Caractérisation du domaine cytoplasmique du récepteur du facteur autocrine de motilité et formation du complexe AMFR/p97/ubiquitine

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Évolution de la nature et de l'efficacité du facteur hyperpolarisant dérivé de l'endothélium (EDHF) au cours du vieillissement associé ou non à l'hypercholestérolémie dans les artères de résistance du muscle squelettique de la souris

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le peroxyde d'hydrogène en tant que facteur vasorelaxant dans les artères cérébrales de souris

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans les pathogenèses de l'ostéoporose et des maladies parodontales

L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. Cette condition entraîne une plus grande fragilité osseuse et des risques de fractures. Plusieurs études ont associé l’ostéoporose à la faible densité osseuse des mandibules, à la perte d’attache parodontale, à l’augmentation de la hauteur de la crête alvéolaire et à la chute des dents. Cette étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents cette perte osseuse. En effet, au cours du développement des souris, PITX1 joue un rôle clé dans l'identité des membres postérieurs et dans le bon développement des mandibules et des dents. Son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype squelettique sévère. Tandis que, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose avec une augmentation de la masse osseuse au niveau de l’os cortical et de l’os trabéculaire. Inversement, une étude antérieure chez des jumelles monozygotiques discordantes pour l’ostéoporose, montrent une augmentation d’environ 8.6 fois du niveau d’expression du gène Pitx1 chez la jumelle ostéoporotique. Collectivement, ces données nous ont poussés à investiguer sur le rôle du facteur de transcription PITX1 dans le métabolisme osseux normal et pathologique. Dans ce contexte, des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 sur-exprimant Pitx1 spécifiquement dans le tissu osseux sous le promoteur du collagène de type-I (fragment 2.1kpb) ont été générées et phénotypiquement caractérisées. Ces résultats ont révelé que les souris transgéniques Col1α1-Pitx1 présentaient un phénotype similaire à celui des patients ostéoporotiques accompagné d'une perte de dents et des problèmes dentaires et parodontaux. De plus, cette étude a révélé que la surexpression de Pitx1 induit une altération de l’homéostasie osseuse via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. Cette hypothèse a été appuyée par le fait que le traitement des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 avec du chlorure de lithium, un activateur de la voie Wnt canonique, prévient le phénotype ostéoporotique chez ces souris. Finalement, cette étude établit un rôle crucial de PITX1 dans la régulation de la masse osseuse et une implication possible dans l’ostéoporose et les maladies parodontales via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique.

La congruence des valeurs : un facteur à considérer pour rehausser le leadership transformationnel et son efficacité ?

