Trombofilia e Pré-Eclâmpsia

A associação entre pré-eclâmpsia e trombofilia, embora controversa, tem sido descrita em vários estudos. A pré-eclâmpsia mantém-se um desafio para todos os obstetras e apesar dos avanços na investigação nesta área, a sua causa permanece desconhecida. Todos os anos novas formas de trombofilia são identificadas. Neste artigo é efectuada uma revisão do papel da trombofilia na etiopatogenia e investigação da pré-eclâmpsia.

Eventos trombóticos em dois irmãos com trombofilia

Apresentaremos à seguir o caso clínico de dois irmãos com diferentes apresentações de fenômenos trombóticos, nos quais foi constatado a mutação da protrombina.

Avaliação clínica e ultrassonografia tardia de pacientes com trombose venosa profunda, portadores de trombofilia

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Aborto recorrente das causas na mulher às consequências para o casal

RESUMO: O aborto recorrente (AR) é um evento extremamente traumático com grande impacto na vida dos casais. Apesar de avanços significativos verificados na investigação médica, cerca de 50% dos casos continua sem uma causa identificada. Alguns aspectos como a caracterização inadequada das doentes e das perdas gestacionais, assim como diferentes metodologias utilizadas no seu estudo, têm influenciado a prevalência de alguns dos factores causais e dificultado a compreensão do AR. Da mesma forma, pouco se sabe sobre as diferenças de género na vivência psicológica do aborto recorrente e das suas eventuais repercussões para o relacionamento do casal, centrando-se os poucos estudos existentes preferencialmente na mulher. Por esta razão, o objectivo desta tese foi a caracterização dos factores médicos associados ao AR e das consequências psicológicas desta entidade, contribuindo para promover estratégias clínicas baseadas na evidência específica. Na primeira parte desta tese (capítulos 1 e 2), após uma breve introdução geral e através de uma revisão da literatura, efectua-se uma reflexão sobre o tema, abordando a epidemiologia do aborto recorrente, os factores médicos e os aspectos psicológicos associados. Nos capítulos 3 e 4 descrevemos três estudos efectuados em mulheres portuguesas com aborto recorrente. O primeiro estudo teve por objectivo caracterizar os factores médicos e determinar o padrão da perda recorrente de gravidez, numa coorte de mulheres submetidas a um protocolo de diagnóstico definido. As participantes foram agrupadas de acordo com a paridade (AR primário ou secundário) e a idade gestacional das perdas (embrionárias ou fetais). As anomalias da cavidade uterina, a SAAF e as translocações equilibradas parentais foram os factores mais prevalentes. 15,6% das participantes eram obesas. Em 55,5% dos casos não foi identificado nenhum factor. A história obstétrica materna influenciou significativamente os resultados encontrados: os factores anatómicos e a SAAF foram mais prevalentes em nulíparas e as perdas inexplicadas foram mais frequentes em mulheres com AR secundário. Assim, os nossos dados reforçam os resultados de pesquisas anteriores sobre a importância da obesidade, da síndrome de anticorpos antifosfolípidos e das anomalias uterinas estruturais como factores associados ao AR e mostram que os a paridade é um moderador da importância desses factores. Capítulo 6 94 A ausência de resultados consensuais na literatura sobre a etiologia do AR condiciona a pesquisa sistemática de alguns factores, envolvendo exames dispendiosos, muitas vezes sem que exista evidência que suporte a sua associação com esta entidade. A trombofilia hereditária é uma das condições frequentemente investigadas nestas doentes. O nosso segundo estudo pretende contribuir para clarificar o papel de duas mutações (factor V Leiden e protrombina G20210A) na perda recorrente de gravidez e esclarecer a necessidade do seu rastreio nestas situações. Foi efectuada a pesquisa destes polimorfismos em 100 mulheres com AR inexplicado e num grupo de controlo de multíparas sem história de perdas de gravidez. Na nossa amostra não se verificou uma associação entre perdas embrionárias recorrentes e estas mutações. Nas mulheres com este tipo de perdas, a prevalência do FLV foi inclusive menor do que a verificada nos controlos. Pelo contrário, nas participantes com perdas fetais a prevalência destes polimorfismos foi muito superior à verificada nos controlos, sugerindo uma possível associação entre estas duas entidades. A pequena dimensão deste último subgrupo de mulheres, não nos permitiu contudo tirar conclusões. Uma investigação prospectiva multicêntrica é necessária antes de recomendar a pesquisa da trombofilia hereditária na investigação do AR. Procurámos incluir também nesta tese uma dimensão psicológica e contribuir assim para o conhecimento dos processos relacionais originados pelo AR. No terceiro estudo foram investigadas as diferenças de género na vivência do AR e o seu impacto no relacionamento e sexualidade do casal. Participaram neste estudo 30 casais sem filhos, com pelo menos 3 abortos espontâneos consecutivos. Cada membro do casal respondeu a um conjunto de questionários (Impact of Events Scale, Perinatal Grief Scale, Partnership Questionnaire e Intimate Relationship Scale). Os resultados mostram que as mulheres sofrem mais intensamente do que os homens com o AR, relacionando-se a intensidade do seu sofrimento com a qualidade do relacionamento conjugal. A sexualidade do casal é também afectada pelo stress e pelo sofrimento associados ao AR. Uma avaliação e acompanhamento deste tipo de problemas são imprescindíveis para ajudar estes casais a manterem a qualidade afectiva e sexual da sua relação. Finalmente, no capítulo 5 sumariámos as conclusões de toda a contribuição pessoal para a investigação sobre os factores associados e repercussões para o casal da perda recorrente de gravidez.