Caracterização do papel dos genes TYMS e MTR no desenvolvimento de Cancro Colo-Rectal

RESUMO: O cancro colo-rectal (CCR) é um dos cancros que possui maior taxa de mortalidade a nível mundial. Em Portugal esta patologia é responsável pela morte de cerca de 3700 pessoas por ano, sendo que estes números aumentam de ano para ano. Ao longo das últimas décadas o papel das alterações genéticas na etiologia das patologias oncológicas tem vindo a ter cada vez mais um maior destaque. O número de estudos que avaliam a importância de polimorfismos, mutações, alterações na regulação génica e interacções entre genes no desenvolvimento destas patologias tem aumentado exponencialmente. Com o aumento do conhecimento da forma como estas alterações influenciam o desenvolvimento do cancro surgiram os primeiros meios de diagnóstico genético, levando assim a uma alteração da forma como são encarados o diagnóstico e a prevenção destas doenças. No CCR as formas hereditárias com alterações genéticas inequivocamente identificadas representam apenas 5% dos casos. Existem cerca de 25% que representam formas hereditárias para as quais ainda não foram estabelecidos os padrões de alterações genéticas subjacentes. Desta forma, estudos que venham contribuir para um maior conhecimento dos mecanismos moleculares responsáveis pelo aumento da susceptibilidade dos indivíduos para o desenvolvimento de CCR são extremamente importantes. O CCR é uma patologia multifactorial, onde factores genéticos interagem com factores ambientais no surgimento e desenvolvimento da doença. Assim, torna-se essencial integrar o estudo das alterações genéticas no contexto ambiental onde os indivíduos em estudo se encontram. No caso desta patologia um dos principais factores ambientais estudado é a nutrição. Vários estudos têm sido realizados ao longo dos últimos anos de forma a compreender como pode a ingestão dos nutrientes influenciar o desenvolvimento de CCR e de que forma interage com as alterações genéticas individuais. O ciclo do folato é um dos processos metabólicos onde o papel da nutrição em interacção com alterações genéticas mais tem sido estudado nos últimos anos. Deste cruzamento entre o estudo das alterações genéticas e ambientais surge a Nutrigenética. O conjunto de estudos da presente tese tem como objectivo aumentar o conhecimento do papel das alterações em genes do ciclo do folato, em interacção com factores nutricionais e de estilo de vida, não só no desenvolvimento de CCR, mas também de outra patologia do tracto gastrointestinal, a Doença de Crohn (DC), uma doença inflamatória muitas vezes associada como factor de risco para o desenvolvimento de CCR. Este estudo debruçou-se essencialmente no estudo dos genes timidilato sintetase (TYMS) e metionina sintetase (MTR) em populações com CCR e DC, bem como no padrão nutricional destas populações com particular incidência nos nutrientes envolvidos no ciclo do folato (folato, metionina, vitamina B6, vitamina B12). Analisando o conjunto de resultados obtidos para os estudos do CCR podemos concluir que quer a TYMS quer a MTR possuem um papel relevante na susceptibilidade para desenvolver esta patologia, assim como têm destaque no funcionamento do ciclo celular durante o processo oncogénico. Os resultados demonstram que os factores que levam a uma menor disponibilidade de grupos metil no ciclo de folato (baixos níveis de folato, alteração da actividade de MTR, elevada expressão de TYMS) constituem factores de risco, muito provavelmente por contribuírem para uma desregulação dos níveis de metionina disponível para a metilação do DNA da célula. Demonstram ainda que em células tumorais ocorrem alterações na regulação do ciclo do folato de forma a favorecer a síntese de DNA em detrimento da metilação do mesmo, alterando para isso a expressão dos genes de forma a que o fluxo de grupos metil provenientes do folato sejam encaminhados para a enzima TYMS. O polimorfismo de deleção 6pb da TYMS surge como um factor de diagnóstico e de prognóstico de CCR para a população portuguesa. Dos factores nutricionais analisados apenas o folato aparenta ter um papel relevante na modelação do risco de desenvolver CCR. Na doença de Crohn (DC) podemos verificar que a homocisteína e o seu metabolismo poderão contribuir para o aparecimento e desenvolvimento da patologia. O aumento da homocisteína poderá ser o responsável por um aumento da resposta auto-imune do organismo, promovendo o aparecimento da DC. O polimorfismo A2756G MTR desempenha um papel preponderante como factor de diagnóstico da DC, tendo sido associado pela primeira vez a esta patologia. Tem também um papel importante no desenvolvimento da doença, uma vez que está associado a uma idade de diagnóstico mais baixa, sugerindo assim que o desenvolvimento da doença ocorre de forma mais precoce. Concluindo, com este estudo pensamos ter contribuído para um melhor entendimento do papel do ciclo do folato no desenvolvimento de CCR e DC, sendo um ponto de partida para futuras investigações que possam revelar cada vez melhor as complexas interacções metabólicas desta via e a sua influência nas patologias estudadas. Do nosso estudo destacamos a importância de uma análise global das várias etapas do ciclo do folato para que se possa compreender a dinâmica que se estabelece no desenvolvimento destas patologias, podendo diversas alterações, quer a nível genético quer a nível nutricional, exercerem efeitos diferentes consoante o estado dos restantes intervenientes do ciclo do folato. Acreditamos que no futuro este estudo permitirá que o conhecimento do ciclo do folato tenha cada vez mais uma relevância fundamental a nível de diagnóstico e terapêutica destas patologias.