Les théories sous-tendant le leadership transformationnel suggèrent que la congruence des valeurs personnelles et organisationnelles est au cœur du fonctionnement du leadership transformationnel. Or, l’examen de cette proposition soulève certaines questions. Par exemple, il y a lieu de s’interroger quant à l’importance du type (subjective ou objective) et de la cible (équipe, organisation) de congruence considérés, du contenu des valeurs utilisées pour juger de la congruence, des contingences situationnelles modulant l’importance de la congruence, et du rôle de la congruence des valeurs des leaders eux-mêmes. Ainsi, afin d’enrichir les connaissances sur le rôle des valeurs en regard du leadership transformationnel, cette thèse propose trois articles dans lesquels ce rôle des valeurs et de leur congruence est abordé sous trois angles. Les données utilisées dans cette thèse proviennent d’une grande organisation canadienne, et des sous-ensembles de données sont créés pour répondre aux objectifs de chaque article. Le premier article s’intéresse aux liens qu’ont a) les valeurs personnelles des gestionnaires, b) les valeurs qu’ils perçoivent dans leur organisation et c) la congruence de ces deux ensemble de valeurs avec l’émission de comportements de leadership transformationnel tel que perçus par leurs subordonnés. Les résultats suggèrent que la congruence des valeurs n’a pas de lien avec le leadership transformationnel, mais que c’est le cas pour certaines valeurs au niveau personnel et organisationnel qui présentent effectivement un lien. Le deuxième article porte sur le potentiel rôle modérateur de la congruence des valeurs personne-organisation des subordonnés dans la relation entre le leadership transformationnel et les comportements d’habilitation. Les résultats montrent que la congruence des valeurs peut effectivement modérer cette relation, et que la forme de la modération peut dépendre de l’ancienneté des employés. Le troisième article traite du rôle modérateur de la présence de valeurs et de leur congruence au niveau de l’équipe dans la relation entre le leadership transformationnel et les comportements d’habilitation. Les résultats suggèrent que les valeurs et leur congruence dans les équipes peuvent modérer l’efficacité du leadership transformationnel en regard des comportements d’habilitation. De façon générale, la présence et la congruence de cinq valeurs, parmi les sept testées, semblent rehausser la relation entre le leadership transformationnel et les comportements d’habilitation. Ainsi, la présente thèse, en ajoutant des considérations quant aux questions qui avaient été soulevées par l’examen de la proposition théorique du rôle des valeurs et de leur congruence dans le leadership transformationnel, permet d’améliorer la compréhension de ce rôle. Spécifiquement, les résultats de cette thèse suggèrent que globalement, la congruence des valeurs peut être plus importante pour l’efficacité du leadership transformationnel lorsque les valeurs considérées sont plus importantes dans l’équipe de l’individu, et lorsque l’individu a peu d’ancienneté dans son organisation. De plus, en ce qui a trait aux leaders, il semble que la présence de valeurs de bien-être collectif et d’ouverture au changement ait un lien avec l’émission de comportements de leadership transformationnel. Une discussion traite de ces résultats et indique les limites de la thèse ainsi que des pistes de recherche future.

L’analyse de la vulnérabilité d’une population déplacée suite à un désastre naturel : le cas du site planifié Corail à Port-au-Prince

À travers l’augmentation des désastres dits « naturels » au cours de la dernière décennie, des populations se sont retrouvées soudainement sans maison, sans endroit où loger. L’absence d’endroit où loger amènera donc les populations affectées à se déplacer temporairement et parfois de façon permanente. Cette étude s’intéresse à un cas spécifique de relocalisation dans un site organisé, Corail-Cesselesse, créé quelques mois après le tremblement de terre dévastateur de janvier 2010, en Haïti. Initialement occupé par des ménages provenant surtout des quartiers de Delmas et Port-au-Prince et qui s’étaient réfugiés sur le vaste terrain de golf de Pétionville après avoir perdu leurs habitations, le site de Corail est ainsi étudié de façon descriptive et comparative pour évaluer l’évolution de la vulnérabilité des ménages qui y vivent. Pour ce faire, une revue du concept portant sur la vulnérabilité et la gestion des risques est nécessaire pour y dégager les indicateurs clés servant à l’analyse de l’évolution des états précédant et succédant à une catastrophe naturelle. En particulier, une approche combinant trois méthodes ralliant le qualitatif et quantitatif est utile pour conduire cette évaluation. À travers des questionnaires, des données géospatiales et d’entrevues auprès de professionnels en aménagement dans les pays en développement, on analyse dans quelle mesure la vulnérabilité sociale a évolué. On constate que la prise de décision sur la création de Corail a négligé plusieurs dimensions sociales nécessaires pour permettre aux familles de se rétablir d’un aléa d’une telle amplitude.

