Fumarate Hydratase and Succinate Dehydrogenase in Neoplasia

Germline mutations in fumarate hydratase (FH) cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC). FH is a nuclear encoded enzyme which functions in the Krebs tricarboxylic acid cycle, and homozygous mutation in FH lead to severe developmental defects. Both uterine and cutaneous leiomyomas are components of the HLRCC phenotype. Most of these tumours show loss of the wild-type allele and, also, the mutations reduce FH enzyme activity, which indicate that FH is a tumour suppressor gene. The renal cell cancers associated with HLRCC are of rare papillary type 2 histology. Other genes involved in the Krebs cycle, which are also implicated in neoplasia are 3 of the 4 subunits encoding succinate dehydrogenase (SDH); mutations in SHDB, SDHC, and SDHD predispose to paraganglioma and phaeochromocytoma. Although uterine leiomyomas (or fibroids) are very common, the estimations of affected women ranging from 25% to 77%, not much is known about their genetic background. Cytogenetic studies have revealed that rearrangements involving chromosomes 6, 7, 12 and 14 are most commonly seen in fibroids. Deletions on the long arm of chromosome 7 have been reported to be involved in about 17 to 34 % of leiomyomas and the small commonly deleted region on 7q22 suggests that there might be an underlying tumour suppressor gene in that region. The purpose of this study was to investigate the genetic mechanisms behind the development of tumours associated with HLRCC, both renal cell cancer and uterine fibroids. Firstly, a database search at the Finnish cancer registry was conducted in order to identify new families with early-onset RCC and to test if the family history was compatible with HLRCC. Secondly, sporadic uterine fibroids were tested for deletions on 7q in order to define the minimal deleted 7q-region, followed by mutation analysis of the candidate genes. Thirdly, oligonucleotide chips were utilised to study the global gene expression profiles of uterine fibroids in order to test whether 7q-deletions and FH mutations significantly affected fibroid biology. In the screen for early-onset RCC, 214 families were identified. Subsequently, the pedigrees were constructed and clinical data obtained. One of the index cases (RCC at the age of 28) had a mother who had been diagnosed with a heart tumour, which in further investigation turned out to be a paraganglioma. This lead to an alternative hypothesis that SDH, instead of FH, could be involved. SDHA, SDHB, SDHC and SDHD were sequenced from these individuals; a germline SDHB R27X mutation was detected with loss of the wild-type allele in both tumours. These results suggest that germline mutations in the SDHB gene predispose to early-onset RCC establishing a novel form of hereditary RCC. This has immediate clinical implications in the surveillance of patients suffering from early-onset RCC and phaeochromocytoma/paraganglioma. For the studies on sporadic uterine fibroids, a set of 166 fibroids from 51 individuals were collected. The 7q LOH mapping defined a commonly deleted region of about 3.2 mega bases in 11 of the 166 tumours. The deletion was consistent with previously reported allelotyping studies of leiomyomas and it therefore suggested the presence of a tumour suppressor gene in the deleted region. Furthermore, the high-resolution aCGH-chip analysis refined the deleted region to only 2.79Mb. When combined with previous data, the commonly deleted region was only 2.3Mb. The mutation screening of the known genes within the commonly deleted region did not reveal pathogenic mutations, however. The expression microarray analysis revealed that FH-deficient fibroids, both sporadic and familial, had their distinct gene expression profile as they formed their own group in the unsupervised clustering. On the other hand, the presence or absence of 7q-deletions did not significantly alter the global gene expression pattern of fibroids, suggesting that these two groups do not have different biological backgrounds. Multiple differentially expressed genes were identified between FH wild-type and FH-mutant fibroids, and the most significant increase was seen in the expression of carbohydrate metabolism-related and hypoxia inducible factor (HIF) target genes.

The role of AIP and CDKN1B/p27Kip1 in endocrine neoplasia

Identification of genes predisposing to tumor syndromes has raised general awareness of tumorigenesis. Genetic testing of tumor susceptibility genes aids the recognition of individuals at increased risk of tumors. Identification of novel predisposing genes enables further studies concerning the classification of potential associated tumors and the definition of target patient group. Pituitary adenomas are common, benign neoplasms accounting for approximately 15% of all intracranial tumors. Accurate incidence estimation is challenging since a great portion of these adenomas are small and asymptomatic. Clinically relevant adenomas, that cause symptoms due to the expansion of the cell mass or the over-secretion of normally produced hormones, occur in approximately one of 1 000 individuals. Although the majority of pituitary adenomas are sporadic, a minority occur as components of familial syndromes, such as Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) and Carney complex (CNC). MEN1 syndrome is caused by germ-line mutations in the MEN1 gene, whereas most of the CNC patients carry the mutated protein kinase A (PKA) regulatory subunit-1-α (PRKAR1A) gene. Recently, other conditions predisposing to endocrine tumors have been identified: Pituitary Adenoma Predisposition (PAP) and MEN type 4 (MEN4). PAP was originally identified in a genetically homogeneous Finnish population. In a population based cohort from Northern Finland, aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) gene mutations were found in 16% of all patients diagnosed with growth hormone (GH) producing pituitary adenoma, and in 40% of the subset of patients who were diagnosed under the age of 35 years. Since AIP mutations were originally described in a defined, homogeneous population from Northern Finland, it was relevant to study whether mutations also occur in more heterogeneous populations. In patient cohorts with different ethnic origins and variable clinical phenotypes, germ-line AIP mutations were detectable at low frequencies (range 0.8-7.4%). AIP mutation-positive patients were often diagnosed with a GH-producing adenoma at a young age, and usually had no family history of endocrine tumors. The low frequency of AIP mutations in randomly selected patients, and the lack of any family history of pituitary adenomas create a challenge for the identification of PAP patients. Our preliminary study suggests that AIP immunohistochemistry may serve as a pre-screening tool to distinguish between the AIP mutation-negative and the mutation-positive tumors. Tumors of various endocrine glands are components of MEN1 and CNC syndromes. Somatic MEN1 and PRKAR1A mutations in sporadic pituitary adenomas are rare, but occur in some of the other tumors related to these syndromes. The role of AIP mutations in endocrine neoplasia was studied and our results indicated that somatic AIP mutations are rare or non-existent in sporadic tumors of endocrine glands (0 of 111). Furthermore, germ-line AIP mutations in prolactin producing adenomas (2 of 9) confirmed the role of this pituitary tumor type in the PAP phenotype. Thyroid disorders are common in the general population, and the majority of them are sporadic. Interestingly, it has been suggested that thyroid disorders might be more common in PAP families. For this reason we studied germ-line AIP mutations in 93 index cases from familial non-medullary thyroid cancer (NMTC) families. The underlying gene or genes for familial NMTC have not been identified yet. None of the patients had any potentially pathogenic AIP mutation. This suggests that AIP is unlikely to play a role in familial NMTCs. A novel multiple endocrine syndrome was originally described in rats with phenotypic features of human MEN type 1 and 2. Germ-line mutations of cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (CDKN1B also known as p27Kip1) gene were reported later in these rats and a germ-line mutation was also identified in one human family with MEN1-like phenotype (later named MEN4). To confirm the importance of this gene’s mutations in humans, we performed a mutation screening in MEN-like patients and in patients with pituitary adenoma. Our results indicate that CDKN1B/p27Kip1 mutations appear in a small portion of MEN1-like patients (one of 36), and that such mutations are rare or non-existent in both familial (0 of 19) and sporadic pituitary adenoma patients (0 of 50). In conclusion, this work strengthens the tumor susceptibility role of AIP and CDKN1B/p27Kip1 in endocrine neoplasia. Clarifying the PAP phenotype facilitates the identification of potential AIP mutation carriers. Genetic counseling can be offered to the relatives and follow-up of the mutation carriers can be organized, hence an earlier diagnosis is feasible.

