Stereochemical and steric control of enzymatic glucuronidation : A rational approach for the design of novel Inhibitors for the human UDP-glucuronosyltransferase 2B7

The UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) are enzymes of the phase II metabolic system. These enzymes catalyze the transfer of α-D-glucuronic acid from UDP-glucuronic acid to aglycones bearing nucleophilic groups affording exclusively their corresponding β-D-glucuronides to render lipophilic endobiotics and xenobiotics more water soluble. This detoxification pathway aids in the urinary and biliary excretion of lipophilic compounds thus preventing their accumulation to harmful levels. The aim of this study was to investigate the effect of stereochemical and steric features of substrates on the glucuronidation catalyzed by UGTs 2B7 and 2B17. Furthermore, this study relates to the design and synthesis of novel, selective inhibitors that display high affinity for the key enzyme involved in drug glucuronidation, UGT2B7. The starting point for the development of inhibitors was to assess the influence of the stereochemistry of substrates on the UGT-catalyzed glucuronidation reaction. A set of 28 enantiomerically pure alcohols was subjected to glucuronidation assays employing the human UGT isoforms 2B7 and 2B17. Both UGT enzymes displayed high stereoselectivity, favoring the glucuronidation of the (R)-enantiomers over their respective mirror-image compounds. The spatial arrangement of the hydroxy group of the substrate determined the rate of the UGT-catalyzed reaction. However, the affinity of the enantiomeric substrates to the enzymes was not significantly influenced by the spatial orientation of the nucleophilic hydroxy group. Based on these results, a rational approach for the design of inhibitors was developed by addressing the stereochemical features of substrate molecules. Further studies showed that the rate of the enzymatic glucuronidation of substrates was also highly dependent on the steric demand in vicinity of the nucleophilic hydroxy group. These findings provided a rational approach to turn high-affinity substrates into true UGT inhibitors by addressing stereochemical and steric features of substrate molecules. The tricyclic sesquiterpenols longifolol and isolongifolol were identified as high-affinity substrates which displayed high selectivity for the UGT isoform 2B7. These compounds served therefore as lead structures for the design of potent and selective inhibitors for UGT2B7. Selective and potent inhibitors were prepared by synthetically modifying the lead compounds longifolol and isolongifolol taking stereochemical and steric features into account. The best inhibitor of UGT2B7, β-phenyllongifolol, displayed an inhibition constant of 0.91 nM.

