58 resultados para Fígado Metabolismo - Teses
Resumo:
Dissertao apresentada na Faculdade de Cincias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obteno do grau de Mestre em Engenharia Qumica e Bioqumica
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Dissertao apresentada na Faculdade de Cincias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obteno do grau de Mestre em Engenharia do Ambiente, Perfil de Engenharia Sanitria
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Publica-se agora o stimo volume dos Anais da Unidade de Investigao de Educao e Desenvolvimenro (UIED) contendo as principais publicaes dos diversos programas e linhas de investigao referentes actividade do ano de 2006. Atravs desta publicao pode o leitor observar as valncias fundamenrais que integram este Centro de Investigao em educao -Educao e Cincia; Educao, Formao e Desenvolvimento; e Educao e Tecnologias -, centradas no s na rea da Educao e Sociedade, problematizando o conceito de desenvolvimenro no mundo actual -com as suas vertenres no mbito das polricas educarivas, da formao ao longo da vida, da relao entre a educao e o desenvolvimento pessoal - mas rambm na educao em cincia, e na relao da educao e as novas tecnologias. Um informao complementar actualizada sobre a organizao da UIED, bem como dos trabalhos de Teses de Doutoramento e de Mestrado realizados no Departamento de Cincias Sociais Aplicadas da Faculdade de Cincias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa com o apoio de projectos de investigao desenvolvidos na Unidade, inserida neste volume, tal como ocorreu em volumes anreriores.
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Publica-se agora o stimo volume dos Anais da Unidade de Investigao de Educao e Desenvolvimenro (UIED) contendo as principais publicaes dos diversos programas e linhas de investigao referentes actividade do ano de 2006. Atravs desta publicao pode o leitor observar as valncias fundamentais que integram este Centro de Investigao em educao -Educao e Cincia; Educao, Formao e Desenvolvimento; e Educao e Tecnologias -, centradas no s na rea da Educao e Sociedade, problematizando o conceito de desenvolvimenro no mundo actual -com as suas vertentes no mbito das polticas educarivas, da formao ao longo da vida, da relao entre a educao e o desenvolvimento pessoal -mas tambm na educao em cincia, e na relao da educao e as novas tecnologias. Uma informao complementar actualizada sobre a organizao da UIED, bem como dos trabalhos de Teses de Doutoramento e de Mestrado realizados no Departamento de Cincias Sociais Aplicadas da Faculdade de Cincias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa com o apoio de projectos de investigao desenvolvidos na Unidade, inserida neste volume, tal como ocorreu em volumes anreriores.
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Dissertao apresentada para obteno do Grau de Doutor em Qumica Inorgnica pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Cincias e Tecnologia
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Cultura Moderna e Contempornea, n.2
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Este oitavo volume dos Anais contem as principais publicaes dos diversos programas e linhas de investigao da Unidade de Investigao de Educao e Desenvolvimento (UIED) referentes ao ano de 2007. Inicia-se com um conjunto de textos resultantes da mesa-redonda de homenagem Prof. Doutora Teresa Arnbrsio, fundadora do nosso Centro de Investigao. Esta sesso em Lisboa encerrou o 2I..rvIColquio da AFIRSE em 17 de Fevereiro de 2007 e foi coordenada pela Prof. Doutora Idlia S-Chaves. Interligando sisternicamente a vida e a cincia - parafraseando a feliz expresso do Prof. Doutor Hermnio Duarte-Ramos -, os textos escritos por colegas e estudantes que com ela conviveram de perto testemunham a sua profunda influncia nas formas de entender a Educao e nos respectivos percursos de vida. A publicao, espelha-se o trabalho das trs linhas de investigao da Unidade de Investigao centradas no s na rea da Educao e Sociedade, problematizando o conceito de desenvolvimento no mundo actual -com as suas vertentes no mbito das politicas educativas, da formao ao longo da vida, da relao entre a educao e o desenvolvimento pessoal - mas tambm na educao em cincia, e na relao da educao e as novas tecnologias. Uma informao complementar actualizada sobre a organizao da UIED, bem como dos trabalhos de Teses de Doutoramento e de Mestrado realizados no Departamento de Cincias SociaisAplicadas da Faculdade de Cincias e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa com o apoio de projectos de investigao desenvolvidos na Unidade, inserida neste volume, tal como ocorreu em volumes anteriores.
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274 pg.
