Impact des cavines sur le phénotype invasif et inflammatoire des cellules souches mésenchymateuses

L’évolution d’une cellule tumorale initiée à une tumeur solide nécessite, à chaque étape, un microenvironnement favorable à sa survie et à sa croissance. Le microenvironnement tumoral est comparé à un foyer d’inflammation chronique dont la composition cellulaire et moléculaire est complexe. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) représentent l’un des principaux acteurs cellulaires présents. Elles migrent vers les sites tumoraux où elles soutiennent l’inflammation, l’angiogenèse et le développement tumoral en activant plusieurs voies de signalisation. Une des voies majeures qui contribuent à l’inflammation est la voie de signalisation NF-B. L’initiation de cette voie provient de la membrane cellulaire entre autres des cavéoles. Nous soumettons l’hypothèse que l’une des cavines, protéines associées aux cavéoles, modulerait le phénotype inflammatoire etou migratoire dans les CSM traitées à la cytokine TNF- (facteur de nécrose tumorale ) en modulant la voie de signalisation NF-B. En effet, nous avons observé une régulation à la hausse de l’expression de la COX-2 (cyclooxygénase-2) et une diminution de l’expression d’IκB qui sont synonymes de l’activation de la voie NF-B dans les CSM que nous avons traitées au TNF-. Nous avons trouvé que le TNF- induit la migration des CSM, et que la répression génique de la Cavine-2 augmente significativement la migration des CSM traitées par le TNF-. La répression génique de la Cavine-2 vient aussi amplifier la tubulogenèse dans les CSM en réponse au TNF-. D’un point de vue moléculaire, la répression génique de la Cavine-2 a montré une très forte amplification de l'expression protéique de la COX-2 dans les CSM en réponse au TNF-. Dans ces mêmes cellules où la Cavine-2 a été réprimée, et suite à un traitement au TNF-, le pic de phosphorylation est plus intense et la courbe de phosphorylation est plus prolongée dans le temps. Ces observations nous permettent d’affirmer que la Cavine-2 a un rôle répresseur sur l’expression de COX-2. Collectivement, nos résultats montrent que la Cavine-2 peut être proposée comme un gène suppresseur de tumeur et est de ce fait, une bonne cible thérapeutique dans les CSM qui permettraient d’agir à des stades précoces du développement tumoral.

The evolution of an initiated tumor cell into a solid tumor requires at each stage a favorable microenvironment for its survival and growth. The tumor microenvironment is compared to a chronic inflammation site with a cellular and molecular complex composition. Mesenchymal stem cells (MSC) have important roles in tumor microenvironment. They migrate to tumor sites where they maintain the inflammation, angiogenesis and tumor development by activating multiple signaling pathways. One of the major pathways that contribute to inflammation is the NF-B signaling pathway. The initiation of this pathway comes from the cell membrane and caveolae. Our hypothesis is that one of cavins, proteins associated to caveolae, modulates the inflammatory phenotype and migration in MSC treated with TNF-. We suggest that this process is modulated by a NF-B signaling pathway. Indeed, we observed an up-regulation of the expression of the cyclooxygenase-2 (COX-2) and a decrease in the expression of IκB which suggest that activation of the NF-B pathway is involved in the MSC treated with TNF. We found that the TNF- induced migration in the MSC, and the knockout of Cavin-2 significantly increased migration of MSC treated with TNF-. The silencing of Cavin-2 considerably increased tubulogenesis of MSC treated with TNF-. At the molecular level, knockout of Cavin-2 showed a very strong amplification of protein expression of COX-2 in the MSC in response to TNF-. In these same cells where Cavin-2 was repressed and treated with TNF-, the peak of phosphorylation of pIB is more intense and the phosphorylation curve is sustained in time. These observations allow us to assert that Cavin-2 has a repressing role on the expression of COX-2. Collectively, our results show that the gene encoding Cavin-2 can be proposed as tumor suppressor gene. This study allowed us to identify new therapeutic targets: Cavins proteins.