Inovação do método MIA-QSAR: aplicação para doenças tropicais negligenciadas

Multivariate image analysis applied to the quantitative structure-activity relationships (MIA-QSAR) is a 2D QSAR technique that has been presenting promising outcomes for the development of new drug candidates, due to its simplicity, rapidity and low cost. In this way, the present study aims at introducing, consolidating and improving the new dimensions named aug-MIA-QSAR and aug-MIA-QSARcolor, as well as applying them to the study of neglected diseases, in order to obtain new drug targets using chemico-biological interpretation of the MIA molecular descriptors. Four compound data sets with experimental bioactivities against Chagas disease, malaria, dengue and schistosomiasis were evaluated using three approaches: MIA-QSARt, aug-MIA-QSAR and aug-MIA-QSARcolor. In general, representations of atoms as spheres with different colors and sizes proportional to the corresponding van der Waals radii (aug-MIA approaches) improved the predictive ability and interpretability in all data sets. The use of colors proportional to the Pauling´s electronegativity showed that MIA descriptors are capable of identifying periodic properties relevant for the studied activity. Finally, solid colors instead of spotlighted atoms allowed a correct identification of atoms by means of pixel values in the studies for malaria, dengue and schistosomiasis, which were, subsequently, useful for the chemical interpretation related to the bioactivity. It can be inferred that semicarbazones and thiosemicarbazones derivative with a tri-substituted ring in R1 group and a trifluoro methyl group in the R 3 position instead of a chlorine antitripanossoma resulted in higher activity. The antimalarial activity of quinolon-4(1H)imines can be improved if: 1) R1 and R2 are electron donor groups, 2) R3 has long aminoalkyl chains, and 3) R4 possesses substituents with big atomic volume. In the study for dengue, it was found that tetrapeptides with unbranched small size amino acids in the A1 and A4 positions can increase the substrate affinity (Km) to the NS3 protein, and when in A1 and A2 positions, the substrate cleavage rate (kcat). On the other hand, acidic amino acids in the A2 and A4 positions were found to be related with low substrate affinity to the NS3 protein and when present in A1, with low substrate cleavage rate. Finally, the presence of metoxy substituents in R1 (or R2) and R5 in the neolignan backbone can favor their antischistosomal activity.

A análise multivariada de imagens aplicada à relação quantitativa estrutura-atividade (MIA-QSAR) é uma técnica de QSAR 2D que tem apresentado resultados promissores em relação ao desenvolvimento de novos candidatos a fármacos em razão de sua simplicidade, rapidez e baixo custo. Nesse sentido, o presente estudo tem por objetivo introduzir, aprimorar e consolidar as novas dimensões aug-MIA-QSAR e aug-MIA-QSARcolor, bem como aplicá-las ao estudo de doenças negligenciadas para obtenção de novos compostos-alvo via interpretação químico-biológica dos descritores moleculares. O presente estudo utilizou quatro conjuntos de dados com atividade biológica experimental conhecida contra doença de Chagas, malária, dengue e esquistossomose e realizou um estudo comparativo entre as três abordagens: MIA-QSARt, aug-MIA-QSAR e aug-MIA-QSARcolor. De forma geral, a representação dos átomos por meio de diferentes cores e tamanhos proporcionais ao raio de van der Waals (abordagens aug-MIA) melhorou a capacidade preditiva e interpretativa do método em relação ao sistema tradicional para todos os conjuntos de dados. A utilização de cores proporcionais à eletronegatividade mostrou que os descritores MIA são capazes de identificar propriedades periódicas relevantes para a atividade em estudo. Finalmente, a utilização de cores sólidas, sem efeito de iluminação dos átomos, nos estudos contra malária, dengue e esquistossomose, permitiu uma correta identificação dos átomos através dos valores de pixel (descritores) e, posteriormente, a interpretação química do substituinte em relação à atividade biológica. Pode-se inferir que derivados tiossemicarbazonas e semicarbazonas com um anel tri-substituído no grupo R1 e um grupo triflúor metila na posição R3 em vez de um cloro, resultou em maior atividade antitripanossoma. No estudo de antimaláricos, a atividade das quinolona-4(1H)iminas pode ser melhorada quando: 1) nos substituintes em R1 e R2 houver presença de grupos doadores de elétrons, 2) em R3 houver cadeias amino-alquílicas maiores e 3) em R4 houver substituintes com maior volume atômico. No estudo para dengue foi verificado que tetrapeptídeos com aminoácidos pequenos não ramificados nas posições A1 e A4 podem aumentar a afinidade do substrato (Km) pela proteína NS3 e, nas posições A1 e A2, a taxa de clivagem do substrato (kcat). Por outro lado, aminoácidos ácidos nas posições A2 e A4 foram relacionados com baixa afinidade do substrato a proteína NS3 e, quando presentes em A1, com baixa taxa clivagem do substrato. Por fim, a presença de substituintes metoxila nas posições R1 (ou R2) e R5 no esqueleto dos neolignanas podem favorecer a atividade antiesquistossômica.

Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG)