Hematopoietic Stem Cell Development and Transcriptional Regulation

The continuous production of blood cells, a process termed hematopoiesis, is sustained throughout the lifetime of an individual by a relatively small population of cells known as hematopoietic stem cells (HSCs). HSCs are unique cells characterized by their ability to self-renew and give rise to all types of mature blood cells. Given their high proliferative potential, HSCs need to be tightly regulated on the cellular and molecular levels or could otherwise turn malignant. On the other hand, the tight regulatory control of HSC function also translates into difficulties in culturing and expanding HSCs in vitro. In fact, it is currently not possible to maintain or expand HSCs ex vivo without rapid loss of self-renewal. Increased knowledge of the unique features of important HSC niches and of key transcriptional regulatory programs that govern HSC behavior is thus needed. Additional insight in the mechanisms of stem cell formation could enable us to recapitulate the processes of HSC formation and self-renewal/expansion ex vivo with the ultimate goal of creating an unlimited supply of HSCs from e.g. human embryonic stem cells (hESCs) or induced pluripotent stem cells (iPS) to be used in therapy. We thus asked: How are hematopoietic stem cells formed and in what cellular niches does this happen (Papers I, II)? What are the molecular mechanisms that govern hematopoietic stem cell development and differentiation (Papers III, IV)? Importantly, we could show that placenta is a major fetal hematopoietic niche that harbors a large number of HSCs during midgestation (Paper I)(Gekas et al., 2005). In order to address whether the HSCs found in placenta were formed there we utilized the Runx1-LacZ knock-in and Ncx1 knockout mouse models (Paper II). Importantly, we could show that HSCs emerge de novo in the placental vasculature in the absence of circulation (Rhodes et al., 2008). Furthermore, we could identify defined microenvironmental niches within the placenta with distinct roles in hematopoiesis: the large vessels of the chorioallantoic mesenchyme serve as sites of HSC generation whereas the placental labyrinth is a niche supporting HSC expansion (Rhodes et al., 2008). Overall, these studies illustrate the importance of distinct milieus in the emergence and subsequent maturation of HSCs. To ensure proper function of HSCs several regulatory mechanisms are in place. The microenvironment in which HSCs reside provides soluble factors and cell-cell interactions. In the cell-nucleus, these cell-extrinsic cues are interpreted in the context of cell-intrinsic developmental programs which are governed by transcription factors. An essential transcription factor for initiation of hematopoiesis is Scl/Tal1 (stem cell leukemia gene/T-cell acute leukemia gene 1). Loss of Scl results in early embryonic death and total lack of all blood cells, yet deactivation of Scl in the adult does not affect HSC function (Mikkola et al., 2003b. In order to define the temporal window of Scl requirement during fetal hematopoietic development, we deactivated Scl in all hematopoietic lineages shortly after hematopoietic specification in the embryo . Interestingly, maturation, expansion and function of fetal HSCs was unaffected, and, as in the adult, red blood cell and platelet differentiation was impaired (Paper III)(Schlaeger et al., 2005). These findings highlight that, once specified, the hematopoietic fate is stable even in the absence of Scl and is maintained through mechanisms that are distinct from those required for the initial fate choice. As the critical downstream targets of Scl remain unknown, we sought to identify and characterize target genes of Scl (Paper IV). We could identify transcription factor Mef2C (myocyte enhancer factor 2 C) as a novel direct target gene of Scl specifically in the megakaryocyte lineage which largely explains the megakaryocyte defect observed in Scl deficient mice. In addition, we observed an Scl-independent requirement of Mef2C in the B-cell compartment, as loss of Mef2C leads to accelerated B-cell aging (Gekas et al. Submitted). Taken together, these studies identify key extracellular microenvironments and intracellular transcriptional regulators that dictate different stages of HSC development, from emergence to lineage choice to aging.