------------ ABSTRACT: Colorectal Cancer (CRC) is one of the cancers that have a higher rate of mortality worldwide. In Portugal this pathology is responsible for the deaths of about 3700 people per year, and these numbers increase each year. Over the past few decades the role of genetic changes in the etiology of oncological pathologies has had an increasingly greater emphasis. The number of studies that evaluate the importance of polymorphisms, mutations, changes in gene regulation and gene interactions in the development of these diseases has increased exponentially. With the increased knowledge of how these changes influence the development of cancer, appeared the first means for genetic diagnostic, leading to a change in the way diagnosis is seen and in the prevention of these diseases. In CRC the hereditary forms with clearly identified genetic changes represent only 5% of cases. There are about 25% representing hereditary forms for which the patterns of genetic changes haven’t been established. In this way, studies that will contribute to a greater understanding of the molecular mechanisms responsible for increased susceptibility of individuals to the CRC development are extremely important. CRC is a multifactorial pathology, where genetic factors interact with environmental factors in the emergence and development of the disease.Thus, it is essential to integrate the study of genetic changes in the environmental context of the individuals under study. In the case of this pathology one of the main environmental factors studied is nutrition. Several studies have been conducted over the past few years in order to understand how the intake of nutrients can influence the development of CRC and how nutrients interact with the individual genetic changes. The folate cycle is one of the metabolic processes where the role of nutrition in interaction with genetic alterations has been studied in recent years. This cross between the study of genetic and environmental changes developed Nutrigenetics. The set of studies of this thesis aims to increase awareness of the role of changes in genes of the folate cycle, in interaction with nutritional factors and lifestyle, not only in the development of CRC, but also of another pathology of the gastrointestinal tract, Crohn's disease (CD), an inflammatory disease often associated as a risk factor for the development of CRC. This study dealt mainly in the study of genes thymidylate synthase (TYMS) and methionine synthase (MTR) in populations with CRC and CD, as well as in the nutritional pattern of these populations with particular focus on nutrients involved in the folate cycle (folate, methionine, vitamin B6, vitamin B12). Analyzing the results obtained for the CRC studies we conclude that either the MTR TYMS have a relevant role in susceptibility to develop this pathology, and have an important role in the functioning of the cell cycle during oncogenesis. The results show that the factors that lead to a lower availability of methyl groups in folate cycle (low levels of folate, change the activity of MTR, high expression of TYMS) constitute risk factors, most likely by contribute to a dysregulation of methionine levels available for DNA methylation of the cell. Our results also demonstrate that in tumor cells occur changes in the regulation of the folate cycle in order to promote the synthesis of DNA, to the detriment of methylation of the same by changing the expression of genes so that the methyl groups from folate are forwarded to the TYMS enzyme reaction. The deletion polymorphism 6bp of TYMS emerges as a diagnostic and prognostic factor of CCR for the Portuguese population. Nutritional factors analyzed only folate appears to have a major role in modulating the risk of developing CCR.In Crohn’s disease (CD) we can check that homocysteine and its metabolism may contribute to the emergence and development of this pathology. Increased homocysteine may be responsible for an increase in the body's autoimmune response, promoting the emergence of CD. The polymorphism A2756G MTR plays a leading role as a factor of diagnosis of DC, having been associated with this pathology for the first time. It also has an important role in the development of the disease, since it is associated with a lower diagnostic age, suggesting that the development of the disease occurs earlier. In conclusion, our study has contributed to a better understanding of the role of folate cycle in the development of CRC and CD, being a starting point for future research that may prove increasingly complex metabolic interactions in this via and its influence on the pathologies studied. In our study we highlight the importance of a comprehensive analysis of the various steps of the folate cycle in order to understand the dynamics that settles in the development of these pathologies, and a number of amendments, whether at the genetic level or at the nutritional level, exercise different effects depending on the stage of the remaining participants in the folate cycle. We believe that in the future this study will allow the knowledge of folate cycle to have increasingly a fundamental relevance at the level of diagnosis and treatment of these diseases.

