Alchilazione enantioselettiva di ossindoli sostituiti mediata da organocatalizzatori

This thesis summarizes an internship project carried out in part at the University of Zaragoza (Spain) and in part at the University of Bologna. The project involved the development of a new enantioselective catalytic methodology based on an alkylation reaction in order to obtain an oxindole derivative bearing a quaternary chiral center at C3. Such kind of oxindole derivatives have great relevance in farmaceutical chemistry. We started from the synthesis of a new oxindole substrate, successfully adapting methods reported for similar compounds. A screening of benzohydrol alkylating agents was then carried out, which led to the identification of Michler's hydrol as a reactive capable of leading to the alkylation product bearing a quaternary chiral center. A screening of reaction conditions and organic catalysts was then carried out in order to optimize yield and enantiomeric excess. These tests, which led to good yield values and modest enantioselections, made it possible to identify two main classes of promising catalysts and reaction conditions, on which the continuation of the project can focus.

Sintesi enantioselettiva di atropisomeri non-biarilici via organocatalisi: alchilazione di Friedel-Crafts asimmetrica tra indenoni 4-sostituiti e β-naftoli

La reazione di Friedel-Crafts (F-C) rappresenta una delle più importanti e potenti vie per generare un nuovo legame C-C tra un sistema aromatico elettron-ricco e un appropriato elettrofilo. Durante gli ultimi anni l’organocatalisi si è dimostrata essere un’appropriata strategia per realizzare questa importante trasformazione in maniera enantioselettiva. Per quanto riguarda l’amminocatalisi, la reazione di F-C è stata insistentemente studiata su aldeidi α,β-insature utilizzando ammine secondarie chirali, ma ammine primarie basate sulla struttura degli alcaloidi della cincona sono catalizzatori privilegiati per l’attivazione di chetoni. In questa tesi, viene descritto lo sviluppo di un’alchilazione di F-C asimmetrica di appropriati indenoni attraverso la strategia per ione imminio. Opportuni naftoli sono stati utilizzati come nucleofili per ottenere con buone rese e stereocontrollo composti con possibili attività biologiche.

Idrossiamminazione asimmetrica di nitroolefine catalizzata da derivati degli alcaloidi della cinchona

Questo lavoro di tesi ha riguardato lo studio della reazione di addizione coniugata enantioselettiva di idrossilammine N-Cbz-protette a nitroolefine, attraverso l’utilizzo di una serie di catalizzatori organici bi-funzionali in grado di attivare contemporaneamente la nucleofilicità dell’idrossilammina, per mezzo di una reazione acido-base, e il trans-β-nitrostirene, attraverso interazione via legame a idrogeno.

Sintesi e caratterizzazione strutturale di derivati piperidinici e morfolinici chirali

The topic of this thesis concerns the study of catalytic processes for the synthesis of chiral 3,4,5-trisubstituted piperidine and 2,6-disubstituted morpholine. Substrates possessing an α,β-unsaturated ester and a ketone moiety, able to undergo addition/cyclization cascade reactions with different pro-nucleophiles (thiophenols, acetone cyanohydrin and malononitrile), have been evaluated. Chiral and achiral systems for phase-transfer catalysis have been applied as catalysts. Moderate enantiomeric excesses have been obtained for the morpholinic products and good to excellent values for the piperidinic products, by using cyclopeptoids and quaternary ammonium salts derived from Chincona alkaloids as catalysts respectively. Moreover, the absolute configuration of the 3,4,5-trisubstituted piperidines has been determined through quantomechanical simulations of their chirooptical spectra. Finally, the relative configuration of the 2,6-disubstituted morpholines has been assigned through NMR experiments.

Acidi fosforici atropoisomerici: sintesi, caratterizzazione e catalisi.