Lieu de liens, lieu de vie : oser le réseau comme alternative à la vulnérabilité : le cas des demandeurs d’asile à Projet Refuge (Montréal)

La vulnérabilité est l’attribut fondamental justifiant le passage des frontières du refuge canadien (Rousseau et al., 2002 ; Clément et Bolduc, 2004). Elle est preuve d’insécurité pour la victime requérant l’asile ; elle est aussi porteuse d’espérance de sécurité en terre hospitalière. Elle est pourtant potentiel réactualisé dans l’insécurité d’un statut incertain en terre d’accueil (Agamben, 1997 ; D’Halluin, 2004). Violente immersion. En attendant que les preuves de sa vulnérabilité originelle soient validées, le demandeur d’asile se retrouve dans un entre-deux a-territorial et atemporel (Agier, 2002 ; Le Blanc, 2010) et dans une précarité tout aussi dangereuse (Ouimet et al., 2009). Des besoins émergent en cette terre inconnue, or l’accès aux soins de santé lui est limité par des textes de lois ambigus et leurs interprétations maladroites (Harris et Zuberi, 2015). Ainsi lorsqu’il se heurte à des barrières érigées par une transmission d’informations défectueuse, sa précarité ne fait qu’empirer. Tel un boomerang, ce paradoxe cultive leur vulnérabilité. Alors que les recherches interrogent les divers intervenants en santé (Asgary et Smith, 2013), j’ai choisi de donner la parole aux premiers concernés et de relayer leur vécu par rapport à leur propre personne. Deux objectifs principaux guident la recherche : documenter dans un premier temps leur parcours de quête de soins à partir de la circulation des informations formelles et informelles dans le but de sonder leur avis sur la vulnérabilité qui leur est attribuée ; documenter dans un second temps leur parcours migratoire de quête de soi afin de mettre en lumière les stratégies alternatives d’entrée en contact avec la société d’accueil pour négocier voire rejeter cette identité vulnérable. J’ai rencontré pour cela des demandeurs d’asile lors d’un terrain de huit mois au sein d’un organisme communautaire d’hébergement à Montréal. Dans ce contexte d’accompagnement et de stabilité spatiale, accalmie bienvenue au terme d’un itinéraire semé d’embûches, les ressources informationnelles sont à leur disposition et la reconnaissance sociale est à l’honneur. En parallèle, beaucoup témoignent de la diminution de leurs besoins de soins de santé. En cette communauté thérapeutique (Pocreau, 2005), véritable tremplin vers la société d’accueil en attendant un statut reconnu, ils bénéficient d’une possibilité de participation sociale et d’un sentiment d’appartenance valorisant. Si des conditions précaires peuvent aggraver la vulnérabilité, le bricolage de conditions positives favorise la résilience (Cleveland et al., 2014), créant un environnement revitalisant qui leur permet de rebondir.

L’objectif de modifier ou de contrôler son poids chez les adolescents : vecteur de promotion des saines habitudes de vie ou facteur de risque à la santé ?

L’objectif de modifier son poids est associé à certains comportements potentiellement dangereux, mais ses retombées sur les saines habitudes de vie des adolescents sont peu connues. L’objectif du mémoire est de quantifier les associations entre l’objectif relatif au contrôle du poids et la consommation de fruits et légumes, de boissons sucrées et d’aliments de restauration rapide, la prise du déjeuner et la pratique d’activité physique. Des régressions logistiques ont été effectuées sur les données de l’Enquête québécoise sur la santé des jeunes du secondaire 2010-2011. Respectivement, 25 %, 34 %, 12 % et 29 % des adolescents essayaient de perdre, maintenir, gagner du poids et ne rien faire à propos de leur poids. Chez les garçons et les filles, essayer de perdre du poids était associé à une probabilité plus faible de déjeuner quotidiennement (RC garçons = 0,72 ; 95%IC = 0,61 - 0,84, RC filles = 0,61 ; 95%IC = 0,56 -0,70) et chez les filles, cela était aussi associé à une probabilité plus élevée de consommer au moins cinq portions de fruits et légumes par jour (RC = 1,20 ; 95%IC = 1,04 - 1,37) et une probabilité plus faible de consommer des boissons sucrées quotidiennement (RC = 0,77 ; 95%IC = 0,66 - 0,90). Essayer de maintenir son poids et de gagner du poids étaient minimalement associés à une habitude plus délétère. L’objectif de contrôler son poids n’est donc pas strictement positif ou négatif. Il semble plus prudent de promouvoir directement les saines habitudes de vie plutôt que d’encourager l’adoption d’un objectif de contrôle du poids.

