. The risk factors described, besides having the capacity to easily become integrated within the normal maternal screening protocols during pregnancy, also have the advantage of an early diagnosis, allowing not only the possibility of postnatal prevention but extending this possibility to the prenatal period.

Construção de uma responsabilidade europeia além-fronteiras

The suppression of internal border controls has led the European Union to establish a mechanism for determining the Member State responsible for examining each asylum application, with the main intention of deterring asylum seekers from lodging multiple applications and guaranteeing that it will be assessed by one of the States – the Dublin System. Even though it holds on a variety of criteria, the most commonly used is the country of first entrance in the EU. The growing migrating flows coming mainly from Northern Africa have thus resulted in an incommensurable burden over the border countries. Gradually, countries like Greece, Bulgaria and Italy have lost capability of providing adequate relief to all asylum seekers and the records of fundamental rights violations related to the provision of housing and basic needs or inhuman detention conditions started piling up. To prevent asylum seekers who had already displaced themselves to other Member States from being transferred back to countries where their human dignity is questionable, the European Court of Human Rights and the Court of Justice have developed a solid jurisprudence determining that when there is a risk of serious breach of fundamental rights all transfers to that country must halt, especially when it is identified with systemic deficiencies in the asylum system and procedures. This reflexion will go through the jurisprudence that influenced very recent legislative amendments, in order to identify which elements form part of the obligation not to transfer under the Dublin System. At last, we will critically analyze the new rising obligation, that has clearly proven insufficient in light of the international fundamental rights framework that the Member States and the EU are bound to respect, proposing substantial amendments with a view to reach a future marked by high solidarity and global responsibility from the European Union.

O Ne bis in idem no Espaço de Liberdade, Segurança e Justiça e no Direito Europeu da Concorrência

Ne bis in idem, understood as a procedural guarantee in the EU assumes different features in the AFSJ and in european competition law. Despite having a common origin (being, in both sectors the result of the case law of the same jurisdictional organ) its components are quite distintic in each area of the integration. In the AFSJ, the content of bis and idem are broader and addressed at a larger protection of individuals. Its axiological ground is based on the freedom of movements and human dignity, whereas in european competition law its closely linked to defence rights of legal persons and the concept of criminal punishment of anticompetitive sanctions as interpreted by the ECHR´s jurisprudence. In european competition law, ne bis in idem is limited by the systemic framework of competition law and the need to ensure parallel application of both european and national laws. Nonetheless, the absence of a compulsory mechanism to allocate jurisdiction in the EU (both in the AFSJ and in the field of anti-trust law) demands a common axiological framework. In this context, ne bis in idem must be understood as a defence right based on equity and proportionality. As far as its international dimension is concerned, ne bis in idem also lacks an erga omnes effect and it is not considered to be a rule of ius cogens. Consequently, the model which the ECJ has built regarding the application of the ne bis in idem in transnational and supranational contexts should be replicated by other courts through cross fertilization, in order to internationalize that procedural guarantee and broaden its scope of application.

Segurança do doente em cuidados de saúde primários : aplicação do Diagrama de Ishikawa à análise de incidentes

RESUMO - A segurança do doente constitui um dos grandes desafios dos cuidados de saúde do séc. XXI e é um componente essencial da qualidade em saúde. Os Cuidados de Saúde Primários representam o primeiro nível de contacto dos indivíduos, da família e da comunidade com o sistema de saúde. O objectivo deste trabalho foi aplicar o Diagrama de Ishikawa no estudo dos incidentes ocorridos numa unidade de Cuidados de Saúde Primários – Unidade de Saúde Familiar Marginal. A análise das causas dos incidentes relatados (n=379) mostrou que os factores associados à „tarefa‟ foram os mais frequentes (n=196) e os factores associados ao doente foram os menos frequentes (n=22). A análise de correlações mostrou uma associação positiva entre os factores da tarefa e os factores da equipa e entre os factores da tarefa e os factores da comunicação (p<0.05). Esta análise mostrou ainda, uma associação negativa entre os factores das condições de trabalho e os factores da organização (p<0.05). As medidas de discriminação aplicadas aos resultados da análise de correlação múltipla, mostraram que os factores da comunicação, os factores individuais, as condições de trabalho e o contexto institucional foram as principais associações encontradas. A análise qualitativa de oito incidentes, permitiu reflectir sobre medidas de melhoria. Este estudo aponta para a utilidade da aplicação do Diagrama de Ishikawa no apuramento das causas sistémicas mais prováveis de um incidente, e na identificação de necessidades de atuação na gestão de risco dentro das organizações. Será, no entanto, necessário testar este instrumento em outras unidades de cuidados de Saúde Primários.

