Alterações na via intracelular do fosfoinositol : implicações para a fisiopatologia do transtorno bipolar e mecanismo de ação do lítio

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

Transtorno bipolar do humor e gênero

Although the bipolar disorder (BD) occurs almost with the same frequency in both genders, the phenomenology and the outcome of the illness differ between them. Nevertheless, there is evidence that women with BD show, more than men, delayed beginning, especially in their fifth decade, more rapid cycling outcome, more depressive episodes, more dysphoric mania, more mixed states and more BD type II. Even so, the findings are not always consistent. Although the risk of comorbidities in BD includes, for both the sorts, excessive alcoholic consumption and drugs, bipolar men would have greater probability of being alcohol dependent, of not seeking treatment and of committing suicide. Suggested hypotheses to explain such differences vary from those centered in cultural or psychological aspects to those that focus on the steroids hormones, and other hormones such as cortisol, thyroid hormones and even on the cerebral anatomy. The reproductive cycle (menstrual cycle, pregnancy and menopause) influences on the BD phenomenology and its relevance to the therapeutical options in the treatment of the BD in women are presented in the last part of this review. Further investigations must to be done in order to clarify this controversy. However, up to now the data indicate that estrogen therapy is not to be primarily indicated to prevent depression, Alzheimer disease or cognition impairment.

Estudo de associação entre déficits de reconhecimento de emoções em faces, flexibilidade mental e adequação social, em pacientes com transtorno bipolar do tipo I eutímicos, comparados com controles normais

Introdução: O objetivo do estudo foi investigar se há associação entre déficits na capacidade de reconhecimento de emoções faciais e déficits na flexibilidade mental e na adequação social em pacientes com Transtorno Bipolar do tipo I eutímicos quando comparados a sujeitos controles sem transtorno mental. Métodos: 65 pacientes com Transtorno Bipolar do tipo I eutímicos e 95 controles sem transtorno mental, foram avaliados no reconhecimento de emoções faciais, na flexibilidade mental e na adequação social através de avaliações clínicas e neuropsicológicas. Os sintomas afetivos foram avaliados através da Escala de Depressão de Hamilton e da Escala de Mania de Young, o reconhecimento de emoções faciais através da Facial Expressions of Emotion: Stimuli and Tests, a flexibilidade mental avaliada através do Wisconsin Card Sorting Test e a adequação social através da Escala de Auto- Avaliação de Adequação Social. Resultados: Pacientes com Transtorno Bipolar do tipo I eutímicos apresentam uma associação de maior intensidade comparativamente aos controles entre o reconhecimento de emoções faciais e a flexibilidade mental, indicando que quanto mais preservada a flexibilidade mental, melhor será a habilidade para reconhecer emoções faciais Neste grupo às correlações de todas as emoções são positivas com o total de acertos e as categorias e são negativas com as respostas perseverativas, total de erros, erros perseverativos e erros não perseverativos. Não houve uma correlação entre o reconhecimento de emoções faciais e a adequação social, apesar dos pacientes com Transtorno Bipolar do tipo I eutímicos apresentar uma pior adequação social, sinalizando que a pior adequação social não parece ser devida a uma dificuldade em reconhecer e interpretar adequadamente as expressões faciais. Os pacientes com Transtorno Bipolar do tipo I eutímicos não apresentam diferenças significativas no reconhecimento de emoções faciais em relação aos controles, entretanto no subteste surpresa (p=0,080) as diferenças estão no limite da significância estatística, indicando que portadores de transtorno bipolar do tipo I eutímicos tendem a apresentar um pior desempenho no reconhecimento da emoção surpresa em relação aos controles. Conclusão: Nossos resultados reforçam a hipótese de que existe uma associação entre o reconhecimento de emoções faciais e a preservação do funcionamento executivo, mais precisamente a flexibilidade mental, indicando que quanto maior a flexibilidade mental, melhor será a habilidade para reconhecer emoções faciais e melhorar o desempenho funcional do paciente. Pacientes bipolares do tipo I eutímicos apresentam uma pior adequação social quando comparados aos controles, o que pode ser uma consequência do Transtorno Bipolar que ratifica a necessidade de uma intervenção terapêutica rápida e eficaz nestes pacientes

Avaliação in vivo do metabolismo do córtex pré-frontal dorsolateral em pacientes bipolares em episódio maníaco : um estudo com espectroscopia por ressonância magnética