Perspectives croisées : les déterminants sociaux de la vulnérabilité sexuelle chez les jeunes de 18 à 25 ans

Depuis les années 1990, les indicateurs de la santé sexuelle des jeunes de 18 à 25 ans démontrent que ce groupe d’âge est sexuellement vulnérable, ce qui est observable en raison de la hausse du taux d’infections transmises sexuellement, ainsi que des lacunes de connaissances en matière de santé sexuelle. Ce mémoire propose un regard nouveau sur la santé sexuelle des jeunes à partir d’un faisceau de perspectives sociologiques axées sur les déterminants sociaux de la santé pour mieux comprendre la vulnérabilité sexuelle chez les jeunes. Nous faisons appel à trois pistes analytiques en particulier : la perspective matérialiste, la perspective bio-psycho-sociale et la perspective des parcours de vie. Notre démarche de recherche s’inscrit dans une approche issue de la théorisation ancrée, employée au sein d’une clinique jeunesse de Montréal. Nos outils d’investigation consistent en entretiens semi-dirigés réalisés avec des intervenantes de la clinique et des jeunes patients âgés de 18 à 25 ans, ainsi qu’en observations non participantes dans divers lieux de la clinique. Les résultats de cette recherche font ressortir quatre déterminants sociaux : la question des connaissances en matière de santé sexuelle, les scripts sexuels genrés, la période de la jeunesse lors du parcours sexuel et les caractéristiques du quartier du centre-ville de Montréal. En tenant compte des perspectives croisées de ceux qui voient (les intervenantes) et de ceux qui vivent (les jeunes) la vulnérabilité sexuelle, nous pouvons mieux définir ces déterminants, leurs sources et leurs effets. Nous faisons également état de nos résultats au prisme des trois cadres analytiques des déterminants sociaux de la santé. Nous espérons que ces résultats inciteront la poursuite de recherches dans le domaine des déterminants sociaux de la vulnérabilité sexuelle et qu’ils seront utiles dans la formulation des recommandations pratiques pour les interventions en santé sexuelle auprès des jeunes.

Rôle de l'isoforme p35 de la chaîne invariante humaine dans la formation et le transport de complexes de CMH II

La présentation antigénique par les molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH II) est un mécanisme essentiel au contrôle des pathogènes par le système immunitaire. Le CMH II humain existe en trois isotypes, HLA-DP, DQ et DR, tous des hétérodimères composés d’une chaîne α et d’une chaîne β. Le CMH II est entre autres exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (APCs) et des cellules épithéliales activées et a pour fonction de présenter des peptides d’origine exogène aux lymphocytes T CD4+. L’oligomérisation et le trafic intracellulaire du CMH II sont largement facilités par une chaperone, la chaîne invariante (Ii). Il s’agit d’une protéine non-polymorphique de type II. Après sa biosynthèse dans le réticulum endoplasmique (ER), Ii hétéro- ou homotrimérise, puis interagit via sa région CLIP avec le CMH II pour former un complexe αβIi. Le complexe sort du ER pour entamer son chemin vers différents compartiments et la surface cellulaire. Chez l’homme, quatre isoformes d’Ii sont répertoriées : p33, p35, p41 et p43. Les deux isoformes exprimées de manière prédominante, Iip33 et p35, diffèrent par une extension N-terminale de 16 acides aminés portée par Iip35. Cette extension présente un motif de rétention au réticulum endoplasmique (ERM) composé des résidus RXR. Ce motif doit être masqué par la chaîne β du CMH II pour permettre au complexe de quitter le ER. Notre groupe s’est intéressé au mécanisme du masquage et au mode de sortie du ER des complexes αβIi. Nous montrons ici que l’interaction directe, ou en cis, entre la chaîne β du CMH II et Iip35 dans une structure αβIi est essentielle pour sa sortie du ER, promouvant la formation de structures de haut niveau de complexité. Par ailleurs, nous démontrons que NleA, un facteur de virulence bactérien, permet d’altérer le trafic de complexes αβIi comportant Iip35. Ce phénotype est médié par l’interaction entre p35 et les sous-unités de COPII. Bref, Iip35 joue un rôle central dans la formation des complexes αβIi et leur transport hors du ER. Ceci fait d’Iip35 un régulateur clef de la présentation antigénique par le CMH II.