Factors that determine the level of care children and adolescents experiencing mental disorders receive

RESUMO: Resumo Uma prestação de serviços de saúde mental para crianças e adolescentes (CAMHS) oportuna, eficaz e baseada na evidência pode evitar incapacidade a longo prazo. No entanto, estes serviços são criticamente sub-financiados em todo o mundo. É um imperativo garantir que este precioso recurso não seja desperdiçado. Os governos e outras partes interessadas relevantes na área da saúde mental precisam de conhecer o estado de saúde mental da população, quais os recursos disponíveis e como melhor utilizar os recursos disponíveis para orientar uma política e decisões efectivas sobre os níveis de serviços. Objetivo: O objetivo deste artigo é explorar o papel da acuidade, gravidade e complexidade na determinação dos cuidados em saúde mental especializados recebidos por crianças e adolescentes que sofrem perturbações mentais. Métodos: Este estudo é exploratório envolvendo uma revisão sistemática da literatura. Foi realizada uma pesquisa com palavras-chave utilizando bases de dados PsychINFO, EMBASE, PubMed e MEDLINE. A literatura cinzenta também foi investigada com um enfoque nas abordagens sistémicas, organizacionais e políticas para a organização e comissionamento de CAMHS. Foram selecionados apenas documentos escritos em Inglês. Três países, Bélgica, Reino Unido e Estados Unidos, todos eles com modelos muito diferentes de organização de CAMHS, foram revistos para investigar de que forma os conceitos de acuidade, gravidade e complexidade foram utilizados na sua concepção de serviços para determinar o nível da assistência prestada. Resultados: Nem a Bélgica, nem o modelo norte-americano de CAMHS organização de serviço parecem estar alinhados com os principais conceitos na determinação do nível de prestação de serviços. O sistema de serviços do Reino Unido de CAMHS está mais estreitamente alinhado com esses conceitos e tem uma alocação de recursos mais equilibrada entre o hospital e a comunidade. O seu ponto fraco está na falta de flexibilidade entre os níveis de serviço e na falta de apoio para com o sector dos cuidados de saúde primários. Conclusões: A variabilidade na alocação de recursos a diferentes níveis especializados de CAMHS (em regime de internamento, ambulatório, e na comunidade) e o modelo diferente de estrutura de serviços entre os países estudados indica uma inconsistência na forma como as crianças e adolescentes que apresentam aos CAMHS são referenciados para os cuidados que recebem. Isto põe em questão se as crianças e adolescentes com perturbações mentais estão a receber o nível e tipo de cuidados concordantes com as suas necessidades. A concepção e o comissionamento de sistemas de CAMHS levam-nos à discussão de uma série de princípios fundamentais que devem ser considerados. O sistema perfeito no entanto, ainda está para ser encontrado. -------------------------------- ABSTRACT: Provision of timely, effective, evidence based mental health services to children and adolescents can prevent long term impairment, but they are critically underfunded across the globe. There is an imperative to ensure this precious resource is not wasted. Governments and other relevant mental health stakeholders need to know the mental health status of the population, what resources are available and how best to use the resources available to guide effective policy and decisions about service levels. Aim: The aim of this paper is to explore the role of acuity, severity and complexity in determining the specialist mental health care that children and adolescents experiencing mental disorders receive. Methods: This study is exploratory involving a systematic scan of the literature. A key word search was conducted using databases PSYCHINFO, EMBASE, PUBMED and MEDLINE. Grey literature was also searched to focus on systemic, organisational and policy approaches to the organisation and commissioning of CAMHS. Only documents written in English were selected. Three countries Belgium, UK and the US all with very different models of service organisation for CAMHS were reviewed to investigate how well the concepts of acuity, severity and complexity were used to determine the level of care delivered in their service design. Findings: Neither the Belgium nor the US model of CAMHS service organisation appear to align with the key concepts driving intensity of level of service provision. The UK CAMHS service system most closely aligns with the concepts. It has a more balanced resource allocation between hospital and community. Its downfall is in its lack of flexibility between service levels and its lack of support for the primary care sector. Conclusions: The variability in resource allocation to different service levels (inpatient, outpatient, community) within specialist CAMHS and the differing model of service structure across countries indicates an inconsistency in how children and adolescents presenting to CAMHS are allocated to the care they receive. This puts into question whether children and adolescent with mental disorders are receiving a level and type of care commensurate with their needs. In commissioning and designing CAMHS systems a number of key principles that should be considered are discussed. The perfect system however, is yet to be found.