Diet, cell signalling, and tumourigenesis in multiple intestinal neoplasia mice

The incidence of colon cancer is high in Western societies, and in Finland it is among the three most common cancer types in both females and males. Environmental factors, including diet, affect colon cancer development. During the last few years, a vast amount of new, functional foods have been introduced to the consumers. Several products are already available that are marketed as promoting intestinal health. To be able to reliably call a dietary compound a chemopreventive substance it is of fundamental importance to understand the mechanism by which it affects tumour formation and the integrity of the epithelial cells. In this thesis, three different dietary compounds were studied in an experimental model of colon cancer. Inulin is a non-digestible fibre found naturally in chicory roots, artichokes and onions, amongst others. Nowadays it is widely used as an added dietary fibre in several food products. Conjugated linoleic acid (CLA) is a conjugated form of the fatty acid linoleic acid. CLA is formed by bacterial fermentation of linoleic acid in the rumen of cows and other ruminants. Concomitantly, it can naturally be found in milk and meat of ruminants. White currant is a colourless berry low in phenolic compounds that are believed to prevent cancer formation. Contrary to what was expected, inulin and the conjugated linoleic acid isomer trans-10, cis-12, were tumour growth promoting dietary constituents when fed to Min mice. Both diets decreased the NF-kappaB levels in the mucosa, but physiological adenoma development did not affect NF-kappaB. Diet altered beta-catenin and p53 signalling in the adenomas, confirming their involvement in adenoma growth. White currant, on the other hand, was chemopreventive, despite its low contents of phenolic compounds. The chemopreventive effect was accompanied by increased p53 levels in the mucosa, and decreased beta-catenin and NF-kappaB levels in the adenoma. This could explain the reduced adenoma number and size. The results underline the importance of carefully testing new dietary compounds in different settings to reliably confirm their health benefits. In this study two compounds that are consumed and believed to add to our health proved to be cancer promotive. A berry with low phenolic contents, on the other hand, was chemopreventive.

Cancer incidence, mortality, and pregnancy outcome among women treated for cervical intraepithelial neoplasia

Cervical cancer develops through precursor lesions, i.e. cervical intraepithelialneoplasms (CIN). These can be detected and treated before progression to invasive cancer. The major risk factor for developing cervical cancer or CIN is persistent or recurrent infection with high-risk human papilloma virus (hrHPV). Other associated risk factors include low socioeconomic status, smoking, sexually transmitted infections, and high number of sexual partners, and these risk factors can predispose to some other cancers, excess mortality, and reproductive health complications as well. The aim was to study long-term cancer incidence, mortality, and reproductive health outcomes among women treated for CIN. Based on the results, we could evaluate the efficacy and safety of CIN treatment practices and estimate the role of the risk factors of CIN patients for cancer incidence, mortality, and reproductive health. We collected a cohort of 7 599 women treated for CIN at Helsinki University Central Hospital from 1974 to 2001. Information about their cancer incidence, cause of death, birth of children and other reproductive endpoints, and socio-economic status were gathered through registerlinkages to the Finnish Cancer Registry, Finnish Population Registry, and Statistics Finland. Depending on the endpoints in question, the women treated were compared to the general population, to themselves, or to an age- and municipality-matched reference cohort. Cervical cancer incidence was increased after treatment of CIN for at least 20 years, regardless of the grade of histology at treatment. Compared to all of the colposcopically guided methods, cold knife conization (CKC) was the least effective method of treatment in terms of later CIN 3 or cervical cancer incidence. In addition to cervical cancer, incidence of other HPV-related anogenital cancers was increased among those treated, as was the incidence of lung cancer and other smoking-related cancers. Mortality from cervical cancer among the women treated was not statistically significantly elevated, and after adjustment for socio-economic status, the hazard ratio (HR) was 1.0. In fact, the excess mortality among those treated was mainly due to increased mortality from other cancers, especially from lung cancer. In terms of post-treatment fertility, the CIN treatments seem to be safe: The women had more deliveries, and their incidence of pregnancy was similar before and after treatment. Incidence of extra-uterine pregnancies and induced abortions was elevated among the treated both before and after treatment. Thus this elevation did not occur because they were treated rather to a great extent was due to the other known risk factors these women had in excess, i.e. sexually transmitted infections. The purpose of any cancer preventive activity is to reduce cancer incidence and mortality. In Finland, cervical cancer is a rare disease and death from it even rarer, mostly due to the effective screening program. Despite this, the women treated are at increased risk for cancer; not just for cervical cancer. They must be followed up carefully and for a long period of time; general health education, especially cessation of smoking, is crucial in the management process, as well as interventions towards proper use of birth control such as condoms.