Perceptions des femmes exerçant différentes formes d'activités sexuelles rémunérées hors rue sur leur pratique

La présente recherche rend compte de la perception de leurs activités de huit femmes ayant pratiqué ou pratiquant toujours diverses formes d’activités sexuelles rémunérées dans un contexte hors rue. Les formes d’activités les plus souvent abordées sont la danse nue avec et sans contacts, l’escorte, le massage érotique et le phénomène communément appelé « sugar daddy », soit l’échange des services contre rémunération avec un client en particulier. Deux participantes de l’échantillon ont, parallèlement à leurs pratiques hors rue, exercé dans la rue. Le terme « pratiques sexuelles rémunérées » a été privilégié afin d’assurer une perspective neutre, c’est-à-dire sans parti pris a priori pour aucune des deux visions préexistantes par rapport au phénomène se situant à deux extrémités de ce que nous percevons plutôt être un continuum, soit la vision abolitionniste voulant que la « prostitution » soit une forme d’exploitation et de violence sexuelle commise principalement à l’égard des femmes, qui devrait être décriminalisée pour les femmes, mais criminalisée pour les clients et les proxénètes, et la vision soutenant que le « travail du sexe » est un choix qui constitue un travail comme un autre et, conséquemment, mérite d’être décriminalisé complètement, et ce, même pour les clients et les proxénètes. Notre approche visait essentiellement à permettre d’aller chercher les visions subjectives des femmes sur leur pratique, point de vue que nous retrouvons peu dans les écrits et les débats sur le sujet. La cadre théorique qui sous-tend notre analyse est celui de l’intersectionnalité. Les principales sources de discrimination ressorties sont l’âge, le statut socioéconomique, et l’origine ethnique pour une participante. Ces sources augmentent les facteurs de vulnérabilité faisant que les femmes se dirigent vers l’univers des pratiques sexuelles rémunérées, y demeurent ou parfois y retournent après un arrêt, ceci afin d’assurer leur subsistance, la consommation de substances psychoactives ou pour pouvoir rembourser des dettes et/ou se payer certains luxes. Le but de notre étude est de découvrir et de comprendre la perception des femmes quant à leur expérience associée à la pratique de différentes formes d’activités sexuelles rémunérées hors rue. Il s’agissait plus spécifiquement de décrire, comprendre et analyser la trajectoire ayant conduit les femmes vers la pratique d’activités sexuelles rémunérées; comprendre leurs trajectoires et leurs expériences en fonction des différents types de pratique, plus ou moins intense, plus ou moins variée et plus ou moins étendue dans le temps et, enfin, de situer leur perspective sur le continuum du débat social positionnant la pratique d’activités sexuelles rémunérées comme étant soit une forme d’exploitation ou une forme de travail comme un autre. Afin d’atteindre ces objectifs, une approche qualitative faite d’entretiens semi-dirigés auprès des femmes a été réalisée. Nous avons ainsi pu situer les perspectives des femmes sur un continuum où plusieurs trouvaient leur place dans des visions plus nuancées de leur réalité, alors que d’autres rejoignaient davantage une des deux visions polarisées. En effet, certaines ont vécu leur expérience essentiellement comme une forme d’exploitation et de violence à leur égard, alors que d’autres en traitent comme un choix et un travail comme un autre.

Interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques.