Princípios de terapêutica antibiótica na doença crítica

RESUMO: A infeção é frequente durante a doença crítica, quer como causa da doença crítica quer como complicação da sua evolução. Paradoxalmente, os avanços da medicina moderna aumentaram eles próprios o risco de infeção, ao permitir a sobrevida até idades avançadas, ao criar um novo grupo de doentes imunodeprimidos, nomeadamente doentes tratados com fármacos que interferem com as suas defesas naturais (corticóides, citostáticos), ao aumentar o tempo de vida de hospedeiros com comorbilidades debilitantes. Os antibióticos são um dos elos essenciais no tratamento da infeção. Contudo o seu uso também promove a seleção e crescimento de bactérias resistentes. Para além disso as doses convencionais de antibióticos foram selecionadas numa altura em que a resistência era um fenómeno raro e podem não ser atualmente as mais adequadas. Existe hoje muita evidência acumulada que os doentes críticos sofrem alterações da sua farmacocinética (PK) que podem facilitar a ocorrência de falência terapêutica ou de toxicidade tanto por sub como por sobredosagem de antibióticos. Essas alterações são complexas e difíceis de estudar. Finalmente, também a farmacodinâmica (PD) dos antibióticos pode estar alterada nesta população, podendo haver necessidade de ajustar os alvos terapêuticos de forma individual. O objetivo deste trabalho foi investigar a relação entre a terapêutica antibiótica, as suas características PK e PD, a carga bacteriana e o prognóstico dos doentes críticos. O plano de investigação incluiu: 1. Dados da epidemiologia portuguesa de doentes críticos com infeção; 2. Avaliação da relação entre a carga bacteriana, o tempo até ao início do tratamento antibiótico e o prognóstico dos doentes críticos; 3. Avaliação da evolução da PK durante o tratamento da infeção; 4. Um estudo multicêntrico para avaliação da eficácia da terapêutica com um β- lactâmico doseado de acordo com a relação PK/PD. Na introdução é descrita a importância dos antibióticos, a sua origem e o problema crescente das resistências bacterianas relacionadas com o seu emprego e abuso. É salientada a importância de racionalizar a posologia, de acordo com os conceitos de PK e de PD. No Capítulo 1 são apresentados dados de epidemiologia portuguesa de infeção em doentes críticos, sobretudo retirados de dois estudos prospetivos, observacionais, os quais incluíram mais de 50% da capacidade de internamento em cuidados intensivos existente em Portugal. No Capítulo 2 são descritos os conceitos de PK e as suas alterações nos doentes críticos. De seguida são revistos os conceitos de PD de antibióticos e a sua aplicação a esta população, em particular durante as infeções graves (Capítulo 3). Nos capítulos seguintes são aprofundadas estas alterações da PK nos doentes críticos e as suas causas, de forma a destacar a importância da monitorização da concentração dos antibióticos. São apresentados os dados duma revisão sistemática de PK de antibóticos nesta população (Capítulo 4), pormenorizadas as alterações da PD que comprometem a eficácia da terapêutica antibiótica, facilitam o desenvolvimento de resistências e podem levar a falência terapêutica (Capítulo 5). Consequentemente a compreensão global destas alterações, da sua relevância clínica e a revisão da evidência disponível facilitou o desenvolvimento do próprio plano global de investigação (Capítulos 6 e 7). No Capítulo 6.1 são descritos os antibióticos tempo-dependente e a importância de aumentar o seu tempo de perfusão. Foi desenhado um estudo multicêntrico para comparar a eficácia e segurança da perfusão contínua da piperacilina tazobactam (um antibiótico β-lactâmico associado a um inibidor de β-lactamases) com a mesma dose do antibiótico, administrado em dose convencional, intermitente. A importância de dosear corretamente os antibióticos concentração-dependente foi também avaliada num estudo a primeira dose dos aminoglicosídeos (Capítulo 6.2). Outras estratégias para melhorar os resultados assistenciais dos doentes infetados são abordadas no Capítulo 7, em particular a importância da terapêutica antibiótica precoce, a avaliação da carga bacteriana e a compreensão da variação da PK ao longo do tratamento da infeção. Foi desenvolvido um algoritmo de abordagem terapêutica que incluiu estas alterações da PK e da PD nos doentes críticos. Finalmente no Capítulo 8 são descritos mecanismos de desenvolvimento das resistências bacterianas bem como estratégias para a sua abordagem. O Capítulo final (Capítulo 9) aponta um plano para futuras áreas de trabalho. O elemento chave identificado neste trabalho de investigação é o reconhecimento da variabilidade significativa da PK dos antibióticos durante a doença crítica, a qual condiciona a sua posologia. Estas alterações estão relacionadas com a própria gravidade da doença e tendem a diminuir ao longo do seu tratamento. No entanto nem a gravidade da doença nem as características individuais as permitem prever de forma aceitável pelo que a utilização duma posologia universal, independente da situação clínica concreta, pode ser inadequada. As estratégias para melhorar os resultados assistenciais dos doentes críticos infetados devem ser baseadas na individualização da posologia antibiótica de acordo com os princípios da PK e da PD, preferencialmente apoiadas em doseamentos da sua concentração. ------------------------------------ ABSTRACT: Infection commonly occurred during critical illness, either as a cause or complicating the course of the disease. Advances in medicine had paradoxically increase the risk of infection, both by improving survival to older ages and by introducing a new group of immunosuppressed patients, those who are treated with drugs that interfere with their natural defenses (corticosteroids, cytostatics) and those who survived longer with aggressive diseases. Antibiotics are of paramount importance for treating infection. However the use of these drugs also promote the selection and growth of resistant bacteria. Furthermore conventional antibiotic doses were calculated for less severe patients during a time when resistance was rare. Nowadays there is increasing evidence that critically ill patients experiment altered pharmacokinetics (PK) that may lead to therapeutic failure and/or drug toxicity. Equally, such PK alterations are complex and challenging to investigate. Finally pharmacodynamics (PD) may also be different in this population and antibiotic targets may need to be tailored to the individual patient. The aim of this research was to investigate the relationship between antibiotic therapy, its PK and PD, bacterial burden and critically ill patients outcomes. The research plan comprised of: 1. Epidemiological portuguese data of critically ill infected patients; 2. Relationship between burden of bacteria, time until the start of antibiotics and patient outcomes; 3. Evaluation of PK during treatment of infection; 4. A multicentre study evaluating PK guided β-lactam therapy. The introductory chapter outlines the importance of antibiotics, its origins, the problem of increasing bacteria resistance, related to its use and overuse and the importance of rational drug dosing using PK and PD concepts. In Chapter 1 portuguese epidemiological data of infections in critically ill patients is presented, mostly coming from two prospective observational studies, encompassing more than 50% of critically ill beds available in Portugal. Chapter 2 describes the concepts of PK and the changes occurring in critically ill patients. This is followed by a review of the concepts of PD of antibiotics and its application to this population, especially during severe infections (Chapter 3). In the following chapter these changes in antibiotics PK in critical illness are and its causes are detailed, to outline the importance of therapeutic drug monitoring. Data on a systematic review of antibiotics PK in those patients is provided (Chapter 4). The following chapter (Chapter 5) elucidates important changes in PD, that compromises antibiotic therapy, facilitate the occurrence of resistance and may lead to therapeutic failure. Thus, an understanding of the clinical problem and available evidence facilitated the development of a comprehensive research plan (Chapter 6 and Chapter 7). Chapter 6.1 describes time-dependent antibiotics and the importance of extending its perfusion time. A multicenter study was designed to compare the continuous infusion of piperacillin tazobactam (a β-lactam antibiotic) with the same daily dose, prescribed in a conventional, intermittent dose. The importance of correct dosing of antibiotics was also assessed through a study addressing aminoglycoside (a concentration-dependent antibiotic) therapy (Chapter 6.2), focusing on its first dose. Strategies to improve severe infected patients outcomes were addressed in Chapter 7, namely the importance of early antibiotic therapy, assessing the burden of bacteria and understanding changes in antibiotic concentration during the course of infection. An algorithm to include all the described changes in both PK and PD of critically ill patients was developed. Finally in Chapter 8 mechanisms of the increasing resistance of bacteria are described and strategies to address that problem are proposed. The closing chapter (Chapter 9) lays a roadmap for future work. The key finding of this research is the significant variability of the antibiotics PK during critical illness, which makes dosing a challenging issue. These changes are related to the severity of the infection itself and improve through the course of the disease. However neither disease severity nor individual characteristics are useful to predict PK changes. Therefore, the use of a universal dose approach, regardless of the individual patient, may not be the best approach. Strategies to improve patients’ outcomes should be based on tailoring antibiotics to the individual patient, according to PK and PD principles, preferentially supported by therapeutic drug monitoring.