Introdução: Diversas anormalidades neuroquímicas têm sido relatadas no Transtorno Bipolar (TB), mas os verdadeiros mecanismos envolvidos na fisiopatologia do TB permanecem a ser elucidados. A técnica de espectroscopia por ressonância magnética (1H-MRS) permite a mensuração de certos neurometabólitos no cérebro humano in vivo. Nós utilizamos a 1H-MRS para investigar o N-acetil-L-aspartato (NAA), compostos de colina (Cho), creatina/fosfocreatina (Cr) e o myoinositol (Ino) no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) em indivíduos bipolares durante episódio maníaco/misto. Métodos: Dez pacientes bipolares (9 maníacos, 1 misto), diagnosticados através de uma entrevista clínica semi-estruturada (SCID), e 10 voluntários normais pareados por sexo e idade foram estudados. Os neurometabólitos foram mensurados através de voxels de 8cm3 localizados no CPFDL direito e esquerdo para aquisição da 1H-MRS de 1.5T. Imagens de ressonância magnética anatômica ponderadas em T1 e T2 foram obtidas para excluir quaisquer anormalidades neuroanatômicas. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas para NAA, Cho, Cr, Ino, NAA/Cr, Cho/Cr, ou Ino/Cr entre pacientes e controles. Pacientes maníacos/mistos apresentaram níveis significativamente aumentados de myoinositol no CPFDL esquerdo em relação ao CPFDL direito (p = 0,044). Conclusões: Elevação do myoinositol no CPFDL esquerdo em pacientes bipolares durante mania aguda pode representar uma disfunção na via de sinalização do fosfatidilinositol. Estudos longitudinais com maior amostra avaliando o pré e pós-tratamento são necessários para melhor esclarecer este tema.

Implicações de um grupo de Psicoeducação no cotidiano de portadores de Transtorno Afetivo Bipolar

Há evidências crescentes de que o curso Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) pode ser modificado por abordagens psicoterápicas, tais como a Psicoeducação. Assim, o objetivo deste trabalho foi identificar as implicações do grupo de Psicoeducação no cotidiano dos portadores. Para tanto, optou-se pelo estudo qualitativo, do tipo Estudo de Caso. Foram incluídos doze portadores de TAB que tiveram pelo menos seis participações no Grupo de Psicoeducação desenvolvido na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Foram realizadas entrevistas semi-estruturadas, gravadas, transcritas e trabalhadas por meio da Análise Temática. Este estudo demonstrou que tal experiência grupal favoreceu a aquisição de conhecimento; a conscientização da doença e adesão ao tratamento; a realização de mudanças positivas na vida; a possibilidade de ajudar outros portadores a se beneficiarem do aprendizado construído no grupo; a descoberta de outras realidades e estratégias de enfrentamento, obtidas por meio da troca de experiências entre os participantes.

Estudo de associação entre disfunção neurocognitiva, estresse oxidativa e polimorfismos em pacientes jovens com Transtornos Bipolar tipo I