Museoesineitä Itä-Karjalasta : Väinö Tuomaalan jatkosodan aikana keräämä esinekokoelma ja sen syntyhistoria

Jatkosodan aikana kerättiin Suomen valtaamalta alueelta Itä-Karjalasta tuhansittain museoesineitä Suomen museoihin. Kansallismuseon kokoelmiin kerättiin esineitä lähinnä suomenheimoisilta mutta myös isovenäläisiltä. Tämän tutkimuksen kohteena on lähes 400:n esineen kokoelma, joka toimitettiin Kansallismuseoon vuosina 1941 1944 ja merkittiin kansallisuudeltaan venäläiseksi. Näistä venäläisistä esineistä suurimman osan keräsi alikersanttina palvellut Väinö Tuomaala. Tutkimukseni tarkastelee Väinö Tuomaalan kokoelmaa ja etsii syitä siihen, miksi kokoelma on sellainen kuin se on, miksi se ja koko venäläisten esineiden kokoelma syntyi ja mitkä seikat vaikuttivat Tuomaalan esinevalintoihin. Tutkimuksen teoria rakentuu museologisen kirjallisuuden varaan. Tutkimuksessa tarkastellaan Väinö Tuomaalan kokoelman keräyskonteksteja. Keräyskonteksteihin kuuluvat kokoelman kerääjä, keräysajankohta ja -paikka sekä yhteenkuuluvat esineet, eli muut venäläiset esineet. Kerääjän tarkastelussa huomioidaan hänen henkilöhistoriansa ja etsitään mahdollisia keruuseen vaikuttaneita tekijöitä. Keräysajankohdan tarkastelussa huomio kiinnittyy keruuympäristöön, eli vallitseviin olosuhteisiin ja aatteelliseen ilmapiiriin, joiden vaikutuksen alaisena keruu suoritettiin. Primääriaineisto koostuu Kansallismuseon alaisen Kulttuurien museon yleisetnografisten esineiden kokoelmaan kuuluvista 198:sta Väinö Tuomaalan keräämästä esineestä verifikaatteineen, jotka ovat osa 393 esinettä käsittävästä venäläisestä kokoelmasta. Aineisto sisältää myös eri arkistojen materiaalia. Kansallisarkiston Sörnäisten toimipisteestä, entisestä sota-arkistota, löytyneitä sotapäiväkirjoja ja Tuomaalan kantakorttia on tutkimuksessa käytetty jatkosodan tapahtumien esittämiseen. Museoviraston hallinto-osaston arkiston kirjeet ja pöytäkirjat ovat antaneet tietoa kulttuurikeruun organisoinnista. Väinö Tuomaalan arkistokokoelma Seinäjoella sisältää Tuomaalan keräämää perinneaineistoa, hänen puheitaan, lehtikirjoituksiaan ja kirjeenvaihtoaan. Myös Evijärven kunnantalon kotiseutuarkistosta löytyneet kirjeet ovat valottaneet Tuomaalan jatkosodan aikaista keruutoimintaa. Suomalaisen Kirjallisuuden Seuran arkistot ovat tarjonneet materiaalia jatkosodan aikaisesta kulttuurikeruusta. Koko venäläisten esineiden kokoelma syntyi sattumalta ja organisoimattoman toiminnan tuloksena, jossa aktiivisia toimijoita olivat yksittäiset kerääjät. Intohimoisesta suhtautumisesta kansatieteellistä keruuta kohtaan johtuen, Tuomaala olisi todenäköisesti kerännyt museoesineitä missä päin Itä-Karjalaa tahansa. Väinö Tuomaalan Itä-Karjalassa keräämä esinekokoelma oli luonnollinen jatke hänen kotiseudullaan aloittamalleen keräystoiminnalle. Tuomaalan jatkosodan aikana keräämä kokoelma on kerääjän mieltymysten mukainen yritys kerätä vanhaa itäkarjalaista, kansallista talonpoikaiskulttuuria. Tuomaala pyrki keräämään klassista kansatieteellistä aineistoa monipuolisesti kansankulttuurin eri elämänalueilta. Tuomaalan esinekeruussa näkyi vahvasti talonpoikaiskulttuurin ihannointi ja halu pelastaa osa siitä tuleville sukupolville. Yrityksen onnistumiseen vaikuttivat sodanajan olosuhteet sekä aatteellinen ilmapiiri. Esineiden saatavuudella oli merkittävä osa kokoelman muodostumiseen, samoin Tuomaalan käsityksillä heimokansoista, Suur-Suomesta ja venäläisistä. Keruuvalintoihin ja keruun jatkumiseen vaikuttivat myös Kansallismuseon henkilökunta ja työstä saatu tunnustus.

Väinö Kantele lähetystyöntekijänä kommunistien valtaannousun aikana Kiinassa 1948—1951