Blivande socionomers svar på ett yrkesetiskt dilemma - Hur kienten bemöts och hur dilemmat löses

Syftet med denna studie är att genom data-analys triangulation undersöka socionomstuderandes svar på ett yrkesetiskt dilemma av omsorgsetisk natur. Samplet består av 32 socionomer i början av sina studier som har svarat på ett hypotetiskt dilemma om hur de skulle bemöta en ung kvinna som ber om råd i en mycket svår situation. De huvudsakliga teoretiska utgångspunkterna för detta arbete är ECI (Ethic of Care Interview) som utvecklats av Eva Skoe som metod för att undersöka omsorgsetik, samt Osers och Althofs teori om diskursiva problemlösningsmetoder bland professionella. Som grundläggande teorier för all modern forskning om människans moralutveckling, presenteras också Carol Gilligans och Lawrence Kohlbergs teorier samt den huvudsakliga kritiken dessa bemött. Carol Gilligan är den som ursprungligen presenterade tanken om att det finns två olika typer av moraliskt tänkande där omsorgsetik är mer typisk för kvinnor och rättviseetik är mer typisk för män. Den första delen av analysen är en innehållsanalys där svaren på det yrkesrelaterade dilemmat på olika ECI stadium jämförs med varandra. Poängsättningen i ECI har varit grunden för denna analys. Den andra delen av analysen är en deduktiv teoribunden analys, där jag undersökt i fall Osers och Althofs modell om problemlösningsstrategier även går att tillämpa på ett yrkesetiskt dilemma. Slutligen tar jag också ställning till dessa två teoriers kompatibilitet. Resultatet visar att eleverna har svarat aningen sämre på det yrkesetiska dilemmat än vad deras allmänna ECI stadium är. Detta kan bero på att de är i början av sina studier men också på det allmänna klimat som råder inom socialbranschen. Teorin om diskursiva problemlösningsstrategier går inte heller att tillämpa på detta yrkesetiska dilemma, eftersom den hypotetiska klientens självbestämmanderätt gör en diskursiv lösning omöjlig. Till följd av detta har jag skapat en ny modell som baserar sig på 6 kategorier utgående från de faktorer de intervjuade lyfter fram som de viktigaste i den professionellas möte med klienten. Eftersom den nya modellen inte är hierarkisk, kan de två teorierna inte jämföras med varandra på så sätt att högre ECI nivå skulle innebära en viss typ av problemlösningsstrategi.

Blivande socionomers svar på ett yrkesetiskt dilemma - Hur klienten bemöts och hur dilemmat löses

Syftet med denna studie är att genom data-analys triangulation undersöka socionomstuderandes svar på ett yrkesetiskt dilemma av omsorgsetisk natur. Samplet består av 32 socionomer i början av sina studier som har svarat på ett hypotetiskt dilemma om hur de skulle bemöta en ung kvinna som ber om råd i en mycket svår situation. De huvudsakliga teoretiska utgångspunkterna för detta arbete är ECI (Ethic of Care Interview) som utvecklats av Eva Skoe som metod för att undersöka omsorgsetik, samt Osers och Althofs teori om diskursiva problemlösningsmetoder bland professionella. Som grundläggande teorier för all modern forskning om människans moralutveckling, presenteras också Carol Gilligans och Lawrence Kohlbergs teorier samt den huvudsakliga kritiken dessa bemött. Carol Gilligan är den som ursprungligen presenterade tanken om att det finns två olika typer av moraliskt tänkande där omsorgsetik är mer typisk för kvinnor och rättviseetik är mer typisk för män. Den första delen av analysen är en innehållsanalys där svaren på det yrkesrelaterade dilemmat på olika ECI stadium jämförs med varandra. Poängsättningen i ECI har varit grunden för denna analys. Den andra delen av analysen är en deduktiv teoribunden analys, där jag undersökt i fall Osers och Althofs modell om problemlösningsstrategier även går att tillämpa på ett yrkesetiskt dilemma. Slutligen tar jag också ställning till dessa två teoriers kompatibilitet. Resultatet visar att eleverna har svarat aningen sämre på det yrkesetiska dilemmat än vad deras allmänna ECI stadium är. Detta kan bero på att de är i början av sina studier men också på det allmänna klimat som råder inom socialbranschen. Teorin om diskursiva problemlösningsstrategier går inte heller att tillämpa på detta yrkesetiska dilemma, eftersom den hypotetiska klientens självbestämmanderätt gör en diskursiv lösning omöjlig. Till följd av detta har jag skapat en ny modell som baserar sig på 6 kategorier utgående från de faktorer de intervjuade lyfter fram som de viktigaste i den professionellas möte med klienten. Eftersom den nya modellen inte är hierarkisk, kan de två teorierna inte jämföras med varandra på så sätt att högre ECI nivå skulle innebära en viss typ av problemlösningsstrategi.