Patologia e parâmetros oculares em doentes com infeção pelo VIH - Avaliação antes e após Terapêutica Antirretrovirica combinada

INTRODUÇÃO: As complicações oculares do VIH/SIDA são comuns e podem afetar qualquer tecido do olho. Na era da terapêutica antirretroviral combinada (TARc), houve uma redução drástica nas infeções oportunistas oculares. O impacto da terapêutica em outras alterações na visão de doentes VIH+ sem retinopatia infecciosa, como alterações na sensibilidade ao contraste (SC), visão cromática (VC) e nos campos visuais, sinal de uma disfunção microvascular retiniana, não está totalmente esclarecido. OBJETIVOS: Determinar os efeitos da TARc em parâmetros e patologia oculares de doentes VIH+ que vão iniciar ou reiniciar TARc MÉTODOS: Foi realizado um estudo observacional, longitudinal, transversal e prospetivo com a inclusão de 31 doentes VIH+ sem infeções oculares oportunistas, que iam iniciar ou reiniciar TARc. Após serem recolhidos alguns dados da história clínica, foi feita uma avaliação oftalmológica completa que incluiu: biomicroscopia do segmento anterior, acuidade visual com a escala de ETDRS, pressão intra-ocular com a tonometria de aplanação de Goldmann, SC com o CSV-1000E, VC com o Farnsworth- Munsell 100 e perimetria com o programa 24-2 do Octopus® 900. Após midríase farmacológica foram realizadas fotografias do segmento posterior, avaliação da espessura da camada de fibras nervosas (CFN) e macular com o OCT Stratus™ e avaliação da densidade do cristalino e do ângulo irido-corneano pelo Pentacam®. Cerca de 9 meses após o início da TARc, foi realizada uma segunda observação oftalmológica usando os mesmos métodos. Procuraram-se associações estatísticas entre vários parâmetros da infeção pelo VIH e a avaliação oftalmológica. RESULTADOS: Na primeira observação, encontraram-se 15 olhos (24%) com complicações anteriores do VIH, 10 olhos (16%) com retinopatia do VIH, 15 (24%) com alterações vasculares retinianas e 6 (10%) com defeitos na CFN; nenhuma destas alterações estava relacionada com o nível de linfócitos CD4+ ou carga viral. A SC, VC e perimetria estavam alteradas em 45%, 68% e 76% dos olhos, respetivamente. Encontrou-se uma correlação positiva entre valores mais elevados de linfócitos T CD4+ e melhor SC, sobretudo nos 6 e 12 ciclos por grau e no valor soma da SC (p<0,01). A avaliação pelo OCT revelou que os doentes com CFN fina tinham tendencialmente infeção mais antiga, níveis mais baixos de linfócitos CD4+ (p<0,05) e pior SC (p<0,05). Foi possível realizar segunda observação em 16 doentes (52%). Após 9 meses de TARc as alterações encontradas na primeira avaliação mantiveram-se, com exceção da retinopatia do VIH que regrediu. As alterações na SC, VC, perimetria e na espessura da CFN mantiveram-se; a densidade do cristalino não se alterou com a reconstituição imunitária após TARc. CONCLUSÕES: Foram detetadas alterações na avaliação oftalmológica de doentes VIH+ sem retinopatia infecciosa e que parecem estar relacionadas com a existência de microvasculopatia e disfunção neurorretiniana associada. A reconstituição imunitária com a TARc não parece levar a uma melhoria desta disfunção apesar da recuperação da imunidade para valores normais.

Determinação e comparação de genótipo de Candida albicans pelo Método de PCR com base nos polimorfismos da região 255rDNA e das sequências ALT/RPS