Tämä tutkimus tarkastelee pastori Väinö Kanteleen työtä lähetystyöntekijänä Kiinassa hänen kolmannella työkaudellaan 1948 - 1951. Tutkimuksen keskeisimmät lähteet ovat Kanteleen perheelleen osoittamat päiväkirjamaiset kirjeet sekä Suomen Lähetysseuran (SLS) johtokunnan kokousten ja lähettien kokousten pöytäkirjat. Tutkimus on mikrohistoriallinen sivuten henkilö- ja lähetyshistoriaa. Kantele saapui Yungšunin asemalle maaliskuussa 1948. Asemalle oli kaivattu kokenutta mieslähettiä. Työkauden alku sujui hyvin Kiinan poliittisen tilanteen levottomuudesta huolimatta. Tilanne kuitenkin kiristyi kommunistien saadessa lisää kannatusta. SLS kutsui lähetit pois työalueelta keväällä 1949. Kantele päätti jäädä Kiinaan. Yungšunin seurakunta oli toivonut hänen jäämistään. Lisäksi mahdollisuudet lähetystyön tekemiseen olivat yhä olemassa huolimatta Kiinan kansantasavallan perustamisesta lokakuussa 1949. Olosuhteet alkoivat kuitenkin asteittain kiristyä. Hajanaisten sotilasjoukkojen sekä kommunistiarmeijan liikkuminen ympäri Kiinaa häiritsivät lähetystyötä. Sotilaat muun muassa valtasivat lähetysasemia käyttöönsä. Ongelmana olivat myös inflaatio ja postin kulun epävarmuus. Henkilökohtaisesti Kanteletta vaivasi myös tunne oman uskonsa heikkoudesta. Vuonna 1950 Kiinan poliittiset uudistukset rajoittivat lähetystyötä entisestään. Heinäkuussa julkaistu Kirkkojen manifesti vaati kirkkojen pikaista irrottautumista ulkomaisista yhteyksistään, käytännössä lähetysjärjestöistä. Samana vuonna aloitettiin maareformi. Seurakuntiin asetettiin kokoontumiskielto reformin toteuttamisen ajaksi. Yungšunissa kieltoa ei kumottu enää Kanteleen työkauden aikana. Uudistusten myötä Kanteleen liikkumisvapautta rajoitettiin. Viranomaiset hakivat hänet välillä moneksi päiväksi kuulusteluihin. Lopulta hän eli käytännössä vankina asemallaan. Tammikuussa 1951 hän koki, ettei lähetystyön tekemiseen ole mahdollisuuksia, ja anoi maastapoistumislupaa viranomaisilta. Alkoi pitkä ja epävarma odotus. Kantele alkoi laulaa kiinankielisiä virsiä kovaan ääneen asemalla koska koki, että se oli ainoa jäljellä oleva keino levittää kristinuskon sanomaa. Tapansa vuoksi hänet tunnettiin laulavana evankelistana. Tie kotiin avautui lopulta heinäkuussa 1951. Kantele koki työnsä lähetyssaarnaajana tärkeäksi ja rakkaaksi. Hän oli valmis työskentelemään hankalissa olosuhteissa. Hän oli hyvin ihmisläheinen ja kuvaili kirjeissään paljon tapaamiaan ihmisiä. Kantele oli käytännön ihminen eikä hänen kirjoituksissaan ole havaittavissa taipumusta opillisiin pohdintoihin.

Osobennosti nacional'noj ohoty na pisatelja : Literaturnaja bor'ba 2002 goda vokrug romana Vladimira Sorokina Goluboe salo

Tutkielman lähtökohtana on oikeusjuttu, joka Venäjällä nostettiin kirjailija Vladimir Sorokinia vastaan kesällä 2002. Sorokinia ja hänen kustantamoaan Ad Marginemia syytettiin pornografian levittämisestä romaanissa Goluboe salo (1999), tarkemmin sanoen sivuilla 256 262, joilla kuvataan kommunistijohtajien Stalinin ja Hruščëvin homoseksuaalinen akti. Syytteen takana oli konservatiivinen, presidentti Vladimir Putinia ihannoiva nuorisoliike Iduščie vmeste ("Yhdessäkulkijat"). Oikeusjuttu ja siihen liittyneet tapahtumat - prosessia kutsuttiin venäläisissä tiedotusvälineissä yksinkertaisesti "Sorokinin jutuksi" ("delo Sorokina") - nostattivat Venäjällä laajan ja vilkkaan ns. kirjasodan kaunokirjallisuuden moraalitehtävästä ja kirjailijan vastuusta/vapaudesta. Työssä selvitellään, miksi nimenomaan kirjailija Vladimir Sorokin ja nimenomaan romaani Goluboe salo aiheuttivat skandaalin, mitä argumentteja polemiikissa esiintyi ja miten tapahtumat heijastavat Venäjän yhteiskunnallista tilannetta, etenkin kaunokirjallisuuden nykyistä asemaa. Metodologisesti tutkielma sijoittuu kirjallisuussosiologian ja reseptiotutkimuksen (vastaanottotutkimuksen) alalle. Tutkielman aineisto - 71 lehtiartikkelia - on koottu 31 venäläisestä valtakunnallisesta sanoma- ja aikakauslehdestä Integrum-tietokantaa hyväksikäyttäen. "Sorokinin juttua" analysoidaan artikkeleiden valossa kolmesta näkökulmasta: suhteessa 1) seksuaalisuuden ja 2) kaunokirjallisuuden asemaan Venäjällä sekä lyhyemmin suhteessa 3) muutamiin yleisyhteiskunnallisiin aspekteihin. Taustaksi selvitellään venäläisen postmodernismin teoriaa ja nk. kirjallisuusinstituution toimintaa. Tutkielmassa esitetään, että skandaali kertoo osaltaan niistä ongelmista, joiden kanssa Venäjä 2000-luvulla joutuu painiskelemaan. "Sorokinin juttu" laajeni pitkälti yli perinteisen pornografiakysymyksen; kirjasodassa tuli tiedotusvälineissä käsiteltyä seksuaalisuuden ja kaunokirjallisuuden aseman lisäksi mm. sananvapautta, tapauksen poliittisia konnotaatioita, "älymystön" ja "kansan" suhdetta, neuvostomenneisyyden pimeitä puolia sekä Venäjän suhdetta länteen. Jupakka myös nähtiin erinomaisena PR:nä Sorokinille. Goluboe salo näyttää joutuneen oikeusprosessin kohteeksi, koska siinä a) tuodaan venäläiseen kaunokirjallisuuteen avoin ja yksityiskohtainen seksuaalisuuden ja ruumiintoimintojen kuvaus b) herjataan häpeämättömästi venäläisen kaunokirjallisuuden kanonisoituja klassikoita sekä kritisoidaan terävästi neuvostomenneisyyttä, jota Venäjä ei ole vielä kyennyt tyhjentävästi käsittelemään. Skandaalissa asettuivat vastakkain ns. traditionalistinen ja postmodernistinen kirjallisuuskäsitys; edellisen mukaan kirjailijoiden tulisi kantaa yhteiskunnallinen vastuunsa, jälkimmäinen tahtoo nähdä kaunokirjallisuuden itsenäisempänä ilmiönä. Tutkimuksen lopputuloksena valtaenemmistö aineistosta näyttää enemmän tai vähemmän puolustavan Sorokinia - tosin ei niinkään hänen romaaninsa kirjallisten ansioiden vuoksi (joita harvat kiittivät), vaan silkasta periaatteesta: sanan- ja valinnanvapautta ei tahdota nähdä enää kahlittavan. Avainsanat: Sorokin - pornografia - kaunokirjallisuus - kirjallisuussosiologia - vastaanotto