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FCM: UC Fisiologia - Teses de Doutoramento
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RESUMO As leishmanioses so doenas causadas por um protozorio intracelular pertencente ordem Kinetoplastida, da famlia Trypanosomatidae, do gnero Leishmania. Os parasitas so transmitidos aos hospedeiros vertebrados por dpteros pertencentes sub-famlia Phlebotominae. Devido inexistncia de vacinas a quimioteraputica continua a representar o nico mecanismo de preveno e controlo. Os frmacos de primeira linha para o tratamento da leishmaniose visceral continuam a ser os antimoniais pentavalentes e a anfotericina B (AMB). A AMB lipossmica est a ser cada vez mais utilizada como 1 linha. O conhecimento do(s) mecanismo(s) utilizados pelos parasitas, responsveis pela resistncia, fundamental de modo a permitir o desenvolvimento de novos frmacos anti-Leishmania que possam substituir e/ou complementar os frmacos existentes, de uma forma eficaz assim como contribuir para o desenvolvimento de metodologias para avaliar e monitorizar a resistncia. Espera-se do modelo animal a reproduo da infeco na Natureza. Os modelos canino e murino tm ajudado na compreenso dos mecanismos responsveis pela patognese e pela resposta imunitria infeco por Leishmania. Sendo o co o principal hospedeiro da infeco por L. infantum e o principal reservatrio domstico da leishmaniose visceral humana, procedeu-se caracterizao da evoluo da infeco experimental em candeos de raa Beagle atravs da anlise clnica, hematolgica, histopatolgica, parasitria, assim com atravs da resposta imunitria desenvolvida. As alteraes hematolgicas observadas foram as associadas leishmaniose visceral: anemia, leucopenia, trombocitopenia com aumento das protenas totais e da fraco gama-globulina, e diminuio da albumina. Histologicamente observou-se nos rgos viscerais uma reaco inflamatria crnica, acompanhada por vezes da formao de granulomas ricos em macrfagos. Apesar de todos os animais terem ficado infectados (confirmado pela presena do parasita nos vrios tecidos e rgos recolhidos na necrpsia), os nicos sinais clnicos observados transitoriamente foram adenopatia e alopcia. As tcnicas moleculares foram significativamente mais eficazes na deteco do parasita do que os mtodos parasitolgicos convencionais. As amostras no invasivas (sangue perifrico e conjuntiva) mostraram ser significativamente menos eficazes na deteco de leishmanias. No nosso modelo experimental no se observou a supresso da resposta celular ao antignio parasitrio e confirmou-se que, apesar de no protectora, a resposta humoral especfica pronunciada e precoce. A bipolarizao da resposta imunitria Th1 ou Th2, amplamente descrita nas infeces experimentais por L. major no modelo murino, no foram observadas neste estudo. O facto dos animais no evidenciarem doena apesar do elevado parasitismo nos rgos viscerais poder estar relacionado com a expresso simultnea de citocinas de ambos os tipos Th1 e Treg, no bao, fígado, gnglio, medula ssea e sangue perifrico. Neste estudo tambm se caracterizou o efeito da saliva do vector Phlebotomus perniciosus na infeco experimental de murganhos BALB/c com estirpes de L. infantum selvagem e tratada com AMB, inoculadas por via intradrmica. A visceralizao da infeco ocorreu aps a utilizao da via de administrao do inculo que mais se assemelha ao que ocorre na Natureza. Apesar da disseminao dos parasitas nos animais co-inoculados com extracto de uma glndula salivar ter sido anterior do grupo inoculado apenas com parasitas, no se detectaram diferenas significativas na carga parasitria, entre os trs grupos, ao longo do perodo de observao pelo que, embora a saliva do vector esteja descrita como responsvel pela exacerbao da infeco, tal no foi observado no nosso estudo. O aumento de expresso de citocinas esteve relacionado com o aumento do parasitismo mas, tal como no modelo canino, no se observou bipolarizao da resposta imunitria. Os animais dos trs grupos infectados parecem ter desenvolvido nos diferentes rgos uma resposta mista dos tipos Th1 e Th2/Treg. Contudo, verificou-se a predominncia da expresso Th1 (TNF-), no fim do perodo de observao, o que pode estar relacionado com a resoluo da infeco. Por outro lado, a presena de parasitas na pele dos animais inoculados com a estirpe L. infantum tratada com AMB permite colocar a hiptese da existncia de parasitas resistentes na Natureza e destes poderem ser transmitidos. Aps se ter verificado que a estirpe de L. infantum tratada com AMB tinha a capacidade de infectar e visceralizar no modelo murino, analisou-se o seu comportamento em dois dos principais vectores de L. infantum, Lutzomyia longipalpis e P. perniciosus. Os parasitas tratados com AMB apresentaram uma menor capacidade de permanecerem no interior do vector assim como um desenvolvimento mais lento apontando para uma menor capacidade de transmisso das estirpes resistentes a este frmaco, pelo que o tratamento com AMB poder ser favorvel preveno e controlo atravs da interrupo do ciclo de vida do parasita. De modo a determinar in vitro a susceptibilidade de Leishmania aos diferentes frmacos utilizados na teraputica da leishmaniose humana e canina (Glucantime, Fungizone, miltefosine e alopurinol) comparou-se o sistema de promastigotas axnicos com o sistema amatigota-macrfago. Verificou-se que, para as estirpes estudadas, os resultados de ambos os sistemas no apresentavam diferenas significativas sendo a utilizao do primeiro mais vantajosa ao ser menos moroso e de mais fcil execuo. Seleccionaram-se estirpes quimio-resistentes in vitro, por exposio prolongada a doses crescentes de AMB, tendo-se verificado que os parasitas tratados, apresentaram uma menor susceptibilidade do que os no tratados aco dos frmacos estudados, com excepo do alopurinol. A diminuio da susceptibilidade das estirpes aos frmacos utilizados poder facilitar a disperso de parasitas multiresistentes. Sendo a apoptose um dos mecanismos utilizados pelos parasitas para evitar a induo de uma resposta imune por aco de compostos anti- Leishmania, determinou-se o nmero de amastigotas apoptticos assim como a produo de TNF- e IL-10 pelos macrfagos tratados. Concluiu-se que os compostos conseguiram suprimir a produo de IL-10, inibidora da activao dos macrfagos, contudo nem a produo da citocina pro-inflamatria TNF- nem a apoptose pareceram ser os principais mecanismos responsveis sobrevivncia dos parasitas ao contacto com os frmacos.