As leveduras da espécie Candida albicans são comensais do ser humano, podendo em certos casos, como a toma prolongada de antibióticos de largo espectro, a diminuição da imunidade, ou a quimioterapia, causar infecções severas. Estas infecções classificam-se em superficiais ou sistémicas, consoante a zona anatómica ou os órgãos afectados. As infecções hospitalares por fungos, nomeadamente as causadas por C. albicans, têm vindo a aumentar nos últimos anos, assim como a mortalidade e a morbilidade associadas, e ainda os custos relacionados com os cuidados de saúde. Torna-se por isso importante a implementação de terapêutica de uma forma rápida, eficaz e correcta. Assim, é imperativo que os laboratórios de microbiologia clínica possuam métodos de diagnóstico rápidos, simples e económicos em relação a uma correcta identificação ao nível de espécie e em relação ao estudo da sensibilidade aos antifúngicos. Contudo, esta identificação ao nível de espécie não permite averiguar a origem das infecções, facto importante para a compreensão da evolução das infecções nosocomiais. Para tal, é necessário realizar um estudo ao nível de estirpe através de métodos moleculares que permitam fazer a distinção acurada entre isolados de C. albicans. Os métodos moleculares têm vindo a desenvolver um papel importante no diagnóstico de infecções: são rápidos, sensíveis, precisos e possuem a vantagem de se poder trabalhar pequenas quantidades de amostra. Têm no entanto a desvantagem de ser métodos caros, por vezes demasiado elaborados para serem instituídos num laboratório de microbiologia clínica com grande volume de amostras diárias. O principal objectivo deste trabalho consistiu na diferenciação de estirpes de C. albicans através de uma metodologia molecular inovadora, nunca antes efectuada no ocidente, simples e rápida, por meio de simples amplificações por PCR. Para tal, foram seleccionados 60 isolados clínicos de leveduras obtidas a partir de amostras clínicas de três localidades: Covilhã (Centro Hospitalar Cova de Beira, E.P.E) Lisboa (Instituto Português de Oncologia e Hospital de Santa Maria, E.P.E) e Viseu (Hospital de São Teotónio). O trabalho baseou-se na genotipagem de isolados clínicos de C. albicans por amplificação por PCR com primers dirigidos às sequências 25S rDNA e às regiões ALT das sequências RPS. Foi possível a sua diferenciação e distinção em estirpes, fazendo deste método um bom recurso para estudos epidemiológicos. Realizou-se ainda um estudo de sensibilidade in vitro das estirpes de C. albicans ao antifúngicos Fluconazol e Voriconazol pelo método de difusão em disco, segundo os procedimentos padronizados e publicados pelo CLSI. Através deste estudo foi verificada elevada susceptibilidade aos antifúngicos estudados. Com este trabalho conclui-se que a diferenciação ao nível de estirpe é muito importante para compreender padrões de surtos de infecções e ainda para averiguar a origem, endógena ou exógena, destas infecções nosocomiais. Como tal, este estudo epidemiológico torna-se essencial para definir um controlo mais rigoroso das infecções.

Prevalência da C.trachomatis entre homens que fazem sexo com homens (HSH) que frequentam um centro clínico comunitário alternativo em Barcelona

RESUMO - Enquadramento: A infeção por Chlamydia trachomatis (CT) é considerada um grave problema de Saúde Pública. É causa de infeções sintomáticas tanto no homem como na mulher, bem como, de infeções assintomáticas que podem ter consequências muito graves a longo prazo. A presença de CT sem tratamento aumenta o risco de transmissão do vírus da imunodeficiência humana. Existem vários estudos publicados de prevalência da CT por todo o mundo, no entanto, estudos de prevalência da CT em populações assintomáticas, envolvendo homens que fazem sexo com homens (HSH) são raros na Europa. Assim, o presente estudo, ao estimar a prevalência e ao descrever as caraterísticas epidemiológicas e de conduta dos HSH, pretende contribuir para o plano de ação contra as IST´s e VIH na Catalunha, através de estratégias concretas para deteção e prevenção da CT. Métodos: Trata-se de um estudo observacional, transversal de prevalência da CT em HSH utentes de um serviço comunitário em Barcelona, com recurso a técnicas de diagnóstico de biologia molecular e a um questionário. Durante Março e Junho de 2015, foram recrutados 200 voluntários de um serviço comunitário em Barcelona que foram testados para CT e NG em três locais anatómicos através de uma PCR em tempo real utilizando o ensaio Anyplex™ CT/NG Real-time Detection. Resultados: O presente estudo permitiu uma caraterização da situação atual quanto á prevalência e aos fatores de risco associados á infeção por CT em HSH. A prevalência nesta população específica foi de 12,6% e os fatores risco associados foram o facto de serem VIH e praticarem sexo anal insertivo/recetivo com parceiro estável. Conclusões: Os resultados obtidos reforçam a necessidade do desenvolvimento de estratégias adequadas de controlo e prevenção da CT nesta população de risco, tais como: rastreios frequentes e tratamento dos casos positivos para quebrar a cadeia de transmissão, promoção da saúde, educação e notificação dos parceiros sexuais. Também demonstram a importância destes rastreios nos três locais anatómicos: uretra, reto e faringe.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.