O Transtorno Bipolar (TB) tipo I é uma doença caracterizada por episódios de mania e depressão recorrentes com importante prejuízo do funcionamento global e comprometimento das funções cognitivas. Além disso, sabe-se que o número de episódios de humor patológico ao longo da vida pode também influenciar o funcionamento cognitivo destes sujeitos. Neste cenário, ocorreu a necessidade de se investigar marcadores genéticos para disfunção cognitiva no TB com o objetivo de estudar este fenômeno. Dentre os potenciais genes responsáveis por influenciar a cognição destacam-se os polimorfismos funcionais do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), da catecol-O-metiltransferase (COMT), da apolipoproteína-E (APOE) e do canal de cálcio de baixa voltagem subunidade 1-C (CACNA1C). Sabe-se, também, que no TB os marcadores de estresse oxidativo estão aumentados durante todas as fases da doença, entretanto, não é claro qual impacto destes na disfunção cognitiva de indivíduos com TB. O objetivo dessa tese foi avaliar o desempenho cognitivo de pacientes jovens com bipolaridade tipo I e sua associação com o genótipo de BDNF, COMT, APOE e CACNA1C e também com os níveis plasmáticos de oxidação da guanosina (8-OHdG) e citosina (5-Mec) durante os episódios de humor, eutimia e em controles. Para investigar essa associação foram incluídos 116 pacientes (79 em episódio de humor patológico e 37 eutímicos) com diagnóstico de TB tipo I (DSMIV-TR); 97 controles saudáveis foram submetidos à avaliação neuropsicológica e coleta de sangue para extração de DNA visando genotipagem para BDNF (rs6265), COMT (rs4680; rs165599), APOE (rs429358 e rs7412), CACNA1C (rs1006737), 8-OhdG e 5-Mec. A análise dos dados obtidos revelou que pacientes portadores do genótipo Met/Met rs4680/rs165599 do COMT apresentam comprometimento cognitivo mais grave (função executiva, fluência verbal, memória e inteligência) comparado ao genótipo Val/Met ou Val/Val durante episódios maníacos ou mistos. Na mesma direção destes resultados, verificou-se que pacientes portadores do alelo Met rs4680 do COMT apresentam comprometimento do reconhecimento de emoções faciais em episódios de mania e depressão. Nenhum efeito do COMT foi observado em controles. O alelo de risco Met do CACNA1C se associou a um pior comprometimento executivo independente dos sintomas maníacos ou depressivos no TB, porém nenhum efeito se observou nos controles. O alelo Met do BDNF rs6265 ou a presença do alelo 4 da APOE não representa um fator que identifique um grupo com desempenho cognitivo diferenciado durante as fases do TB ou em controles. Sujeitos com TB apresentaram níveis mais elevados de 8-OHdG e tais níveis eram diretamente proporcionais ao número de episódios maníacos ao longo da vida, sugerindo um papel dos episódios hiperdopaminérgicos na oxidação das bases de DNA. Concluiu-se que a genotipagem para COMT e CACNA1C em pacientes com TB pode identificar um grupo de pacientes associados a pior disfunção cognitiva durante as fases maníacas e mistas do TB. Tal dado pode ser um indicador do envolvimento do sistema dopaminérgico e dos canais de cálcio de baixa voltagem na fisiopatologia da disfunção cognitiva no TB e deve ser explorado em outros estudos

Polimorfismos nos genes DAT1 DRD4 e transtorno de déficits de atenção e hiperatividade (TDAH) em adultos

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos problemas psiquiátricos mais comuns na infância, o qual apresenta uma herdabilidade significativa e se caracteriza pela presença de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Cerca da metade das crianças com TDAH permanecem com o transtorno durante a vida adulta. Embora os estudos em amostras de crianças tenham explorado diversos genes de suscetibilidade ao TDAH, os resultados são inconclusivos e há poucos estudos em adultos. A amostra aqui estudada é composta por 308 adultos portadores de TDAH e 233 doadores de sangue do Hemocentro do Rio Grande do Sul.Ambos os grupos são compostos por brasileiros descendentes de europeus. Os diagnósticos psiquiátricos foram realizados por uma equipe treinada, seguindo os critérios do DSM-IV. Este trabalho objetivou testar possíveis associações entre polimorfismos nos genes do receptor D4 de dopamina (DRD4) e da proteína transportadora de dopamina (DAT1) com o TDAH, tendo em conta os subtipos, gravidade, comorbidades e idade de início dos sintomas de TDAH. Não foi encontrada associação entre os dois polimorfismos estudados no gene DRD4 (duplicação de 120 pares de base da região 5’ e VNTR de 48 pares de base do éxon III) e o TDAH. Porém, o alelo de 7-repetições do éxon III mostrou-se associado a uma menor idade de início dos sintomas e com o transtorno bipolar do humor associado ao TDAH. Genótipos contendo o alelo de 9-repetições do VNTR de 40pb na região 3’ não traduzida do gene DAT1 predisporiam ao subtipo desatento de TDAH entre os pacientes do sexo masculino e ao TDAH em geral entre as mulheres. Pacientes com o genótipo homozigoto para o alelo de 10-repetições apresentaram um maior número de sintomas de hiperatividade. Os resultados aqui obtidos apontam para a existência de diferenças substanciais no perfil genético entre as amostras de TDAH em crianças e adultos. As características amostrais relacionadas com o sexo, idade, subtipo e comorbidades mais prevalentes podem modificar a associação entre os polimorfismos estudados e o transtorno.