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Prembulo Os processos inflamatrios induzem alteraes marcadas do metabolismo das lipoprotenas plasmticas e estas, por sua vez, regulam as reaces imunitrias. Dadas as muitas relaes existentes entre imunidade inata e adquirida e o metabolismo das lipoprotenas, investigmos neste trabalho a sua possvel relevncia para a compreenso da Esclerose Mltipla (EM), uma doena neuroinflamatria e neurodegenrativa do Sistema Nervoso Central (SNC). Como ser evidente ao longo da nossa exposio, consideramos tambm que ao tomarmos esta doena como modelo de investigao para estas interaces, poderemos tambm obter informao importante sobre as bases bioqumicas de mecanismos fisiopatolgicos relevantes para muitas outras entidades patolgicas. Dividiu-se esta dissertao nas seguintes partes e captulos: PARTE I INTRODUO Captulo I. Introduo Neste captulo faz-se uma breve definio da Esclerose Mltipla, dos seus mecanismos patognicos, apresentao clnica, diagnstico e tratamento. Captulo 2. Inflamao e Esclerose Mltipla Apresentam-se alguns marcadores inflamatrios e as suas relaes com EM detalhando aqueles com relevncia para a discusso deste trabalho Captulo 3. Lipoprotenas e EM Neste local so revistas as relaes do metabolismo lipoproteico com os processos inflamatrios e a sua possvel relevncia para a EM Captulo 4. Fundamentos e Objectivos do Trabalho Com base na reviso efectuada neste captulo so apresentados os objectivos deste trabalho. PARTE II - MATERIAL E MTODOS Neste caracterizada a populao estudada, os parmetros determinados, e metodologia laboratorial utilizada, e mtodos estatsticos usados. PARTE III RESULTADOS Os resultados obtidos e publicados so aqui apresentados PARTE IV DISCUSSO Neste local efectuamos uma discusso geral dos resultados Parte V - SNTESE E CONCLUSO PARTE VI BIBLIOGRAFIA ANEXOS
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xi RESUMO A aco da insulina no msculo esqueltico depende de um reflexo parassimptico heptico que conduz libertao de uma substncia heptica sensibilizadora da insulina, designada por HISS, responsvel por cerca de 55% do efeito hipoglicemiante da insulina. A aco da HISS finamente regulada pelo monxido de azoto (NO) heptico e pelo estado prandial, aumentando no perodo ps-prandial imediato e diminuindo progressivamente com as horas de jejum. A secreo da HISS pode ser inibida cirrgica ou farmacologicamente, quer por desnervao selectiva do plexo anterior heptico, quer por administrao de atropina, quer por inibio do sintase do NO (NOS) heptico. O objectivo geral do trabalho apresentado nesta dissertao foi a caracterizao da via de transduo de sinal que conduz libertao da HISS. O modelo utilizado neste estudo foi o rato Wistar. A sensibilidade insulina foi avaliada atravs do teste rpido de sensibilidade insulina (RIST). A primeira hiptese de trabalho testada foi que a sequncia de eventos que conduzem secreo da HISS inicia-se com a activao do sistema parassimptico heptico seguida de activao do NOS heptico com subsequente produo de NO e activao do guanilato ciclase (GC). Observou-se que a administrao de um dador de NO reverteu a resistncia insulina induzida, quer por inibio do NOS heptico, quer por antagonismo dos receptores muscarnicos com atropina. Em contraste, a resistncia insulina produzida por inibio do NOS heptico no foi revertida por administrao intraportal de acetilcolina (ACh). Constatou-se que a inibio do GC heptico diminuiu a sensibilidade insulina. Estes resultados sugerem que: a ACh libertada no fígado induz a sntese de NO heptico que conduz libertao da HISS, que por sua vez modulada pelo GC heptico. A libertao da HISS em resposta insulina regulada pelo estado prandial. Uma vez que os nveis hepticos de glutationo (GSH) se encontram, tal como a HISS, diminudos no estado de jejum e aumentados aps a ingesto de uma refeio, testou-se a hiptese de que o GSH heptico est envolvido na secreo da HISS. Observou-se que a depleo do GSH heptico induziu resistncia insulina, comparvel obtida aps inibio do NOS heptico. Estes resultados suportam a hiptese de que o GSH heptico desempenha um papel crtico na aco perifrica da insulina. Considerando que, no estado de jejum, tanto os nveis de GSH heptico como os nveis de NO heptico so baixos, testou-se a hiptese de que a co-administrao intraportal de um dador de GSH e de um dador de NO promove um aumento da sensibilidade insulina no estado de jejum, devido ao restabelecimento do mecanismo da HISS. Observou-se que a administrao sequencial de dadores de GSH e de NO no fígado provocou um aumento na sensibilidade insulina, dependente da dose de dador de GSH administrada. Concluiu-se portanto que ambos, GSH e NO, so essenciais para que o mecanismo da HISS esteja completamente funcional. O GSH e o NO reagem para formar um S-nitrosotiol, o S-nitrosoglutationo (GSNO). Os resultados supra-mencionados conduziram formulao da hiptese de que a secreo/aco da HISS depende da formao de GSNO. Observou-se que a administrao intravenosa de S-nitrosotiis (RSNOs) aumentou a sensibilidade insulina, em animais submetidos a um perodo de jejum, ao contrrio da administrao intraportal destes frmacos, o que RSNOs tm uma aco perifrica, mas no heptica, na sensibilidade insulina. Os resultados obtidos conduziram reformulao da hiptese da HISS, sugerindo que a ingesto de uma refeio activa os nervos parassimpticos hepticos levando libertao de ACh no fígado que, por sua vez activa o NOS. Simultaneamente, ocorre um aumento dos nveis de GSH heptico que reage com o NO heptico para formar um composto nitrosado, o GSNO. Este composto mimetiza a aco hipoglicemiante da HISS no msculo