A importância do manual escolar para o professor e alunos de Geografia e de História no 3º Ciclo

Se outrora o manual escolar era o único recurso disponível nas escolas, atualmente a sua utilização entra em competição com os recursos digitais, mais apelativos e dinâmicos. Estudos existentes demonstram a importância na utilização de ambos os recursos, existindo defensores e críticos para o seu uso. Este relatório não pretendeu entrar nessa discussão, mas refletiu acerca da importância do manual escolar para o professor e para o aluno do 3º Ciclo do Ensino Básico. Na minha anterior experiencia como docente nunca tinha recorrido à utilização de recursos digitais. Deste modo e no âmbito do estágio realizado em duas escolas diferentes e depois de atribuídas as turmas para Geografia e História, optou-se pela lecionação das turmas do 8º ano através do manual escolar, ao passo que as turmas do 9º ano foram lecionadas através de recursos digitais. No final do estágio pude constatar que a utilização de recursos digitais revelou-se proveitosa na transmissão de conhecimentos aos alunos (à semelhança do manual escolar), mas requereu bastante tempo para a sua construção. Foram ainda aplicados 88 inquéritos aos alunos e não obstante os resultados demonstrarem uma ligeira tendência preferencial para a utilização de recursos digitais, a relação estabelecida com o professor e o sucesso na avaliação são aspetos capazes de persuadir essa preferência.

Fair value measurement: Is the debate around level II and level III assets and liabilities relevant

Double Degree. A Work Project presented as part of the requirements for the Award of a Masters Degree in Finance from the NOVA- School of Business and Economics and a Masters Degree in Business Engineering from Louvain school of Management

The role of income inequality on fiscal multipliers

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Masters Double Degree in Economics from the Nova School of Business and Economics and University of Maastricht

Brazilian equity risk premium analysis: A macroeconomic approach

Double Degree Masters in Economics Program from Insper and NOVA School of Business and Economics

Relatório de estágio curricular no Julgado de Paz de Lisboa

This project is the result of a four months internship at the “Julgado de Paz de Lisboa” between September and December of 2014. The internship was a necessary requirement for completing the Master’s degree in Law. In the first section we describe all the work developed during the internship and expose the main topic of the thesis. The second section describes the structure of the “Julgados de Paz” as well as its competences and its procedures. We also highlight the main differences between the “Julgados de Paz” and the “Tribunais Judiciais”. In the third section we describe the figure of the lawyer taking a historical perspective as well the most relevant principles for the topic of the thesis. The fourth section analyses the present legislation both at the “Julgados de Paz” as well as the “Tribunais Judiciais” it what respects mandatories of the requirement of a lawyer. In the final section we present our conclusions and our proposals for solving the existing anomalies that arise from the present regime.

Transplantação hepática no C. H. Porto

RESUMO - Contexto: a actividade de transplantação hepática envolve um número considerável de profissionais multidisciplinares e, possui uma alocação de verbas importante do ponto de vista do administrador hospitalar. Estudar e analisar a actividade de transplantação hepática no Centro Hospitalar do Porto (CHP), é por isso, objecto do trabalho. Objectivos: Efectuar uma análise custo/proveito do processo de transplantação hepática para o CHP nos anos de 2010, 2011 e 2012 e, caracterizar a população em estudo com o maior número de variáveis possível. Metodologia: Seleccionou-se para análise os pacientes com o Grupo de Diagnóstico Homogéneo (GDH) 480 que realizaram transplante hepático entre 1 de Janeiro de 2010 até 30 de Junho de 2012 de modo a quantificar os custos e proveitos dos 161 pacientes desde a fase pré-transplante, passando pelo internamento até aos 6 meses após a alta hospitalar da fase pós-transplante. Na análise de custos da fase pré-transplante consideraram-se os custos com recursos humanos (RH) médicos das consultas e o custo com meios complementares de diagnóstico e terapêutica (MCDT’s). Na fase de internamento considerou-se os custos relativos à cirurgia (RH e material de consumo clinico e farmacológico) e diárias de internamento. Para a fase pós-transplante contabilizou-se os custos relativos a RH médicos das consultas, o custo com MCDT’s e fármacos. O apuramento de proveitos decorreu do contrato programa da instituição, da Portaria 839-A/2009 de 31 de Julho para o cálculo pelo peso relativo do transplante hepático, pelo Despacho nº 19964/2008 de 28 de Julho para a comparticipação dos fármacos. Considerou-se ainda o incentivo à transplantação pelos Despachos nº6155/2006, de 15 de Março e nº 10485/2011, de 19 de Agosto. Resultados: Da análise global dos 161 GDH’s o verificado foi um custo total para o CHP de 7.505.518,89euro (um custo médio de 46.618,13euro por paciente). Quanto aos proveitos utilizando o contrato programa do CHP bem como os Despachos relativos ao incentivo à transplantação e à comparticipação de fármacos, existiu proveitos de 7.089.462,77euro (proveito médio de 44.033,93euro). Se o cálculo dos proveitos de internamento fosse pelo peso relativo do transplante hepático os proveitos seriam de 21.834.655,50euro (proveito médio de 135.618,98euro).