Análise de grafos aplicada a relatos de sonhos: ferramenta diagnóstica objetiva e diferencial para psicose esquizofrênica e bipolar

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

Avaliação comportamental e neuroquímica de ratos em dessincronização forçada: possíveis implicações para um modelo animal de oscilações no humor

Bipolar disorder has been growing in several countries. It is a disease with high mortality and has been responsible by the social isolation of the patients. Bipolar patients have alterations in circadian timing system, showing a phase shift in various physiological variables. There are several arguments demonstrating alterations in circadian rhythms may be part of the bipolar disorder pathophysiology. Given the necessity for further elucidation, the goal of this study was to validate the forced desynchronization protocol as an animal model for bipolar disorder. To do this, Wistar rats were submitted to a forced desynchronization protocol which consists in a symmetrical light dark cycle with 22h. Under this protocol, rats dissociate the locomotor activity rhythm into two components: one synchronized to the light / dark cycle with 22h, and another component with period longer than 24 hours following the animal endogenous period. These rhythms with different periods sometimes there is coincidence, which we named CAP (Coincidence Active Phase) and the opposite phase, non-coincidence, called NCAP (Non-Concidence Active Phase). The hypothesis is that in CAP animals present a mania-like behavior and animals in NCAP depressive-like behavior. We found some evidence described in detail throughout this thesis. In sum, the animals under forced desynchronization protocol were more stressed, showed an increase in stereotypic behaviors such as grooming and reduction in other behaviors such as risk assessment and vertical exploration when compared to the control group. The CAP animals showed increased locomotor activity, especially during the dark phase when compared to controls (rats under T24) and less depressive behavior in the forced swim test. The animals in NCAP showed a higher anxiety in elevated plus maze, but they don t have ahnedonia. The animals under dissociation have more labeled 5HT1A cells at the amygdala area, which appoint that they have more amygdala inhibition. Taking these data together, we could partially validated the forced desynchronization protocol as an animal model for mood oscillations

THE IMPLICATIONS OF A PSYCHOEDUCATION GROUP ON THE EVERYDAY LIVES OF INDIVIDUALS WITH BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER

There is growing evidence that the course of Bipolar Affective Disorder (BAD) can be altered by psychotherapeutic approaches, such as Psychoeducation. Therefore, this study was performed with the objective of identifying the implications of a Psychoeducation group on the everyday lives of individuals with BAD. To do this, the authors chose to perform a qualitative case study. Participants included twelve individuals with BAD who had attended at least six meetings of the Psychoeducation Group held at the Sao Jose do Rio Preto Faculty of Medicine (FAMERP). Semi-structured interviews were performed, which were recorded and then transcribed and subjected to Thematic Analysis. The present study showed that the referred group experience promoted the individuals' knowledge acquisition; their awareness regarding the disease and adherence to treatment; their making positive changes in life; the possibility of helping other patients to benefit from the knowledge learned in the group; and their awareness regarding other realities and coping strategies, obtained by exchanging experiences with other participants.

Dos biomarcadores ao estadiamento da perturbação bipolar : uma revisão bibliográfica

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Biomarcadores na doença bipolar : um foco em peroxidação lipídica

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Padronização de testes para avaliação do estado de mania e potencial anti-maníaco de um agonista do receptor NOP