esqueltico. SUMMARY Insulin action at the skeletal muscle depends on a hepatic parasympathetic reflex that promotes the release of a hepatic insulin sensitizing substance (HISS) from the liver, which contributes 55% to total insulin action. HISS action is modulated by hepatic nitric oxide (NO) and also by the prandial status so as to, in the immediate ostprandial state, HISS action is maximal, decreasing with the duration of fasting. HISS secretion may be inhibited by interruption of the hepatic parasympathetic reflex, achieved either by surgical denervation of the liver or by cholinergic blockade with atropine, or by prevention of hepatic NO release, using NO synthase (NOS) antagonists. The main objective of this work was to characterize the signal transduction pathways that lead to HISS secretion by the liver. Wistar rats were used and insulin sensitivity was evaluated using the rapid insulin sensitivity test (RIST). The first hypothesis tested was that the sequence of events that lead to HISS secretion starts with an increase in the hepatic parasympathetic tone, followed by the activation of hepatic NOS and subsequent triggering of guanylate cyclase (GC). We observed that insulin resistance produced either by muscarinic receptor antagonism with atropine or by hepatic NOS inhibition was reversed by the intraportal administration of an NO donor. In contrast, intraportal acetylcholine (ACh) did not restore insulin sensitivity after NOS inhibition. We also observed that GC inhibition lead to a decrease in insulin sensitivity.These results suggest that the release of ACh in the liver activates hepatic NO synthesis in order to allow HISS secretion, through a signaling pathway modulated by GC. HISS release in response to insulin is controlled by the prandial status. The second hypothesis tested was that glutathione (GSH) is involved in HISS secretion since the hepatic levels of GSH are, like HISS action, decreased in the fasted state and increased after ingestion of a meal. We observed that hepatic GSH depletion led to insulin resistance of the same magnitude of that observed after inhibition of hepatic NOS. These results support the hypothesis that hepatic GSH is crucial in peripheral insulin action. Since, in the fasted state, both hepatic GSH and NO levels are low, we tested the hypothesis that intraportal o-administration of a GSH donor and an NO donor enhances insulin sensitivity in fasted Wistar rats, by restoring HISS secretion. We observed that GSH and NO increased insulin sensitivity in a GSH dose-dependent manner. We concluded that HISS secretion requires elevated levels of both GSH and NO in the liver. GSH and NO react to form a S-nitrosothiol, S-nitrosoglutathione (GSNO). The last hypothesis tested in this work was that HISS secretion/ action depends on the formation of GSNO. We observed that intravenous administration of -nitrosothiols (RSNOs) increased insulin sensitivity in animals fasted for 24 h, in contrast with the intraportal administration of the drug. This result suggests that RSNOs enhanced insulin sensitivity through a peripheral, and not hepatic, mechanism. The results obtained led to a restructuring of the HISS hypothesis, suggesting that the ingestion of a meal triggers the hepatic parasympathetic nerves, leading to the release of Ach in the liver, which in turn activates NOS. Simultaneously, hepatic GSH levels increase and react with NO to form a nitrosated compound, GSNO. S-nitrosoglutathione mimics HISS hypoglycaemic action at the skeletal muscle.
Resumo:
pp. 75-88
Resumo:
A schistosomose uma doena parasitria que afecta cerca de 200 milhes de pessoas, com alta prevalncia nos trpicos e que origina um grave problema de sade pblica. Ao longo da infeco, o sistema imunitrio tenta de vrias formas combater a presena do parasita. Inicialmente ocorre uma resposta imune mediada por clulas do tipo Th1, com o progresso da infeco, a resposta substituda por uma resposta do tipo Th2 induzida durante a formao de granulomas. Este surge como resposta presena de produtos txicos libertados pelos ovos do parasita retido nos tecidos. O fígado o principal alvo do depsito de ovos, sofrendo alteraes fisiopatolgicas, e histolgicas. O Mus musculus tem sido muito utilizados na infeco experimental por Schistosoma mansoni, para melhor se conhecer o papel da resposta imunitria na formao de granulomas hepticos. No decorrer da infeco o granuloma sofre alteraes desencadeadas pelas citocinas que o sistema imunitrio produz. Estas alteraes dividem-se em cinco fases: reaco inicial, exsudativa, exsudativa-produtiva, produtiva e involutiva granuloma. O presente trabalho, estudou as alteraes sofridas pelo granuloma heptico (quantidade, dimenso e fase do granuloma), em trs diferentes perodos de infeco (55, 90 e 125 dias) no modelo animal Mus musculus infectado com Schistosoma. mansoni, estirpe SmBh distribudos por trs grupos experimentais com diferente nmero de cercrias (50, 80, e 100). Verificou-se que ao longo da infeco a quantidade de granulomas aumenta, as dimenses tm uma tendncia inicial para aumentar mas a partir dos 90 dias aps a exposio sofrem uma diminuio. No grupo experimental com maior intensidade de infeco inicial a diminuio deu-se mais cedo. Em relao s fases de desenvolvimento do granuloma este sofre alteraes ao longo de toda a infeco. Assim, aos 55 dias predomina a fase exsudativa, aos 90 todos os grupos apresentam maior percentagem de granulomas na fase produtiva e por fim aos 125 dias prevalece a fase involutiva. Todos estes resultados sugerem que a caracterizao do granuloma nas diferentes fases de infeco pode depender do nmero de cercrias da exposio.