Régulation de l'expression de PPARγ dans l'arthrose

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative très répondue touchant les articulations. Elle est caractérisée par la destruction progressive du cartilage articulaire, l’inflammation de la membrane synoviale et le remodelage de l’os sous chondral. L’étiologie de cette maladie n’est pas encore bien définie. Plusieurs études ont été menées pour élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de l’OA. Les effets protecteurs du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPARγ) dans l'OA sont bien documentés. Il a été démontré que PPARγ possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-cataboliques. Aussi, plusieurs stimuli ont été impliqués dans la régulation de l’expression de PPARγ dans différents types cellulaires. Cependant, les mécanismes exacts responsables de cette régulation ainsi que le profil de l’expression de ce récepteur au cours de la progression de l’OA ne sont pas bien connus. Dans la première partie de nos travaux, nous avons essayé d’élucider les mécanismes impliqués dans l’altération de l’expression de PPARγ dans cette maladie. Nos résultats ont confirmé l’implication de l’interleukine-1β (IL-1β), une cytokine pro-inflammatoire, dans la réduction de l’expression de PPARγ au niveau des chondrocytes du cartilage articulaire. Cet effet coïncide avec l'induction de l’expression du facteur de transcription à réponse précoce de type 1 (Egr-1). En plus, la diminution de l'expression de PPARγ a été associée au recrutement d'Egr-1 et la réduction concomitante de la liaison de Sp1 au niveau du promoteur de PPARγ. Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons évalué le profil d’expression de ce récepteur dans le cartilage au cours de la progression de cette maladie. Le cochon d’inde avec OA spontanée et le chien avec OA induite par rupture du ligament croisé antérieur (ACLT) deux modèles animaux d’OA ont été utilisés pour suivre l’expression des trois isoformes de PPARs : PPAR alpha (α), PPAR béta (β) et PPAR gamma (γ) ainsi que la prostaglandine D synthase hématopoïétique (H-PGDS) et la prostaglandine D synthase de type lipocaline (L-PGDS) deux enzymes impliquées dans la production de l’agoniste naturel de PPARγ, la 15-Deoxy-delta(12,14)-prostaglandine J(2) (15d-PGJ2). Nos résultats ont démontré des changements dans l’expression de PPARγ et la L-PGDS. En revanche, l’expression de PPARα, PPARβ et H-PGDS est restée stable au fil du temps. La diminution de l’expression de PPARγ dans le cartilage articulaire semble contribuer au développement de l’OA dans les deux modèles animaux. En effet, le traitement des chondrocytes par de siRNA dirigé contre PPARγ a favorisé la production des médiateurs arthrosiques tels que l'oxyde nitrique (NO) et la métalloprotéase matricielle de type 13 (MMP-13), confirmant ainsi le rôle anti-arthrosique de ce récepteur. Contrairement à ce dernier, le niveau d'expression de la L-PGDS a augmenté au cours de la progression de cette maladie. La surexpression de la L-PGDS au niveau des chondrocytes humains a été associée à la diminution de la production de ces médiateurs arthrosiques, suggérant son implication dans un processus de tentative de réparation. En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la modulation du niveau d’expression de PPARγ, de la L-PGDS et d’Egr-1 au niveau du cartilage articulaire pourrait constituer une voie thérapeutique potentielle dans le traitement de l’OA et probablement d’autres formes d'arthrite.

Biopacemaker acceleration without increased synchronization by chronic exposure to phorbol myristate acetate