Quiçama : um toponimo com várias grafias

Este trabalho é motivado por se verificar uma certa confusão sobre a grafia do topónimo em estudo. As diversas grafias do topónimo em estudo utilizadas em manuais escolares, em obras científicas e literárias, em placas toponímicas e em documentos oficiais da Administração Pública, constituem não só confusões toponímicas como também confusões topográficas. Entretanto, apresentamos este trabalho com a finalidade de propor uma medida de uniformização e normalização das diversas grafias utilizadas na administração pública (programa televisivo e radiofónico, jornais, conteúdo escolar, instituições públicas, etc) para se referenciar a região em estudo. Contudo, esta uniformização e normalização visa contribuir para a gestão de informação de qualidade na administração pública da região. O estudo toponímico em questão foi analisado em duas dimensões, histórica e linguística. Na dimensão histórica analisamos os aspectos históricos da região. Na dimensão linguística, analisamos a questão da estrutura morfológica do topónimo em estudo, a sua motivação semântica e a sua classificação toponímica de acordo Dick. Consideramos fundamentais para a análise do topónimo em estudo.

Internationalization strategy of Quinta dos Termos to Canada

Quinta dos Termos, a Portuguese winery, currently faces the need to expand internationally due to difficulties in distributing its current production in Portugal. This work project will analyze the firm’s characteristics, its development in the Portuguese market and the value proposition it offers. A market analysis will also be performed prior to evaluating the internationalization need of Quinta dos Termos. The Canadian market will be assessed as an opportunity to expand internationally by evaluating factors supporting that strategy; namely the market attractiveness, the most adequate implementation plan and a competitive analysis to better understand the success expectations in the market.

Why aren't brand names regognized as intangible assets in the financial Statements? A study of the subjectivity of brand valuation

The goal of this paper is to determine and to quantify how subjective brand valuation is. To do so, we review the different valuation methods and apply the Hirose model to a sample of 20 US companies from the technology sector. Even if the results vary in function of the rankings we choose as a comparison, we may identify the trend that brands are usually overvalued in those rankings. It explains why internally generated goodwill (which includes brand names) is not recognized as an intangible asset in the financial statements.

Vasco Araujo et ALII. A in-atualidade da identidade contemporânea

A identidade, na sua articulação entre a imagem e o sentido, constitui uma categoria de longa duração na história do Ocidente e um topos privilegiado de problematização em momentos de crise, de que é exemplo o atual questionamento das normativas da modernidade e do modo como estas assentavam numa ambivalência entre o próprio e o impróprio. Na sua prática artística, Vasco Araújo assume diversas máscaras tomadas da modernidade, mapeando os seus mecanismos de controlo. Nessa dramatização, a sobreposição tensional entre o clássico e o contemporâneo, o imóvel e o performativo, a voz e a escrita, faz surgir continuamente uma persona diferente. Não é possível pensar a identidade contemporânea sem pensar essa ambivalência que é a da máscara. Daí que o presente artigo se fixe sobretudo em dois campos de problemáticas: (1) A hipótese, na atualidade, de uma crise da definição da identidade enquanto sentido próprio; (2) a possibilidade do impróprio se constituir como in-atualidade da identidade.