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RESUMO: As concentraes circulantes de clcio so notavelmente constantes a despeito das variaes dirias na absoro intestinal e na eliminao renal deste elemento. A regulao da calcmia um sistema complexo que compreende vrios factores controladores (a calcmia, a fosformia, as concentraes circulantes de paratormona (PTH) e calcitriol alm de muitos outros factores como hormonas esterides em geral, outros ies como o magnsio e outros factores hormonais) e vrios rgos alvo (glndulas paratiroideias, osso, rim e intestino). As respostas dos rgos alvo tambm so muito variadas. No caso mais simples, a cristalizao de sais de clcio corresponde a uma mudana de fase em que participam molculas orgnicas que a iniciam, aceleram ou inibem. Em geral a combinao de um factor controlador com o respectivo receptor de membrana (para polipeptdeos ou ies) ou intracelular (hormonas esterides) apenas o primeiro passo de uma cadeia bioqumica que introduz uma enorme amplificao na resposta. A esta variedade de mecanismos de resposta correspondem grandes diferenas nos tempos de resposta que podem ser de minutos a semanas. hoje possvel observar (medir) com aprecivel rigor nos lquidos biolgicos (sangue, urina, fezes, etc.) os factores mais importantes do sistema de regulao da calcmia (clcio, fsforo, paratormona e calcitriol) assim como administrar estes factores em experincias agudas. Esta possibilidade reflecte se na literatura neste campo que tem vindo a crescer. O advento das tcnicas da biologia molecular tem permitido a caracterizao molecular de algumas das disfunes da homeostase do clcio e de esperar um diagnstico fisiopatolgico cada vez mais rigoroso dessas disfunes. Com o avano dos conhecimentos nesta rea que no cessa de aumentar temos cada vez maiores capacidades para fazer diagnsticos e cada vez mais difcil interpretar com rigor os correspondentes quadros metablicos. A anlise ou sntese de sistemas complexos a actividade mais nobre dos engenheiros que lhes permite desenhar pontes, diques, barcos, avies ou automveis. Com o aparecimento de computadores de mdio ou grande porte foi lhes possvel utilizar descries matemticas no s para desenhar sistemas como ainda para interpretar eventuais falhas na sua operao. Essas descries matemticas consistem numa sequncia de operaes realizadas num computador segundo um programa informtico que receberam a designao genrica de modelos, por analogia com as famosas leis (equaes) da fsica que foram deduzidas a partir de um certo nmero de postulados e que permitem representar matematicamente processos fsicos. As famosas leis de Newton so talvez os exemplos mais famosos de modelos de sistemas fsicos. A introduo de modelos matemticos em biologia e particularmente em medicina s se deu recentemente.MTODOS No trabalho que aqui se apresenta construiu - se um modelo simplificado da homeostase do clcio destinado ao clculo de variveis observveis (concentraes de clcio, fsforo, PTH e calcitriol) de modo a poderem comparar-se valores calculados com valores observados. A escolha dos componentes do modelo foi determinada pela nossa experincia clnica e pela informao fisiopatolgica e clnica publicada. Houve a preocupao de construir o modelo de forma modular de modo a ser possvel a sua expanso sem grandes transformaes na descrio matemtica (e informtica) j existente. Na sua fase actual o modelo no pode ser usado como instrumento de diagnstico. antes uma ferramenta destinada a esclarecer em princpio mecanismos fisiopatolgicos. Usou se o modelo para simular um certo nmero de observaes publicadas e para exemplificar a sua eventual aplicao clnica na simulao de situaes hipotticas e na anlise de possveis mecanismos fisiopatolgicos responsveis por situaes de hipo ou hipercalcmias. Simultaneamente fez se uma anlise dos dados acumulados relativos a doentes vistos no Servio de Endocrinologia do Instituto Portugus de Oncologia de Francisco Gentil Centro Regional Oncolgico de Lisboa, S.A. CONCLUSES Numa populao de 894 doentes com patologias variadas do Instituto Portugus de Oncologia de Lisboa os valores da calcmia tiveram uma distribuio normal unimodal com uma mdia de 9.56 mg/dl, e um erro padro de 0.41 mg/dl. Estas observaes sugerem que a calcmia est sujeita a regulao. A partir dos resultados publicados em que o metabolismo do clcio foi perturbado por infuses de clcio, calcitriol ou PTH, de estudos bioqumicos e fisiolgicos sobre os mecanismos de aco de factores controladores da calcmia e do estudo do comportamento de rgos alvo (paratiroideias, intestino, osso e rim) foi possvel construir um modelo matemtico de parmetros concentrados do sistema de regulao da calcmia. As expresses analticas usadas foram baseadas na cintica enzimtica de modo a que os seus parmetros tivessem um significado fsico ou fisiolgico simples. O modelo revelou aprecivel robustez e flexibilidade. estvel quando no perturbado e transita entre estados estacionrios quando perturbado. Na sua forma actual gera simulaes que reproduzem satisfatoriamente um nmero aprecivel de dados experimentais colhidos em doentes. Isto no significa que possa ser usado como instrumento de diagnstico aplicvel a doentes individuais. O desenho do modelo comporta a adio posterior de novas relaes quando surgirem situaes para as quais se revele insuficiente. A utilizao exaustiva do modelo permitiu explicitar aspectos do metabolismo do clcio que ou no esto contidas na sua formulao actual o aparecimento de hipertrofia ou de adenomas das paratiroideias e as alteraes na estrutura ssea , a participao de outros factores controladores magnsio, ou esto insuficientemente descritas alteraes do metabolismo do fsforo nos hipoparatiroidismos. A anlise dos dados relativos aos doentes do Servio de Endocrinologia do IPO permitiu o incio da caracterizao dos tipos de patologia que representam e de possveis mecanismos fisiopatolgicos subjacentes. Estas observaes so o ponto de partida para anlises futuras. So exemplos das relaes