De "de" : Estudio histórico-comparativo de los usos y la semántica de la preposición "de" en español

El presente estudio supone un intento de describir y analizar el uso de la preposición "de" sobre la base de un corpus diacrónico, con énfasis en las diferentes relaciones semánticas que establece. Partiendo de un total de más de 16.000 casos de "de" hemos establecido 48 categorías de uso, que corresponden a cuatro tipos de construcción sintáctica, a saber, el uso de "de" como complemento de nombres (CN), verbos (CV), adjetivos (CA) y, finalmente, su uso como núcleo de expresiones adverbiales independientes (CI). El estudio consta de tres partes fundamentales. En la parte I, se introduce la Lingüística Cognitiva, que constituye la base teórica esencial del trabajo. Más exactamente, se introducen conceptos como la teoría del prototipo, la teoría de las metáforas conceptuales y la gramática cognitiva, especialmente las ideas de "punto de referencia" y "relación intrínseca" (Langacker 1995, 1999). La parte II incluye el análisis de las 48 categorías. En esta parte se presentan y comentan casi 2.000 ejemplos del uso contextual de "de" extraídos del corpus diacrónico. Los resultados más importantes del análisis pueden resumirse en los siguientes puntos: El uso de "de" sigue siendo esencialmente el mismo en la actualidad que hace 800 años, en el sentido de que todas las 48 categorías se identifican en todas las épocas del corpus. El uso de "de" como complemento nominal va aumentando, al contrario de lo que ocurre con su uso como complemento verbal. En el contexto nominal son especialmente las relaciones posesivas más abstractas las que se hacen más frecuentes, mientras que en el contexto verbal las relaciones que se hacen menos frecuentes son las de separación/alejamiento, causa, agente y partitivo indefinido. Destaca la importancia del siglo XVIII como época de transición entre un primer estado de las cosas y otro posterior, en especial en relación con el carácter cada vez más abstracto de las relaciones posesivas así como con la disminución de las categorías adverbales de causa, agente y partitivo. Pese a la variación en el contexto inmediato de uso, el núcleo semántico de "de" se mantiene inalterado. La parte III toma como punto de partida los resultados del análisis de la parte II, tratando de deslindar el aporte semántico de la preposición "de" a su contexto de uso del valor de la relación en conjunto. Así, recurriendo a la metodología para determinar el significado básico y la metodología para determinar lo que constituyen significados distintos de una preposición (Tyler , Evans 2003a, 2003b), se llega a la hipótesis de que "de" posee cuatro significados básicos, a saber, 'punto de partida', 'tema/asunto', 'parte/todo' y 'posesión'. Esta hipótesis, basada en las metodologías de Tyler y Evans y en los resultados del análisis de corpus, se intenta verificar empíricamente mediante el uso de dos cuestionarios destinados a averiguar hasta qué punto las distinciones semánticas a las que se llega por vía teórica son reconocidas por los hablantes nativos de la lengua (cf. Raukko 2003). El resultado conjunto de los dos acercamientos tanto refuerza como especifica la hipótesis. Los datos que arroja el análisis de los cuestionarios parecen reforzar la idea de que el núcleo semántico de "de" es complejo, constando de los cuatro valores mencionados. Sin embargo, cada uno de estos valores básicos constituye un prototipo local, en torno al cual se construye un complejo de matices semánticos derivados del prototipo. La idea final es que los hablantes son conscientes de los cuatro postulados valores básicos, pero que también distinguen matices más detallados, como son las ideas de 'causa', 'agente', 'instrumento', 'finalidad', 'cualidad', etc. Es decir, "de" constituye un elemento polisémico complejo cuya estructura semántica puede describirse como una semejanza de familia centrada en cuatro valores básicos en torno a los cuales se encuentra una serie de matices más específicos, que también constituyen valores propios de la preposición. Creemos, además, que esta caracterización semántica es válida para todas las épocas de la historia del español, con unas pequeñas modificaciones en el peso relativo de los distintos matices, lo cual está relacionado con la observada variación diacrónica en el uso de "de".