Liivin kielen ajan perusyksiköihin perustuvat ajan adverbiaalit

Pro gradu –työni tutkimuskohteena ovat liivin kielen ajan adverbiaalit, jotka on muodostettu ajan perusyksiköiden pohjalta. Tutkimus on aineistolähtöinen ja perustuu 563:een esimerkkilauseeseen. Ne on koottu kolmesta kielennäytekokoelmasta: E. N. Setälän ja Väinö Kyrölän kokoelmasta Näytteitä liivin kielestä (1953), Seppo Suhosen kokoelmasta Liivin kielen näytteitä (1975) sekä Julius Mägisten kokoelmasta Muistoja Liivinrannasta (2006). Lisäksi esimerkkejä on Lauri Kettusen liivin sanakirjasta Livisches Wörterbuch (1938). Käsittelemäni ajan perusyksiköt ovat aikaa nimeäviä substantiiveja, kuten vuorokaudenaikojen, viikonpäivien, kuukausien ja vuodenaikojen nimitykset sekä merkitykset ’vuosi’, ’kuukausi’, ’viikko’, ’tunti’, ’minuutti’ ja ’sekunti’. Liivin kielessä näistä muodostetaan ajan adverbiaaleja leksikaalisin ja syntaktisin keinoin. Leksikaaliset ajan adverbiaalit rajautuvat semanttisin perustein: ne ovat sijamuodoissa taivutettuja substantiiveja. Syntaktiset ajan adverbiaalit ovat useampisanaisia adpositiolausekkeita ja kiinteitä sanaliittoja. Ne on muodostettu adpositioiden, kvanttoripronominien, demonstratiivipronominien tai muiden määritteiden avulla ajan perusyksiköiden pohjalta. Tutkielmassani käsittelen aikaa myös hieman laajemmasta näkökulmasta: käsittelen aikaa ilmaisevien yksiköiden muodostumista sekä ajan kielellistämistä. Esittelen myös aiempaa tutkimusta ajan adverbiaaleista sekä tähän mennessä laaditut liivin kieliopin kuvaukset. Ne ovat keskittyneet enemmän morfologian kuin syntaksin esittelyyn. Ajan adverbiaalit ovat jääneet vain maininnan asteelle, joten käsittelemäni aihe on varsin tutkimatonta aluetta liivin kielessä. Adverbiaalien ja tarkemmin ajan adverbiaalien määrittelyn olen perustanut Ison suomen kieliopin pohjalle. Yleisestikin läpi työni kulkee liivin kielen rakenteiden ja ilmiöiden vertailu erityisesti suomeen ja viroon. Taustaksi tutkimukselleni esittelen ajan perusyksiköt ja niiden etymologiaa Itämerenalueen kielistä suomessa, virossa, saksassa, ruotsissa, latviassa ja venäjässä. Liivin aineiston käsittely alkaa myös ajan perusyksiköiden ja niistä muodostettujen leksikaalisten ajan adverbiaalien esittelyllä. Leksikaaliset ajan adverbiaalit muodostetaan liivissä usean eri sijamuodon avulla. Yleisin on partitiivi-illatiivi. Muut käytetyt sijat ovat nominatiivi-genetiivi, illatiivi, inessiivi ja adessiivi sekä epäproduktiivinen essiivi. Leksikaalisten ajan adverbiaalien yhteydessä viittaan myös objektin sijaiseen määrän adverbiaaliin eli osmaan. Syntaktisten ajan adverbiaalien yhteydessä käsittelen sekä niiden muodostamista yleensä että niitä muodostavien elementtien muotoa. Adpositiolausekkeiden yhteydessä käsittelen myös adpositioiden ilmenemistä itämerensuomalaisissa kielissä. Aineistossani esiintyy 11 eri adpositiota tai adposition tavoin käytettyä nominia. Kuvaan sekä adpositioiden itsensä muotoa että adpositioiden täydennyksen muotoa. Ajan adverbiaaleja muodostavia kvanttoripronomineja esiintyy aineistossani viisi. Osa niistä ajan adverbiaaleina esiintyessään taipuu ja usein myös kongruoi täydennyksensä kanssa, osa on taipumattomia ja niiden täydennys on lähes aina nominatiivi-genetiivissä. Ajan adverbiaaleja muodostetaan myös kolmen demonstratiivipronominin avulla. Demonstratiivipronomini ja sen pääsana voivat kongruoida tai pääsana voi esiintyä samassa muodossa kuin yksin leksikaalisena ajan adverbiaalina. Muita määritteitä aineistossani on neljä. Kolme niistä on nomineja ja yksi on partisiippi. Ne eivät useimmiten itse taivu ja niiden täydennys on tavallisesti nominatiivi-genetiivissä, mutta joissakin tapauksissa myös paikallissijoissa. Työssäni olen viitannut myös leksikaalistumiseen. Liivissä useat muissa itämerensuomalaisissa kielissä esiintyvät sijamuodot ovat muuttuneet epäproduktiivisiksi. Tällaisia ovat ulkopaikallissijat sekä essiivi ja instruktiivi. Näitä kaikkia kuitenkin esiintyy ajan ilmausten yhteydessä ja ulkopaikallissijoista erityisesti adessiivilla näyttäisi olevan tärkeä asema sekä ajan että paikan ilmauksissa.