encontradas: a distribuio dos doentes por dois grandes grupos conforme a calcmia determinada pelas concentraes circulantes de PTH ou estas so determinadas pela calcmia; a distribuio sazonal das concentraes de Vit. D25. no sangue; a correlao negativa entre estas e as concentraes de PTH no sangue. Tambm foi possvel extrair a cintica do controlo da PTH sobre a sntese de calcitriol. O estudo dos nveis circulantes de PTH no ps-operatrio imediato de doentes paratiroidectomizados permitiu determinar as suas taxas de degradao metablica. O modelo permitiu simular as relaes Ca/PTH no sangue, Ca/Fraco excretada da carga tubular, Ca/P no sangue para valores normais ou altos de Ca. Foram feitas simulaes de situaes fisiopatolgicas (em doentes virtuais): infuses crnicas de clcio, PTH e calcitriol; alteraes no comportamento de receptores. Estas simulaes correspondem a experincias que no podem ser realizadas em humanos. So exemplos da utilizao do modelo na explorao de possveis mecanismos fisiopatolgicos atravs da observao de resultados quantitativos inacessveis intuio. O modelo foi til em duas fases do trabalho: Primeiro, durante a sua sntese implicou uma escolha criticamente selectiva de informao, sua anlise quantitativa e processamento, uma explicitao rigorosa (analtica) das relaes funcionais entre os controladores e as variveis e da sua integrao numa estrutura global; Segundo, a simulao de situaes experimentais ou clnicas (dados do Servio de Endocrinologia do IPO) em doentes obrigou a explicitar raciocnios fisiopatolgicos habitualmente formulados em bases puramente intuitivas. Esta prtica revelou comportamentos bvios aps as simulaes aco reduzida das infuses PTH (simulao de hiperparatiroidismos primrios) enquanto no h inibio total da respectiva secreo, necessidade de aumento da massa secretora da paratiroideia nas insuficincias renais avanadas, etc. A sntese e utilizao do modelo no implicaram uma preparao matemtica avanada e foram possveis merc da disponibilidade de software interactivo especificamente desenhado para a simulao de sistemas dinmicos em que os programas se escrevem em ingls usando a simbologia simples da lgebra elementar. A funo nobre de modelos desta natureza semelhante dos modelos usados pelos fsicos desde o sculo XVII: permitir explicaes de carcter geral funcionando como uma ferramenta intelectual para manipulao de conceitos e para a realizao de experincias pensadas (thought experiments) respeitando certos princpios fsicos (princpios de conservao) que estabelecem as fronteiras da realidade. -------ABSTRACT: Calcium blood levels are remarkably constant despite great variations in calcium daily intake, intestinal absorption and renal excretion. The regulation of the calcium concentration in the blood is achieved by a complex system that includes several controller factors (mainly the serum levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH) and calcitriol but also of steroid hormones, ions such as magnesium and other hormonal factors) and several target organs (parathyroid glands, bone, kidney and intestine). The functional response to the controlling factors obeys a variety of kinetics. The precipitation of calcium salts is a simple phase transition in which organic molecules may provide nucleation centres or inhibit the process. The combination of a controller factor with its receptor located in the cell membrane (for peptides or ions) or in the nucleus (for steroid hormones) is only the first step of a biochemical chain that introduces a huge amplification in the response. To this great variability of response we have to add the times of response that vary from minutes to weeks. It is possible to observe (measure) with great accuracy in biological fluids (blood, urine, faeces, etc.) the most important factors intervening in the calcium regulation (calcium, phosphorus, PTH and calcitriol). The response of the system to acute infusions of the controlling factors has also been studied. Using molecular biology techniques it has been possible to characterize some calcium homeostasis dysfunctions and better physiopathological diagnosis are expected. With the increasingly new knowledge in this area we have better capacity to diagnose but it is harder to explain correctly the underlying metabolic mechanisms. The analysis or synthesis of complex systems is the noble activity of engineers that enables them to draw bridges, dams, boats, airplanes or cars. With the availability of medium-large frame computers it was possible to use mathematical descriptions not only to draw systems but also to explain flaws in its operations. These mathematical descriptions are generally known as models by analogy with the laws (equations) of physics that allow the mathematical description of physical processes. In practice it is not possible to find general solutions for the mathematical descriptions of complex systems but (numeric) computations for specific situations can be obtained with digital computers. The introduction of mathematical models in biology and particularly in medicine is a recent event. METHODS In this thesis a simplified model of calcium homeostasis was built that enables the computation of observable variables (concentrations of calcium, phosphorus, PTH and calcitriol) and allows the comparison between the simulation values and observed values. The choice of the models components was made according to our clinical experience and to the published clinical and physiopathological data. The model has a modular design that allows future expansions with minor alterations in its structure. In its present form the model cannot be used for diagnosis. It is a tool designed to enlighten physiopathological processes. To exemplify its possible clinical application in the simulation of hypothetical situations and in the analysis of possible mechanisms responsible for hypo or hypercalcemias the model was used to simulate a certain number of published observations. An analysis of clinical and laboratory data from the Endocrinology Department of the Portuguese Cancer Institute (I.P.O.F.G.