L'activité électrique du coeur est initiée par la génération spontanée de potentiels d'action venant des cellules pacemaker du noeud sinusal (SN). Toute dysfonction au niveau de cette région entraîne une instabilité électrique du coeur. La majorité des patients souffrant d'un noeud sinusal déficient nécessitent l'implantation chirurgicale d'un pacemaker électronique; cependant, les limitations de cette approche incitent à la recherche d'une alternative thérapeutique. La base moléculaire des courants ioniques jouant un rôle crucial dans l'activité du noeud sinusal sont de plus en plus connues. Une composante importante de l'activité des cellules pacemakers semble être le canal HCN, responsable du courant pacemaker If. Le facteur T-box 3 (Tbx3), un facteur de transcription conservé durant le processus de l'évolution, est nécessaire au développement du système de conduction cardiaque. De précédentes études ont démontré que dans différentes lignées cellulaires le Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) active l'expression du gène codant Tbx3 via des réactions en cascade partant de la protéine kinase C (PKC). L'objectif principal de cette étude est de tester si le PMA peut augmenter la fréquence et la synchronisation de l'activité spontanée du pacemaker biologique en culture. Plus précisément, nous avons étudié les effets de l'exposition chronique au PMA sur l'expression du facteur de transcription Tbx3, sur HCN4 et l'activité spontanée chez des monocouches de culture de myocytes ventriculaires de rats néonataux (MVRN). Nos résultats démontrent que le PMA augmente significativement le facteur transcription de Tbx3 et l'expression ARNm de HCN4, favorisant ainsi l'augmentation du rythme et de la stabilité de l'activité autonome. De plus, une diminution significative de la vitesse de conduction a été relevée et est attribuée à la diminution du couplage intercellulaire. La diminution de la vitesse de conduction pourrait expliquer l'effet négatif du PMA sur la synchronisation de l'activité autonome du pacemaker biologique. Ces résultats ont été confirmés par un modèle mathématique multicellulaire suggérant que des fréquences et résistances intercellulaires plus élevée pourraient induire une activité plus stable et moins synchrone. Cette étude amène de nouvelles connaissances très importantes destinées à la production d'un pacemaker biologique efficient et robuste.

Impact des cavines sur le phénotype invasif et inflammatoire des cellules souches mésenchymateuses

L’évolution d’une cellule tumorale initiée à une tumeur solide nécessite, à chaque étape, un microenvironnement favorable à sa survie et à sa croissance. Le microenvironnement tumoral est comparé à un foyer d’inflammation chronique dont la composition cellulaire et moléculaire est complexe. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) représentent l’un des principaux acteurs cellulaires présents. Elles migrent vers les sites tumoraux où elles soutiennent l’inflammation, l’angiogenèse et le développement tumoral en activant plusieurs voies de signalisation. Une des voies majeures qui contribuent à l’inflammation est la voie de signalisation NF-B. L’initiation de cette voie provient de la membrane cellulaire entre autres des cavéoles. Nous soumettons l’hypothèse que l’une des cavines, protéines associées aux cavéoles, modulerait le phénotype inflammatoire etou migratoire dans les CSM traitées à la cytokine TNF- (facteur de nécrose tumorale ) en modulant la voie de signalisation NF-B. En effet, nous avons observé une régulation à la hausse de l’expression de la COX-2 (cyclooxygénase-2) et une diminution de l’expression d’IκB qui sont synonymes de l’activation de la voie NF-B dans les CSM que nous avons traitées au TNF-. Nous avons trouvé que le TNF- induit la migration des CSM, et que la répression génique de la Cavine-2 augmente significativement la migration des CSM traitées par le TNF-. La répression génique de la Cavine-2 vient aussi amplifier la tubulogenèse dans les CSM en réponse au TNF-. D’un point de vue moléculaire, la répression génique de la Cavine-2 a montré une très forte amplification de l'expression protéique de la COX-2 dans les CSM en réponse au TNF-. Dans ces mêmes cellules où la Cavine-2 a été réprimée, et suite à un traitement au TNF-, le pic de phosphorylation est plus intense et la courbe de phosphorylation est plus prolongée dans le temps. Ces observations nous permettent d’affirmer que la Cavine-2 a un rôle répresseur sur l’expression de COX-2. Collectivement, nos résultats montrent que la Cavine-2 peut être proposée comme un gène suppresseur de tumeur et est de ce fait, une bonne cible thérapeutique dans les CSM qui permettraient d’agir à des stades précoces du développement tumoral.