Genetic Basis of Pituitary Adenoma Predisposition

Much of the global cancer research is focused on the most prevalent tumors; yet, less common tumor types warrant investigation, since A rare disorder is not necessarily an unimportant one . The present work discusses a rare tumor type, the benign adenomas of the pituitary gland, and presents the advances which, during the course of this thesis work, contributed to the elucidation of a fraction of their genetic background. Pituitary adenomas are benign neoplasms of the anterior pituitary lobe, accounting for approximately 15% of all intracranial tumors. Pituitary adenoma cells hypersecrete the hormones normally produced by the anterior pituitary tissue, such as growth hormone (GH) and prolactin (PRL). Despite their non-metastasizing nature, these adenomas can cause significant morbidity and have to be adequately treated; otherwise, they can compromise the patient s quality of life, due to conditions provoked by hormonal hypersecretion, such as acromegaly in the case of GH-secreting adenomas, or due to compressive effects to surrounding tissues. The vast majority of pituitary adenomas arise sporadically, whereas a small subset occur as component of familial endocrine-related tumor syndromes, such as Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) and Carney complex (CNC). MEN1 is caused by germline mutations in the MEN1 tumor suppressor gene (11q13), whereas the majority of CNC cases carry germline mutations in the PRKAR1A gene (17q24). Pituitary adenomas are also encountered in familial settings outside the context of MEN1 and CNC, but unlike in the latter syndromes, their genetic background until recently remained elusive. Evidence in previous literature supported the notion that a tumor suppressor gene on 11q13, residing very close to but still distinct from MEN1, causes genetic susceptibility to pituitary tumors. The aim of the study was to identify the genetic cause of a low penetrance form of Pituitary Adenoma Predisposition (PAP) in families from Northern Finland. The present work describes the methodological approach that led to the identification of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) as the gene causing PAP. Combining chip-based technologies (SNP and gene expression arrays) with traditional gene mapping methods and genealogy data, we showed that germline AIP mutations cause PAP in familial and sporadic settings. PAP patients were diagnosed with mostly adenomas of the GH/PRL-secreting cell lineage. In Finland, two AIP mutations accounted for 16% of all patients diagnosed with GH-secreting adenomas, and for 40% of patients being younger than 35 years of age at diagnosis. AIP is suggested to act as a tumor suppressor gene, a notion supported by the nature of the identified mutations (most are truncating) and the biallelic inactivation of AIP in the tumors studied. AIP has been best characterized as a cytoplasmic interaction partner of aryl hydrocarbon receptor (AHR), also known as dioxin receptor, but it has other partners as well. The mechanisms that underlie AIP-mediated pituitary tumorigenesis are to date largely unknown and warrant further investigation. Because AIP was identified in the genetically homogeneous Finnish population, it was relevant to examine its contribution to PAP in other, more heterogeneous, populations. Analysis of pituitary adenoma patient series of various ethnic origins and differing clinical settings revealed germline AIP mutations in all cohorts studied, albeit with low frequencies (range 0.8-7.4%). Overall, PAP patients were typically diagnosed at a young age (range 8-41 years), mainly with GH-secreting adenomas, without strong family history of endocrine disease. Because many PAP patients did not display family history of pituitary adenomas, detection of the condition appeared challenging. AIP immunohistochemistry was tested as a molecular pre-screening tool on mutation-positive versus mutation-negative tumors, and proved to be a potentially useful predictor of PAP. Mutation screening of a large cohort of colorectal, breast, and prostate tumors did not reveal somatic AIP mutations. These tumors, apart from being the most prevalent among men and women worldwide, have been associated with acromegaly, particularly colorectal neoplasia. In this material, AIP did not appear to contribute to the pathogenesis of these common tumor types and other genes seem likely to play a role in such tumorigenesis. Finally, the contribution of AIP in pediatric onset pituitary adenomas was examined in a unique population-based cohort of sporadic pituitary adenoma patients from Italy. Germline AIP mutations may account for a subset of pediatric onset GH-secreting adenomas (in this study one of seven GH-secreting adenoma cases or 14.3%), and appear to be enriched among young (≤25 years old) patients. In summary, this work reveals a novel tumor susceptibility gene, namely AIP, which causes genetic predisposition to pituitary adenomas, in particular GH-secreting adenomas. Moreover, it provides molecular tools for identification of individuals predisposed for PAP. Further elaborate studies addressing the functional role of AIP in normal and tumor cells will hopefully expand our knowledge on endocrine neoplasia and reveal novel cellular mechanisms of pituitary tumorigenesis, including potential drug targets.

Molecular basis of colorectal cancer predisposition

Colorectal cancer (CRC) is one of the most frequent malignancies in Western countries. Inherited factors have been suggested to be involved in 35% of CRCs. The hereditary CRC syndromes explain only ~6% of all CRCs, indicating that a large proportion of the inherited susceptibility is still unexplained. Much of the remaining genetic predisposition for CRC is probably due to undiscovered low-penetrance variations. This study was conducted to identify germline and somatic changes that contribute to CRC predisposition and tumorigenesis. MLH1 and MSH2, that underlie Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) are considered to be tumor suppressor genes; the first hit is inherited in the germline and somatic inactivation of the wild type allele is required for tumor initiation. In a recent study, frequent loss of the mutant allele in HNPCC tumors was detected and a new model, arguing against the two-hit hypothesis, was proposed for somatic HNPCC tumorigenesis. We tested this hypothesis by conducting LOH analysis on 25 colorectal HNPCC tumors with a known germline mutation in the MLH1 or MSH2 genes. LOH was detected in 56% of the tumors. All the losses targeted the wild type allele supporting the classical two-hit model for HNPCC tumorigenesis. The variants 3020insC, R702W and G908R in NOD2 predispose to Crohn s disease. Contribution of NOD2 to CRC predisposition has been examined in several case-control series, with conflicting results. We have previously shown that 3020insC does not predispose to CRC in Finnish CRC patients. To expand our previous study the variants R702W and G908R were genotyped in a population-based series of 1042 Finnish CRC patients and 508 healthy controls. Association analyses did not show significant evidence for association of the variants with CRC. Single nucleotide polymorphism (SNP) rs6983267 at chromosome 8q24 was the first CRC susceptibility variant identified through genome-wide association studies. To characterize the role of rs6983267 in CRC predisposition in the Finnish population, we genotyped the SNP in the case-control material of 1042 cases and 1012 controls and showed that G allele of rs6983267 is associated with the increased risk of CRC (OR 1.22; P=0.0018). Examination of allelic imbalance in the tumors heterozygous for rs6983267 revealed that copy number increase affected 22% of the tumors and interestingly, it favored the G allele. By utilizing a computer algorithm, Enhancer Element Locator (EEL), an evolutionary conserved regulatory motif containing rs6983267 was identified. The SNP affected the binding site of TCF4, a transcription factor that mediates Wnt signaling in cells, and has proven to be crucial in colorectal neoplasia. The preferential binding of TCF4 to the risk allele G was showed in vitro and in vivo. The element drove lacZ marker gene expression in mouse embryos in a pattern that is consistent with genes regulated by the Wnt signaling pathway. These results suggest that rs6983267 at 8q24 exerts its effect in CRC predisposition by regulating gene expression. The most obvious target gene for the enhancer element is MYC, residing ~335 kb downstream, however further studies are required to establish the transcriptional target(s) of the predicted enhancer element.