-C.R.O.L.,S.A.) is also presented. CONCLUSIONS In a population of 188 patients without an identifiable disease of the calcium metabolism at the Portuguese Cancer Institute the calcemia levels had a unimodal distribution with an average of 9.56 mg/dL and a S.E.M of 0.41 mg/dL. This observation confirms that serum calcium is regulated. Using published data; in which calcium metabolism was disrupted by calcium, PTH or calcitriol infusions; from biochemical and physiological studies of the action of controller factors on the calcemia; in which the response of target organs (parathyroid glands, intestine, bone, kidney) was studied it was possible to build a mathematical model of concentrated parameters of the calcium homeostasis. Analytical expressions used were based on enzymatic kinetics. The model is flexible and robust. It is stable when not disturbed and changes between steady states when disturbed. In its present form it provides simulations that reproduce closely a number of experimental clinical data. This does not mean that it can be used as a diagnostic tool for individual patients. The exhaustive utilisation of the model revealed the need of future expansions to include aspects of the calcium metabolism not included in its present form hypertrophy or adenomas of the parathyroid glands, bone structure changes, participation of other controller factors such as magnesium or insufficiently described phosphate metabolism in hypoparathyroidism. The analysis of the data collected from the I.P.O.s Endocrinology Department allowed the initial characterization of the different pathologies represented and of their possible physiopathological mechanisms. These observations are a starting point for future analysis. As examples of the relations found were: the distribution of patients in two groups according to the dependency of calcium by PTH levels or PTH levels by calcium concentration; the seasonal distribution of the serum concentrations of D25; its negative correlation with PTH concentration. It was also possible to extract the kinetics of the control of the synthesis of calcitriol by PTH. The analysis of immediate post-surgical levels of PTH in parathyroidectomized patients allowed the determination of its metabolic clearance. The model also allowed the simulation of the relations between Ca/PTH in blood, serum Ca/Fraction of tubular load excreted and Ca/P in blood for normal and high values of calcium. Simulations were made of pathological situations (in virtual patients): chronic infusions of calcium, PTH and calcitriol; changes in the characteristics of receptors. These simulations are not possible in real persons. They are an example of the use of this model in exploring possible mechanisms of disease through the observation of quantitative results not accessible to simple intuition. This model was useful in two phases: Firstly, its construction required a careful choice of data, its quantitative analysis and processing, an analytical description of the relations between controller factors and variables and their integration in a global structure. Secondly, the simulation of experimental or clinical (I.P.O.s Endocrinology Department) data implied testing physiopathological explanations that previously were based on intuition. The construction and utilisation of the model didnt demand an advanced mathematical preparation since user-friendly interactive software was used. This software was specifically designed for the simulation of dynamic systems. The programs are written in English using elementary algebra symbols. The essential function of this type of models is identical to that of those used by physicists since the XVII century which describe quantitatively natural processes and are an intellectual tool for the manipulation of concepts and the performance of thought experiments based in certain physical principles (conservation principles) that are the frontiers of reality.------------------RESUME: Les concentrations circulantes de calcium sont constantes mme pendant des variations de labsorption intestinale et de llimination rnale de cet lment. La rgulation de la calcmie est un systme complexe qui comprend plusieurs lments contrleurs (la calcmie, la phosphormie, les concentrations circulantes de lhormone parathyrodienne (PTH) e du calcitriol et dautres comme les hormones strodes ou des ions comme le magnsium) et plusieurs organes (glandes parathyrodiennes, los, le rein et lintestin). Les rponses de ces organes sont varies. Dans le cas plus simple, la cristallisation des sels de calcium correspond un changement de phase dans lequel y participent des molcules organiques que la dbutent, lacclrent ou linhibent. Gnralement la combinaison dun lment contrleur avec leur rcepteur de membrane (pour les peptides ou les ions) ou intracellulaire (pour les hormones strodes) nest que le premier pas dune chane biochimique quintroduit une grande amplification de la rponse. A cette varit de rponses correspondent des grandes diffrences des temps de rponses quy vont des minuits a semaines. Il est possible observer (mesurer) dans les fluides biologiques (sang, urine, fces, etc.) les lments plus importants du systme de rgulation de la calcmie (calcium, phosphate, PTH et le calcitriol) et les administrer en exprimentes aigus. Cette possibilit est visible dans la littrature publie dans ce domaine qui est en croissance permanente. Lavenir des techniques de biologie molculaire a permis caractriser des nombreuses dysfonctions de la rgulation de la calcmie et on attend un diagnostique physiopathologique de ces dysfonctions chaque fois plus rigoureuses. Les connaissances dans ce domaine sagrandissent et on a de plus de capacits pour faire des diagnostiques et il est chaque fois plus difficile les interprter. Lanalyse ou synthse de systmes complexes est lactivit plus noble