The Roman Republican Navy : from the sixth century to 167 BC

Työ käsittelee Rooman laivaston kehitystä, toimintaa ja osallistumista laajenemispolitiikkaan, jossa Rooma kasvoi kaupunkivaltiosta Välimeren hallitsijaksi. Rooma on aikaisemmissa tutkimuksissa nähty maavaltiona vailla kiinnostusta merenkulkuun. On katsottu, että ainoa merkittävä merisota Rooman historiassa on ensimmäinen puunilaissota (264-241 eKr.) ja että siinäkin roomalaiset (jotka historioitsija Polybius kuvaa vasta-alkajiksi) menestyivät Karthagoa vastaan turvautumalla laskusiltoihin, joiden avulla he saattoivat muuttaa meritaistelun maataisteluksi. Polybiuksen kuvaukseen on aina tähän asti luotettu. On katsottu että Roomalla ei ollut laivastoa ennen ensimmäistä puunilaissotaa ja että Rooma kaikissa sodissaan panosti merisodankäyntiin mahdollisimman vähän. Tämä työ pyrkii kumoamaan nämä käsitykset. Laivasto oli osallisena ja ehdottoman välttämätön kaikissa Rooman laajenemispolitiikan käänteissä. Arkeologian tiedot osoittavat, että ennen ensimmäistä puunilaissotaa Rooma kehittyi ja siitä tuli merkittävä kaupunki nimenomaan kaupankäynnin ja ulkomaisten kontaktien seurauksena. Se ei siis ollut puhdas agraarivaltio. Roomalaisilla oli laivasto jo viimeistään 500-luvulta lähtien eKr. ja sitä käytettiin Rooman laajentaessa valtaansa Italiassa. Näin ollen ensimmäisessä puunilaissodassa läntisen Välimeren herruudesta kilpaili kaksi merivaltiota, Rooma ja Karthago. Toinen puunilaissota (218-201) tunnetaan yleensä Hannibalin tulosta Alppien yli Italiaan, mutta se oli myöskin merkittävä merisota ja karthagolaiset hävisivät sen nimenomaan merellä. Rooma osallistui kilpailuun itäisen Välimeren hallinnasta ja kukisti Makedonian ja Syyrian laivastot, jotka eivät olleet mitenkään Rooman laivaston veroisia. Kaikista Rooman vastustajista Karthagolla olisi ollut suurin mahdollisuus pysäyttää Rooman laivaston voittokulu toisessa puunilaissodassa. Laivastoa käytettiin moniin eri tarkoituksiin. Suuret meritaistelut eivät ole ainoa osoitus laivastojen mukanaolosta ja merkityksestä, vaan on myös otettava huomion sotalaivojen rakenne ja toimintaedellytykset. Sotalaivat oli rakennettu taisteluita varten ja niissä oli hyvin niukasti säilytystilaa. Niiden oli päästävä laskemaan maihin aina kun miehistö tarvitsi vettä, ruokaa ja lepoa. Laivastot saattoivat toimia vain niiden rannikoiden tuntumassa, joiden satamiin ja laskupaikkoihin niillä oli turvallinen pääsy. Roomalaiset olivat hyvin tietoisia tästä. Suuret merentakaiset sotaretket Afrikkaan, Espanjaan, Kreikkaan ja Vähän-Aasian rannikolle perustuivat kaikki siihen, että Rooman laivasto hallitsi purjehdusreittejä ja sopivia laskupaikkoja ja saattoi huolehtia joukkojen ja varusteiden kuljettamisesta kaukana taisteleville armeijoille. Samalla Rooman laivasto kävi itsenäistä sotaa merellä ja haastoi ja kukisti kaikki Välimeren merivaltiot. 130-luvulle eKr. tultaessa se oli lyönyt vihollisensa ja riisunut aseista liittolaisensa; Rooman laivasto hallitsi Välimerta yksin.

Patterns of Transcendence : Classical Myth in Marina Tsvetaeva's Poetry of the 1920s

This study examines the position and meaning of Classical mythological plots, themes and characters in the oeuvre of the Russian Modernist poet Marina Tsvetaeva (1892-1941). The material consists of lyric poems from the collection Posle Rossii (1928) and two longer lyrical tragedies, Ariadna (1924) and Fedra (1927). These works are examined in the context of Russian Modernism and Tsvetaeva s own poetic development, also taking into account the author s biography, namely, her correspondence with Boris Pasternak. Tsvetaeva s appropriations of the myths enter into a dialogue with the Classical tradition and with the earlier Russian and Western literary manifestations of the source material. Her Classical texts are inextricably linked with her own authorial myth, they are used to project both her ideas about poetry as well as the authored self of her poems. An important context for Tsvetaeva s application of the Classical myths is the concept of the Platonic ladder of Eros. This plot evokes the process of transcendence of the mortal subject into the immaterial realm and is applied by the author as an extended metaphor of the poet s birth. Emphasizing the dialectical movement between the earthly and the divine, Tsvetaeva s Classical personae foreground various positions of the individual between these two realms. By means of kaleidoscopic reformulations of similar metaphors and concepts, Tsvetaeva s mythological poems illustrate the poet s position between the material and the immaterial and the various consequences of this dichotomy on the creative mission. At the heart of Tsvetaeva s appropriation of the Sibyl, Phaedra, Eurydice and Ariadne is the tension between the body and disembodiment. The two lyrical tragedies develop the dichotomous worldview further, nevertheless emphasizing the dual perspective of the divine and the earthly realms: immaterial existence is often evaluated from a material perspective and vice versa. The Platonic subtext is central for Ariadna, focussing on Theseus development from an earthly hero to a spiritual one. Fedra concentrates on Phaedra s divinely induced physical passion, which is nevertheless evoked in a creative light.