-------------------ABSTRACT: Recurrent miscarriage (RM), a rare condition, has been described as a traumatic event for couples. Parental chromosomal anomalies, maternal thrombophilic disorders and structural uterine anomalies have been directly associated with RM. However, despite significant advances in medical research, the vast majority of cases remain unexplained. Aspects as the ethnic diversity of the population with different expression of genes, the inappropriate characterization of patients and of pregnancy losses, as well as different methodologies used in their study, have influenced the prevalence of etiological factors and have hampered the understanding of this problem. Similarly, little is known about gender differences in psychological experience of RM and its implications for the relationship of the couple. The first objective of this thesis is the characterization of the medical factors and of the psychological consequences related with RM, in the Portuguese population, helping to promote specific evidence-based clinical strategies. In the first part of this thesis, and after a brief general introduction (Chapter 1), a critical review of literature on the definition, the epidemiology and the dimensions involved, with a special emphasis on associated medical and psychological aspects of recurrent miscarriage, is presented (Chapter 2). In Chapters 3 and 4 we describe three studies carried out in Portuguese couples with RM. The first study aimed to investigate the etiological factors and the pattern of pregnancy loss in a cohort of women with RM. Subjects were divided in groups according to their parity (primary or secondary RM) and time of pregnancy loss (embryonic or fetal). Parental chromosome anomalies, uterine anomalies and antiphospholipid syndrome were the most prevalent medical factors. 15.6% of the women were obese. In the majority of cases (55.5%) no identifiable cause was detected. Parity influenced significantly our results. There was a higher prevalence of anatomic factors and antiphospholipid syndrome in primary RM. On the other hand, unexplained losses were more frequent in secondary RM. Except for the parental chromosomal abnormalities; the frequency of risk factors was similar among women with fetal or embryonic losses. Our data emphasizes the results of previous research on the importance of obesity, antiphospholipid syndrome and structural uterine abnormalities as known risk factors for RM, and shows that parity is an important moderator of the weight of those risk factors. Our second study aims to clarify the role of two mutations (factor V Leiden and prothrombin G20210A) and elucidate the need for their screening in Portuguese women with RM. FVL and PT G20210A analysis was carried out in 100 women with three or more consecutive miscarriages and a control group of 100 parous controls with no history of pregnancy losses. Secondary analysis was made regarding gestational age at miscarriage (embryonic and fetal loss). Overall the prevalence of FVL and PT G20210A was similar in RM women compared with controls. In the RM embryonic subgroup of women, FVL prevalence was inclusively lower than that of controls. Conversely in women with fetal losses both polymorphisms were much more frequent, although statistical significance was not reached due to the small size of this subgroup of patients. These data indicate that inherited maternal thrombophilia is not associated with RM prior to 10 weeks of gestation. Therefore, its screening is not indicated as an initial approach in Portuguese women with RM and a negative personal history of thromboembolic.96 Our second study aims to clarify the role of two mutations (factor V Leiden and prothrombin G20210A) and elucidate the need for their screening in Portuguese women with RM. FVL and PT G20210A analysis was carried out in 100 women with three or more consecutive miscarriages and a control group of 100 parous controls with no history of pregnancy losses. Secondary analysis was made regarding gestational age at miscarriage (embryonic and fetal loss). Overall the prevalence of FVL and PT G20210A was similar in RM women compared with controls. In the RM embryonic subgroup of women, FVL prevalence was inclusively lower than that of controls. Conversely in women with fetal losses both polymorphisms were much more frequent, although statistical significance was not reached due to the small size of this subgroup of patients. These data indicate that inherited maternal thrombophilia is not associated with RM prior to 10 weeks of gestation. Therefore, its screening is not indicated as an initial approach in Portuguese women with RM and a negative personal history of thromboembolic. In our third study, we investigate gender differences in RM experience and its impact on the couple's relationship and sexuality. Each member of 30 couples with RM answered a set of questionnaires, including the Impact of Events Scale (Horowitz et al., 1979), the Perinatal Grief Scale (Toedter et al., 1988), the Partnership Questionnaire (Hahlweg, 1979) and the Intimate Relationship Scale (Hetherington e Soeken, 1990). Results showed that men do grieve, but less intensely than women. Although the quality of the couple‟s relationship seemed not to be adversely affected by RM, both partners described sexual changes after those events. Grief was related to the quality of communication in the couple for women, and to the quality of sex life for men. An understanding of such issues is critical in helping these couples to maintain sexual and affective quality of their relationship. Finally, in Chapter 5, conclusions and clinical implications of all personal contribution to the investigation on associated factors and relational consequences of recurrent miscarriage are presented.