Valoa itään? : Kansanlähetys ja Neuvostoliitto 1967-1973

Light to the East? The Finnish Lutheran Mission and the Soviet Union 1967 1973 The Cold War affected the lives of Christian churches, especially in Europe. Besides the official ecumenical relations between east and west, there existed unofficial activity from west to east, such as smuggling Bibles and distributing information about the severe condition of human rights in the USSR. This study examines this kind of unofficial activity originating in Finland. It especially concentrates on the missionary work to the Soviet Union done by the Finnish Lutheran Mission (FLM, Suomen Evankelisluterilainen Kansanlähetys) founded in 1967. The work for Eastern Europe was organised through the Department for the Slavic Missions. FLM was founded within the Evangelical Lutheran Church of Finland, but it was not connected to the church on an organisational level. In addition to the strong emphasis on the Lutheran confession, FLM presented evangelical theology. The fundamental work of the Department for the Slavic Missions was to organise the smuggling of Bibles and other Christian literature to the Soviet Union and other countries behind the iron curtain. They also financed several Christian radio programmes produced and aired mainly by the international Trans World Radio. The Department diversified its activity to humanitarian help by distributing material help such as clothes and shoes to the unregistered evangelical and baptist groups, which were called the underground churches . In Finland the Department focused on information services. It published its own magazine, Valoa idässä (Light in the East), 5 to 6 times per year. Through the magazine and by distributing samizdat material received from the unregistered Christian groups, it discussed and reported the violations of human rights in the Soviet Union, especially when the unregistered Christian groups were considered the victims. The resistance against the Soviet Union was not as much political but religious: the staff of the Department were religious and revivalist young people who thought, for instance, that communism was in some way an apocalyptic world power revealed in the Bible. Smuggling Bibles was discussed widely in the Finnish media and even in parliament and the Finnish Security Police (SUPO, Suojelupoliisi) and in the Lutheran Church. From the church s point of view, this kind of missionary work was understandable but bothersome. Through their ecumenical connections, the bishops knew the critical situation of churches behind the iron curtain very well, but wanted to act diplomatically and cautiously to prevent causing harm to ecumenical or political relations. The leftist media and members of parliament especially accused the work of the Department of being illegal and endangering relations between Finland and the Soviet Union. SUPO did not consider the work of the Department as illegal activity or as a threat to Finnish national security.

"Mikä ihana kuva: isä, äiti ja lapset Herran työssä" : Lähetystyöntekijöiden perhe-elämä Kiinassa 1910- ja 1920-luvuilla

Tutkimukseni käsittelee Suomen Lähetysseuran Kiinan-työssä olleita perheitä vuosina 1915–1928. Enemmistö tuolloin SLS:n lähetystössä olleista läheteistä oli perheellisiä, ja perheiden elämäntilanteet lähetyskentällä vaikuttivat koko SLS:n yhteisön työmahdollisuuksiin. Tutkimukseni kohdehenkilöt ovat Signe ja Väinö Kantele sekä Inkeri ja Toivo Koskikallio perheineen, ja he edustavat sitä kokonaisuutta, jonka perheelliset lähetit Kiinassa muodostivat. Tutkin pro gradu -työssäni, millaista lähetystyöntekijöiden perhe-elämä oli lähetyskentällä. Kysyn myös, miten lähetystyö vaikutti perheeseen, ja miten perhe vaikutti lähetystyön tekemiseen. Lisäksi selvitän, miten kiinalainen kulttuuri vaikutti lähettiperheiden elämään. Tutkimukseni tärkeimmät lähteet ovat Signe Kanteleen kirjeet omaisilleen sekä Inkeri Koskikallion kirjeet ja päiväkirjat. Lähetyshistoriaa ei ole aiemmin tutkittu perheen näkökulmasta, joten tutkimus on hyvin aineistolähtöinen. Tärkeimpään käyttämääni kirjallisuuteen kuuluvat SLS:n Kiinan-työn historiaan sekä naislähetystyöntekijöihin liittyvät tutkimukset. Lähetystyöntekijät solmivat Kiinassa keskenään useita avioliittoja. Jotkut läheteistä olivat avioituneet jo Suomessa. SLS:n johtokunta kontrolloi lähettien avioliittoja ja myös perheiden lapsia, joten perhe ei ollut pelkästään lähettien yksityisasia. 1910- ja 1920-luvut olivat erityisen lapsirikasta aikaa, mikä vaikutti merkittävästi SLS:n Kiinan-yhteisön toimintaan. Joihinkin perheisiin oli syntynyt lapsia jo Suomessa ja lähetyskentällä perheisiin syntyi tutkimusajankohtana 26 lasta. Monet lähettiperheiden haasteista liittyivät lähetystyön ja perhe-elämän yhdistämiseen. Perheenäideillä oli vahva lähetyskutsumus, mutta raskaudet, synnytykset ja elämä pienten lasten kanssa rajoittivat naisten työskentelymahdollisuuksia ja aiheuttivat rooliristiriitoja. Perheen arjessa haasteena oli myös perheenisän poissaolo lähetystyöhön liittyneiden matkojen takia. Erityisesti tuolloin korostui lähetysasemalla asuneiden muiden suomalaisten läsnäolon tärkeys, vaikka SLS:n yhteisön tiiviys myös rajoitti perheiden yksityisyyttä. Perhe-elämällä oli SLS:n tuki, sillä monien muiden protestanttisten lähetysseurojen tavoin SLS kannusti perheellisiä lähettejään hyödyntämään perhettään evankelioimistyössä ja toimimaan kristityn perheen esimerkkinä paikallisille. Perheen esimerkillisyyteen kannustamisesta huolimatta Suomen Lähetysseura oli virallisissa julkaisuissaan vaitonainen perhetapahtumien vaikutuksesta työhön lähetyskentällä. Työn tukijat haluttiin vakuuttaa työn häiriöttömyydestä, vaikka todellisuus Kiinassa oli ajoittain toinen. Perheenäitien ja lasten sairastelut pakottivat perheenisiä välillä vähentämään tai lopettamaan työskentelyä. Lähetit myös menettivät Kiinassa lapsia ja puolisoita, mikä luonnollisesti vaikutti lähettiyhteisön toimintaan. Suomalaisvanhemmat kokivat perhe-elämän kiinalaisen kulttuurin keskellä ajoittain haasteelliseksi. Ristiriitatilanteita aiheuttivat kiinalaisten erilaiset elintavat ja esimerkiksi suomalaisten mielestä kyseenalainen lastenhoito- ja kasvatuskulttuuri. Suomalaisperheiden elämä Kiinassa oli joiltain osin samanlaista kuin heidän aikakautenaan Suomessa, mutta lähetystyö ja kiinalainen kulttuuri toivat siihen oman erikoisleimansa. Elämä perheenä lähetystyössä sisälsi paljon ulkoapäin tulleita ja sisäisiä haasteita. Lähetit kertoivat näistä haasteista, mutta korostivat myös vahvaa hengellistä kutsumustaan, tyytyväisyyttään elämäänsä sekä perheensä onnellisuutta.