des ingnieurs qui les permit dessiner des ponts, bateaux, avions ou automobiles. Avec des ordinateurs de mdium ou grand port il les est possible utiliser descriptions mathmatiques pour dessiner les systmes et interprter des ventuelles fautes dopration. Ces descriptions mathmatiques sont une squence doprations ralises dans un ordinateur selon un programme informatique qui ont reu la dsignation gnrique de modles, pour analogie avec les quations de la physique qui ont t dduits dun nombre de postules et quont permit reprsenter des processus physiques en quations mathmatiques. Les fameuses quations de Newton sont peut-tre les exemples plus connus des systmes physiques. Lintroduction des modles mathmatiques en biologie et en particulier en mdecine est un vnement rcent. Dans ce travaille, on a construit un modle simplifi de lhomostasie du calcium pour calculer les variables observables (concentrations de calcium, phosphate, PTH et calcitriol) pour les comparer. Les choix des components a t dtermins par notre exprience clinique et par linformation physiopathologique et clinique publie. Le modle a t construit de faon modulaire ce que permit leur postrieur expansion sans des grandes altrations dans la description mathmatique et informatique dj existante. Dans cette forme le modle ne peut tre utilis comme un instrument de diagnostique. Il est un outil pour clairer la physiopathologie. Le modle a t utilis pour simuler un certain nombre dobservations publies et pour exemplifier leur possible utilisation clinique dans la simulation des hypothses et de la physiopathologie des situations dhypo ou hypercalcmie. On a fait une analyse des lments des procs cliniques des malades observes dans le Service dEndocrinologie de lIPOFG-CROL, SA. Dans une population de 894 malades avec des diffrentes pathologies les valeurs de calcmie on une distribution uni modale avec une Mdie de 9.56 mg/dL et une erreur standard de 0.41 mg/dL. Ces observations suggrent que la calcmie soit sujette de rgulation. En utilisant des rsultats de travaux publis dans lesquels le mtabolisme du calcium a t chang par des infusions de calcium, calcitriol ou PTH, des tudes biochimiques et physiologiques sur des mcanismes daction des lments contrleurs de la calcmie et de ltude du comportement des organes cible (parathyrodes, intestin, rein, os), il a t possible de construire un modle mathmatique de paramtres concentrs du systme de rgulation de la calcmie. Les expressions analytiques utilises ont t bases sur la cintique enzymatique de faon que les paramtres aient eu une signification physique ou biologique. Le modle est stable quand il nest pas perturb et transit entre tats stationnaires quand il est sujet a des perturbations. A ce moment il fait des simulations qui reproduisent de faon satisfaisant un nombre dobservations exprimentales. La construction du modle permit laddiction de nouvelles relations dans les cas ou il est insuffisant. Lutilisation exhaustive du modle a permit expliciter des aspects du mtabolisme du calcium qui y ne sont pas compris lhyperplasie ou la formation des adnomes des parathyrodes, les altrations de la structure des os, la participation doutres lments rgulateurs (magnsium), ou sont insuffisamment dcrites les altrations du mtabolisme des phosphates dans lhypoparathyroidism. Lanalyse de linformation des malades du Service dEndocrinologie a permit caractriser les pathologies reprsentes et leurs possibles mcanismes physiopathologiques. Ces observations sont le point de dpart pour les analyses futures. Sont des exemples des relations trouves: la distribution des malades par deux groupes: ceux dans lequel la calcmie est dtermine par la PTH ou ceux dans lesquels la PTH est dtermine par la calcmie; la distribution sazonale de la concentration de la vitamine D; la corrlation ngative entre la vitamine D et la PTH. On a eu la possibilit de dduire la cintique de control de la PTH sur la synthse du calcitriol. Ltude des niveaux circulants de PTH sur des sujets parathyroidectomises a permit dduire leur taux de dgradation mtabolique. Le modle a permit simuler les relations Ca/PTH dans le sang, Ca/fraction limine par le rein, Ca/P dans le sang pour des valeurs normales ou hautes de calcium. On a fait des simulations de situations physiopathologiques (dans malades virtuelles): Infusions chroniques de calcium, PTH ou calcitriol; altrations des rcepteurs. Ces simulations ne peuvent pas tre ralises dans les humains. Sont des exemples dutilisation du modle dans lexploration des possibles mcanismes de la physiopathologie en observant des rsultats quantitatifs inaccessibles lintuition. Le modle a t utile pendant deux tapes des travaux: La premire, dans sa construction on a choisi linformation disponible, son analyse quantitative, lexplicitation rigoureuse (analytique) des relations fonctionnelles entre les contrleurs et les variables et sa intgration dans une structure globale. La deuxime, la simulation de situations exprimentales ou cliniques (du Service dEndocrinologie) a oblig dexpliciter des raisonnements physiopathologiques gnralement formuls utilisant lintuition. Cette pratique a montr des comportements action rduite des infusions de PTH (jusqu linhibition totale de leur respective scrtion), ncessit daugmenter la masse scrteuse de la parathyrode dans les insuffisants rnales, etc. La synthse et utilisation du modle nont pas besoin dune formation avance en mathmatique et sont possibles grce un programme interactif qui a t conu pour la simulation des systmes dynamiques dans lesquels le programme se construit en anglais en utilisant la symbolique lmentaire de lalgbre. La fonction noble de ces modles est semblable celles des physiques du XVII sicle: Permettre tablir explications gnrales en fonctionnant comme un outil intellectuel pour manipuler des concepts et pour la ralisation dexprimentes penses en respectant certains principes de la physique (principe de la conservation) qutablissent les frontires de la ralit.