Trombofilias e Contracepção

Thrombophilias, whether inherited or acquired, are a topic of increased interest in women’s health. Factors that enhance thrombus formation in the presence of thrombophilia include oral contraception, hormone replacement therapy, pregnancy and the puerperium. The risk of venous thomboembolism with hormonal contraceptive use is greater in women with underlying thrombophilias, and thrombosis usually occurs earlier than in women without defined thrombophilias. The degree of increased risk varies according to the underlying thrombophilic defect, the largest bulk of evidence referring to women with Factor V Leiden or prothrombin gene mutation. However, most instances of thrombosis occur due to a combination of inherited, acquired and environmental factors. Before starting oral contraception it is important to screen patients to identify those at increased risk of thrombosis.

Tromboembolias Múltiplas Associadas a Défice de Anti-Trombina III

A deficiência congénita de anti-trombina III é considerada como um estado de hipercoagulabilidade primária. Os autores apresentam um caso de deficiência de anti-trombina III num jovem do sexo masculino, de 28 anos de idade, com doença valvular aórtica e múltiplos episódios de fenómenos tromboembólicos. Ao discutirem os seus aspectos diagnósticos e terapêuticos, procuram sensibilizar para a necessidade de se rastrear situações de trombofilia em doentes com fenómenos trombóticos recorrentes.

Trombofilias Hereditárias e Adquiridas

Para além de um risco aumentado de trombose materna, a trombofilia em recentemente vindo a ser associada várias complicações obstétricas. Neste artigo é efectuada uma revisão sobre as eventuais implicações para a gravidez desta entidade.

Resistência à proteína C ativada e doença arterial isquêmica em jovem

A avaliação da resistência à ação da proteína C ativada (rPCA), causada por mutação no fator V (fator V de Leiden), é fator de risco importante para tromboembolia venosa, cujo papel como geradora de obstruções arteriais in situ é um tema ainda controverso. O caso clínico de um jovem com história de coronariopatia, múltiplas lesões cerebrovasculares e doença arterial periférica é relatado. A investigação diagnóstica apontou a rPCA como possível etiologia.

Trombose coronariana como primeira complicação da aíndrome antifosfolípide

A síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) é uma trombofilia autoimune, caracterizada pela presença de anticorpos plasmáticos contra fosfolípides, associada a episódios recorrentes de trombose venosa e/ou arterial e morbidade gestacional (especialmente abortamento de repetição). Reportamos o caso de uma paciente feminina, jovem, com diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico (LES), associado à presença de anticorpos antifosfolípide de longa data, com apresentação de infarto agudo do miocárdio (IAM) por trombose proximal da artéria descendente anterior como primeira complicação clínica da SAF.