Impactos territoriais de processos de cooperação transfronteiriça : caso de estudo : Elvas e Badajoz

A cooperação transfronteiriça é vista na União Europeia como um modelo de integração territorial e como uma alternativa para o desenvolvimento das regiões de fronteira, devido ao seu afastamento em relação aos grandes centros urbanos. No início da década de 90 foi lançado o programa do INTERREG tendo em vista a maior permeabilidade da fronteira e o desenvolvimento destes territórios, entre os quais o das regiões do Alto Alentejo e da Extremadura. A grande proximidade territorial entre Elvas e Badajoz permitiu desde sempre relações de cooperação mais ou menos intensas e consentidas, mesmo antes da abertura da fronteira, motivadas sobretudo pela diferença de valor entre as duas moedas. Contudo, com a entrada conjunta dos países ibéricos na CEE (1986), essas relações intensificaram-se ao nível do comércio, do emprego, do turismo, do lazer e da procura de serviços. Impactos territoriais como a procura e utilização conjunta de infraestruturas e de espaços públicos pelas populações das duas cidades, a promoção e realização de espetáculos culturais, a prática de cross-border shopping, a procura de uma segunda residência, em ambos os lados da fronteira, e a tendência para uma urbanização contínua no futuro, justificaram a criação da Eurocidade Elvas-Badajoz (2013). Esta iniciativa tem como principais objetivos promover a conceção, gestão e prestação conjunta de serviços, desenvolver projetos de cooperação em áreas de interesse comum, estimular a cooperação entre empresas e atrair investimentos geradores de novos postos de trabalho. No entanto os desafios para ambas as cidades prendem-se com a existência de um quadro jurídico e legal distinto que tem condicionado algumas das ações ou iniciativas e o desenvolvimento territorial conjunto ainda carece de uma proposta estratégica.

On project finance and the first road concession in Portugal

In broad sense, Project Financing1 as a mean of financing large scale infrastructural projects worldwide has had a steady growth in popularity for the last 20 years. This growth has been relatively unscathed from most economic cycles. However in the wake of the 2007 systemic Financial Crisis, Project Financing was also in trouble. The liquidity freeze and credit crunch that ensued affected all parties involved. Traditional Lenders, of this type of financial instrument, locked-in long-term contractual obligations, were severely hit with scarcity of funding compounded by rapidly increasing cost of funding. All the while, Banks were “rescued” by the concerted actions of Central Banks and other Multi-Lateral Agencies around the world but at the same time “stressed” by upcoming regulatory effort (Basel Committee). This impact resulted in specific changes to this type of long-term financing. Changes such as Commercial Banks’ increased risk aversion; pricing increase and maturities decrease of credit facilities; enforcement of Market Disruption Event clauses; partial responsibility for project risk by Multilateral Agencies; and adoption of utility-like availability payments in other industrial sectors such as transportation and even social infrastructure. To the extent possible, this report is then divided in three parts. First, it begins with a more instructional part, touching academic literature (theory) and giving the Banks perspective (practice), but mostly as an overview of Project Finance for awareness’ sake. The renowned Harvard Business School professor – Benjamin Esty, states2 that Project Finance is a “relatively unexplored territory for both empirical and theoretical research” which means that academic research efforts are lagging the practice of Project Finance. Second, the report presents a practical case regarding the first Road Concession in Portugal in 1998 ending with the lessons learned 10 years after Financial Close. Lastly, the report concludes with the analysis of the current trends and changes to the industry post Financial Crisis of the late 2000’s. To achieve this I’ll reference relevant papers, books on the subject, online articles and my own experience in the Project Finance Department at a major Portuguese Investment Bank. Regarding the latter, with the signing of a confidentiality agreement, I’m duly omitting sensitive and proprietary bank information.

Facebook como o novo canal de distribuição de notícias

As redes sociais estão a mudar a forma como os leitores acedem a conteúdos noticiosos e interagem com eles, não só recomendando notícias como facilitando conversas. Hoje, o Facebook é parte do quotidiano de um quinto da população mundial. Mas poderá esta rede social ser um canal de distribuição de notícias online? Esta investigação a que nos propomos tem por base o estudo de caso do Correio da Manhã, um dos jornais portugueses com maior circulação em papel e que se tornou líder no digital, em grande parte, graças à sua estratégia nas redes sociais. A análise e a aplicação de conceitos sobre o uso do Facebook, com vista ao aumento das audiências de um site noticioso, permitem tirar conclusões, quantitativas e qualitativas, sobre a problemática em questão. Como podem as publicações jornalísticas tirar melhor partido do Facebook? Deverá o jornalismo digital especializar-se na distribuição de notícias através das redes sociais? Quais as estratégias a aplicar para incrementar as audiências de um website através do Facebook como canal de distribuição? Neste contexto, pretendeu-se fazer uma análise sobre a forma como os meios de comunicação social estão a usar o Facebook para uma abordagem das melhores práticas jornalísticas nesta rede social. É nosso propósito examinar o papel das notícias no Facebook e a forma como os jornalistas se devem comportar, numa tentativa de criar regras para se tirar o melhor proveito do Facebook em função das audiências