Herrat, jätkät ja sotataito : Kansalaissotilas- ja ammattisotilasarmeijan rakentuminen 1920- ja 1930-luvulla

Gentlemen, Lads and the Art of War The Construction of Citizen Soldier- and Professional Soldier Armies into the Miracle of the Winter War During the 1920s and 1930s The Miracle of the Winter War was not a myth - at least according to them, who were making that miracle to happen. This study is not just about the Armed Forces and society, but moreover a study about civil society inside the organization of armed forces. Conscription kept Finnish military organization (and is still keeping) very closely connected with civil society and therefore there is no need to locate the possible critical misunderstandings brought by two different identity-based approaches. The great performance of the Armed Forces during the Second World War was not made of superior art of war. It was not the high level of discipline either. Art of war is basically a (deep level) cultural level equation that has more to do with culturally absorbed schemes of meaning making than rational decision-making. Naturally attrition based approach to effect-making directed the organizational methods in attrition based organisational practices, where there were only minor possibilities to practice any manoeuvre-based organisational behaviour. The practice and method of leadership lent similarly to the attrition-based thinking, which directed the organisational cultural thoughts towards composition that confirmed antagonism between gentlemen and lads . This setting has been absorbed and learned through cultural socialisation and was therefore not a product of the military organisation itself. The Finnish Armed Forces included two different communities (gentlemen and lads) within the same organisation as there were both the official and the unofficial organisations presented. This caused problems as they both made meaning-making processes simultaneously. These organisations had their own overlapping and in most cases also contradictory social meanings. The unofficial organisation has been overshadowed by the vast number of studies concerning the official organisation. The main reason for this systematic neglect is based on the reality of the attitudes and living conditions of the micro-level organisation which produced (perhaps) too realistic and repulsive viewpoints that are presenting a picture of a national level identity process in a way that is separating it from the ideals made to verify the ethos of national values. Complaining, griping, grumbling and moaning are usually situated in a category of abnormal and unwanted behaviour. However, within the context of a citizen soldier army community this was more of a characteristic feature of that organisation (in Finland) and therefore it was crucially important to locate the context of that abnormal behaviour. According to this study, it was not a malicious act but moreover seriously formed efforts in trying to use common sense in the chaos citizen soldiers faced when they were uniformed and placed in an unfamiliar process of disciplinary measures and frictions and competition between different ranks. There is much evidence that reinforces the argument that what seemed to be the most unconventional behaviour was finally the most efficient in a sense of military performance.

Structure-Function Studies of GDNF Family Ligand-RET signalling

Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and its family members neurturin (NRTN), artemin (ARTN) and persephin (PSPN) are growth factors, which are involved in the development, differentiation and maintenance of many neuron types. In addition, they function outside of the nervous system, e.g. in the development of kidney, testis and liver. GDNF family ligand (GFL) signalling happens through a tetrameric receptor complex, which includes two glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored GDNF family receptor (GFRα) molecules and two RET (rearranged during transfection) receptor tyrosine kinases. Each of the ligands binds preferentially one of the four GFRα receptors: GDNF binds to GFRα1, NRTN to GFRα2, ARTN to GFRα3 and PSPN to GFRα4. The signal is then delivered by RET, which cannot bind the GFLs on its own, but can bind the GFL-GFRα complex. Under normal cellular conditions, RET is only phosphorylated on the cell surface after ligand binding. At least the GDNF-GFRα1 complex is believed to recruit RET to lipid rafts, where downstream signalling occurs. In general, GFRαs consist of three cysteine-rich domains, but all GFRα4s except for chicken GFRα4 lack domain 1 (D1). We characterised the biochemical and cell biological properties of mouse PSPN receptor GFRα4 and showed that it has a significantly weaker capacity than GFRα1 to recruit RET to the lipid rafts. In spite of that, it can phosphorylate RET in the presence of PSPN and contribute to neuronal differentiation and survival. Therefore, the recruitment of RET to the lipid rafts does not seem to be crucial for the biological activity of all GFRα receptors. Secondly, we demonstrated that GFRα1 D1 stabilises the GDNF-GFRα1 complex and thus affects the phosphorylation of RET and contributes to the biological activity. This may be important in physiological conditions, where the concentration of the ligand or the soluble GFRα1 receptor is low. Our results also suggest a role for D1 in heparin binding and, consequently, in the biodistribution of released GFRα1 or in the formation of the GFL-GFRα-RET complex. We also presented the crystallographic structure of GDNF in the complex with GFRα1 domains 2 and 3. The structure differs from the previously published ARTN-GFRα3 structure in three significant ways. The biochemical data verify the structure and reveal residues participating in the interactions between GFRα1 and GDNF, and preliminarily also between GFRα1 and RET and heparin. Finally, we showed that, the precursor of the oncogenic MEN 2B (multiple endocrine neoplasia type 2) form of RET gets phosphorylated already during its synthesis in the endoplasmic reticulum (ER). We also demonstrated that it associates with Src homology 2 domain-containing protein (SHC) and growth factor receptor-bound protein (GRB2) in the ER, and has the capacity to activate several downstream signalling molecules.