Prevalência dos fatores trombofílicos em mulheres com infertilidade

OBJETIVO: determinar a prevalência dos fatores trombofílicos em mulheres inférteis. MÉTODOS: estudo de corte transversal, no qual foram admitidas mulheres inférteis atendidas em clínica privada e submetidas à investigação de trombofilia, conforme protocolo da referida clínica, no período de março de 2003 a março de 2005, após aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Foram incluídas mulheres com história de infertilidade, definida como um ano de coito desprotegido sem concepção. Foram excluídas mulheres com hepatopatia e dados incompletos em prontuário, obtendo-se uma amostra de 144 mulheres. Os fatores trombofílicos avaliados foram: o anticorpo anticardiolipina (ACL), o anticoagulante lúpico (ACGL), a deficiência de proteína C (DPC), a deficiência de proteína S (DPS), a deficiência de antitrombina III (DAT), a presença do fator V de Leiden, uma mutação no gene da protrombina e a mutação do metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR). Resultados: os valores de prevalência obtidos para ACL e ACGL foram de 2%. A prevalência dos fatores trombofílicos hereditários foram: DPC=4%, DPS=6%, DAT=5%, fator V de Leiden=3%, mutação da protrombina=3% e mutação MTHFR=57%. CONCLUSÕES: das 144 pacientes selecionadas, 105 mulheres, ou seja, 72,9% apresentavam pelo menos um fator trombofílico presente. Isto reforça a importância e justifica a necessidade da investigação destes fatores neste grupo de mulheres.

Associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, pré-eclâmpsia grave e trombofilias hereditárias e anticorpos antifosfolípides em mulheres do Brasil Central

OBJETIVO: verificar a associação entre abortamentos, perdas fetais recorrentes e pré-eclâmpsia grave e a presença de trombofilias hereditárias e anticorpos antifosfolípides em gestantes. MÉTODOS: estudo observacional transversal de 48 gestantes com histórico de abortamentos recorrentes, perdas fetais (Grupo AB), além de pré-eclâmpsia grave (Grupo PE), atendidas no Ambulatório de Gestação de Alto Risco da Faculdade de Medicina (Famed) da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) no período de novembro de 2006 a julho de 2007. Rastreou-se a presença de anticorpos antifosfolípides (anticardiolipina IgM e IgG, anticoagulante lúpico e anti-beta2-glicoproteína I) e trombofilias hereditárias (deficiências de proteínas C e S, antitrombina, hiper-homocisteinemia e mutação do fator V Leiden) nas gestantes de ambos os grupos. Os exames foram realizados durante o pré-natal. Os dados paramétricos (idade e paridade) foram analisados por meio do teste tau de Student e os não paramétricos (presença/ausência de trombofilias hereditárias e anticorpos antifosfolípides, presença/ausência de pré-eclâmpsia grave, perdas fetais e abortamentos de repetição) em tabelas 2X2 utilizando o teste exato de Fisher, considerando significativo p<0,05. RESULTADOS: das 48 gestantes, 31 (65%) foram incluídas no Grupo AB e 17 (35%) no Grupo PE. Não houve diferença entre a idade materna e o número de gestações entre os grupos. Houve associação significativa entre abortos e perdas fetais recorrentes e a presença de trombofilias maternas (p<0,05). Não se verificou associação significativa do Grupo AB com a presença de anticorpos antifosfolípides. Também não houve associação significativa entre presença de trombofilias hereditárias e anticorpos antifosfolípides e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. CONCLUSÕES: os dados obtidos sugerem investigação de rotina para trombofilias em pacientes com história de abortamentos recorrentes e perdas fetais em gestações anteriores.

Marcadores séricos de trombofilias hereditárias e anticorpos antifosfolípides em gestantes com antecedentes de pré-eclâmpsia grave

OBJETIVO: Verificar a frequência e a associação de marcadores séricos para trombofilias hereditárias e adquiridas em gestantes com histórico de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. MÉTODOS: Estudo tipo caso-controle composto por 81 gestantes com histórico de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior (grupo de estudo) e 32 gestantes sem antecedente de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior (grupo controle). Foi rastreada a presença de anticorpos antifosfolípides e trombofilias hereditárias em ambos os grupos. Foi utilizado o teste χ² com correção de Yates para verificar as associações e calcular os riscos relativos. RESULTADOS: Verificou-se a presença de trombofilias em 60,0% das pacientes com histórico de pré-eclâmpsia e em 6,0% das pacientes do grupo controle. Encontrou-se significante associação entre pré-eclâmpsia grave em gestação anterior e presença de marcadores para trombofilias hereditárias/anticorpos antifosfolípides (p<0,05). Identificou-se risco relativo para desenvolvimento de pré-eclâmpsia grave de 1,57 (1,34trombofilias hereditárias e de 1,86 (1,45trombofilias hereditárias e/ou presença de anticorpos antifosfolípides. CONCLUSÃO: Mulheres com marcadores séricos para trombofilias hereditárias ou adquiridas demonstraram risco relativo elevado para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia grave.