Bipolar disorder is characterized by mood impairment, alternating between mania/hypomania and depression, and its exact pathophysiology is already unknown. The treatment of bipolar disorder is based on prevention of the manic and depressive episodes using mood stabilizers. Nociceptin/orfanin FQ (N/OFQ) is an endogenous heptadecapeptide which binds as an agonist to NOP receptor, which is a G-coupled inhibitory receptor. N/OFQ and its receptor modulate a lot of functions in the organism, including emotional processes. It is known that the plasmatic concentration of N/OFQ is altered in patients in both phases depressive and manic of bipolar disorder and it is assumed that this system has a role on the etiology of this disorder. Concerning mania, the animal models used in research tend to focus in an unique aspect of the manic behavior, as hyperactivity or agressivity. In the 60’s, the hole board test was proposed, and it consists of an apparatus with holes where a behavior known as head-dippings is measured. High levels of head-dippings are suggestive of neophilia, while low levels can be characteristic of an anxious-like behavior. As the increase of exploratory and goal-directed behavior are characteristics of manic behavior, this test could help in mania research. Thus, this work was organized in 3 steps and aims to: (1) investigate the induction of a manic-like state promoted by ouabain, a Na+/K+-ATPase inhibitor, in the mouse open field test; (2) set up the hole board as a test to measure manic-like behaviors; and (3) investigate the N/OFQ effects in prevention of this kind of behavior on hole board. Male Swiss mice were used in this study, and they take part of only one of the described steps. Depending on the step performed, mice received one or more of the following treatments: (1) ouabain 10-6 , 10-5 , 10-4 , 10-3 or 10-2 M, intracerebroventricular (icv); (2) sodium valproate 300 mg/kg, intraperitoneal (ip); (3) sodium valproate 400 mg/kg, ip; (4) diazepam 1 mg/kg, ip; (5) methylphenidate 10 mg/kg, ip; and (6) N/OFQ 0,1 or 1 nmol, icv. The results suggest that hole board can be used to evaluate a manic state, through analysis of different animal behaviors. However, it was not possible to standard the model of Na+ /K+ -ATPase dysfunction through ouabain administration in mice. Moreover, the data suggest that N/OFQ, at the doses tested, has not affected the methylphenidate-induced mania-like behavior. Taken together, the results point to a new approach of manic research, through the hole board using. However, more studies are necessary in order to verify the role of N/OFQ system on bipolar disorder.

Doenças cardiovasculares em pacientes bipolares: uma investigação da biodisponibilidade do óxido nítrico

Os transtornos psiquiátricos são um problema de saúde pública, ocupando cinco das dez principais causas de incapacitação no mundo. O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de humor, segundo o DSM-IV (manual diagnóstico e estatístico de doenças mentais), o qual afeta cerca de 1% da população mundial. O TB do tipo I (TBI) é o mais frequente entre os TBs e é caracterizado pela presença de episódios maníacos ou mistos acompanhados por episódios depressivos. Assim como outros transtornos psiquiátricos, como a depressão, ansiedade e esquizofrenia, o TB representa um importante fator de risco cardiovascular, e pacientes com este transtorno apresentam mortalidade cardiovascular duas vezes maior que a população em geral. No entanto, os exatos mecanismos envolvidos nesta relação permanecem desconhecidos. Estudos sugerem o envolvimento da via L-arginina-óxido nitrico (NO) na patofisiologia do TB. O NO é responsável por diversas funções fisiológicas, incluindo a inibição da função plaquetária. A L-arginina, sua precursora, é transportada em plaquetas pelo carreador y+L, ativando a enzima NO sintase (NOS), a qual produz NO e e L-citrulina. Uma vez produzido, o NO ativa a enzima guanilato ciclase (GC), levando ao aumento dos níveis de guanosina monofosfato cíclica (GMPc). Adicionalmente, a L-arginina não é exclusivamente utilizada pela NOS, ela também pode ser metabolizada pela arginase e produzir L-ornitina e uréia. A biodisponibilidade do NO depende tanto de sua síntese como de sua degradação pelo estresse oxidativo ou pela inflamação. O objetivo deste estudo foi investigar detalhadamente a via L-arginina-NO-GMPc em plaquetas de pacientes com TBI, a expressão da arginase e outros marcadores de estresse oxidativo e inflamação. Vinte e oito pacientes com TB e dez indivíduos saudáveis foram incluídos no estudo. Nossos estudos mostraram uma redução da atividade da NOS em todos os grupos de pacientes bipolares (fases de eutimia, depressão e mania), quando comparados aos controles. Isto ocorreu na presença de concentrações normais do substrato e de seu transporte, e da expressão inalterada das isoformas eNOS e iNOS. A expressão da arginase II não diferiu entre os grupos estudados, indicando que a disponibilidade da L-arginina não está sendo desviada para o ciclo de uréia em plaquetas. A produção reduzida de GMPc foi observada mesmo com a expressão inalterada da GC. A atividade e marcadores de estresse oxidativo, avaliada através da quantificação da oxidação de proteínas e atividade da catalase, não foram modificadas em plaquetas de pacientes com TB, enquanto que a atividade da SOD estava aumentada em todas as fases. Os níveis séricos da proteína C-reativa (PCR), um marcador inflamatório, estão aumentados em pacientes maníacos, comparados aos controles. A reduzida produção de NO observada em plaquetas de pacientes bipolares pode ser um elo entre esta complexa associação entre TB e a doença cardiovascular.