Eficácia de intervenção com enoxaparina baseada em sistema de pontuação nos desfechos perinatais de gestantes com trombofilias

OBJETIVO: Avaliar se a intervenção com heparina de baixo peso molecular (HBPM) - enoxaparina sódica - foi eficaz na melhora dos desfechos perinatais de mulheres com trombofillias com base em sistema de pontuação. MÉTODOS: Estudo prospectivo, não randomizado, não controlado, realizado em um Ambulatório de Gestação de Alto Risco, durante o período de novembro de 2009 a novembro de 2011. Foram incluídas gestantes com diagnóstico e intervenção terapêutica para trombofilias adquiridas e/ou hereditárias na gestação atual. Os dados obstétricos e perinatais das gestantes anteriores à intervenção foram comparados com os desfechos subsequentes à intervenção, sendo analisados estatisticamente através do teste do χ², com correção de Yates, considerando significativos quando p<0,05. A dosagem inicial de HBPM foi norteada por sistema de pontuação, baseado no histórico clínico e gestacional das pacientes, além de exames de rastreamento de trombofilias adquiridas e/ou hereditárias. RESULTADOS: Foram incluídas 84 mulheres grávidas com 175 gestações anteriores ao diagnóstico, das quais 20,0% resultaram em morte fetal ou perinatal, 40,0% resultaram em abortamento, 17,7% desenvolveram pré-eclâmpsia ou eclâmpsia, 10,3% foram partos a termo e 29,7% partos pré-termo. Nas 84 gestações após a intervenção, 6,0% resultaram em morte fetal ou perinatal, 1,2% em abortamento, 4,8% desenvolveram pré-eclâmpsia/eclâmpsia, 22,6% em parto prematuro e 70,2% parto a termo. Observou-se redução significativa na taxa de óbito fetal ou perinatal (p<0,05) e abortos (p<0,0001), e aumento significativo (p<0,05) no número de nascidos vivos após a intervenção. CONCLUSÃO: A intervenção baseada na enoxaparina utilizando um sistema de pontuação em gestantes com trombofilia mostrou-se eficaz na melhora do desfecho perinatal.

Malformações do sistema nervoso central e a presença da mutação C677T-MTHFR no sangue fetal

OBJETIVO: Avaliar a associação entre as malformações do sistema nervoso central (SNC) e a mutação C677T-MTHFR no sangue fetal. MÉTODOS: Foi realizado um estudo caso-controle que comparou a presença da mutação C677T-MTHFR entre 78 fetos com malformações de SNC e 100 fetos morfologicamente normais. O DNA genômico foi extraído e purificado do sangue fetal utilizando o Wizard® Genomic DNA Purification Kit (Promega Corp., Madison, WI, USA), de acordo com o protocolo do fabricante. A reação em cadeia da polimerase (PCR, na sigla em inglês) foi realizada para a detecção da mutação C677T-MTHFR termolábil. A análise estatística descritiva foi realizada usando o teste exato de Fisher e o γ² e o teste de Wilcoxon foi utilizado para a análise univariada. Uma análise de regressão logística foi realizada para identificar as variáveis preditoras de malformações do SNC fetal. RESULTADOS: Os casos e controles foram similares quanto às características maternas, incluindo idade e paridade. A mutação C677T-MTHFR foi detectada em 20 casos (25,6%) e em 6 controles na forma heterozigota (OR 10,3; IC95% 3,3-32,2) e em 6 casos (7,7%) e em 1 controle na forma homozigota (OR 12,3; IC95% 1,3-111,1), e essas diferenças foram estatisticamente significativas. CONCLUSÃO: A presença da mutação C677T-MTHFR no sangue fetal foi consistente com maior risco de malformações de SNC, tanto na forma heterozigota quando homozigota.