Studio, a livello teorico basandosi sulla teoria DFT, del precursore dell’acido fosforico di Brønsted derivato dall’R-BINOL, delineazione delle conformazioni possibili e della loro stabilità come supporto base alla via sperimentale. Ricerca di una via di sintesi ottimizzata, basata sulla reazione di Suzuki-coupling, che permetta di ottenere i precursori ipotizzati in precedenza (si veda la figura 9) con buone rese e successiva separazione degli atropoisomeri mediante HPLC semipreparartiva. Caratterizzazione completa degli isomeri conformazionali utilizzando tecniche spettroscopiche (NMR ed ECD), studio cinetico per ottenere il valore della barriera rotazionale sperimentale (ΔG#) dei gruppi metilnaftalenici attraverso equilibrazione termica e confronto con i dati teorici. Ricerca di una via di sintesi che consenta la funzionalizzazione dei precursori ad acidi fosforici senza alterazione della conformazione atropoisomerica e con assenza di racemizzazione ed equilibrazione. Studio dell’attività catalitica dei vari atropoisomeri in una sintesi asimmetrica nota per osservare sia come varia la reattività in funzione della conformazione molecolare, sia per ottenere confronti con altri organocatalizzatori conosciuti.

Applicazioni di 1-azadieni in cicloaddizioni di Diels-Alder enantioselettive organocatalizzate

Lo scopo di questo lavoro è stato quello di studiare dettagliatamente la reattività dell’N-benzilossicarbonil-1-aza-butadiene, utilizzando diversi dienofili in reazioni di Diels-Alder catalitiche enantioselettive promosse da organocatalizzatori bifunzionali in grado di dare interazioni deboli come legami a idrogeno. Questo 1-azadiene infatti può dare in linea di principio sia prodotti derivanti da reazioni di Diels-Alder a domanda elettronica diretta in cui funge da diene, sia reazioni a domanda elettronica inversa in cui il doppio legame terminale dell’1-azadiene, maggiormente reattivo in quanto meno ingombrato, funge da olefina elettronricca (reazione di Povarov). Per effettuare questo studio sono stati provati vari dienofili tra cui olefine elettron povere bi- e monosostituite che portavano alla degradazione del diene; derivati della malimmide e del pirazolo che davano cilcloaddotti derivanti dalla classica cicloaddizione [4+2] Diels-Alder con ottime conversioni in modo altamente diastereoselettivo, ma bassi eccessi enantiomerici ed infine si sono provate diverse immine che portavano al cicloaddotto della reazione di Povarov con ottimi risultati in termini di conversione e buoni eccessi enantiomerici. Quest’ultima applicazione che permette la sintesi di interessanti prodotti variamente funzionalizzabili, sarà oggetto di studio in futuro per ottimizzare le condizioni della reazione.

Organocatalytic tandem reactions of polyfunctional compounds for the synthesis of enantioenriched heterocycles. Reazioni tandem organocatalitiche di composti polifunzionali per la sintesi di eterocicli enantioarricchiti.

In questo lavoro di tesi sono state sviluppate reazioni domino, tandem e procedure one-pot per ottenere eterocicli enatioarricchiti. Lo sviluppo di queste metodologie sintetiche è molto importante perché permettono di ottenere molecole complesse partendo da prodotti semplici, senza effettuare ripetuti passaggi di purificazione (stop-and-go or step-by-step synthesis). Lo scopo di questo lavoro è di ottenere derivati tetraidrofuranici modificati e derivati ossoazzolinici enantioarrichiti tramite reazioni SN2-Michael o tramite reazioni aldolica-ciclizzazione-Michael usando la catalisi asimmetrica a trasferimento di fase (PTC). Come catalizzatori PTC per imprimere enantioselezione sono stati utilizzati sali di ammonio quaternario derivati dagli alcaloidi della Cinchona. Sono state ottimizzate le condizioni di reazione (base inorganica, temperatura, solvente, tempo di reazione) per i diversi substrati presi in considerazione. I prodotti target sono stati ottenuti con buone rese, ottime diastereoselezioni ma con bassa enantioselezione. I risultati ottenuti richiedono un’ulteriore ottimizzazione e dovranno essere valutate variazioni strutturali dei nucleofili utilizzati. In this thesis were developed domino, tandem reactions and one-pot procedures to obtained enantioenriched heterocycles. The development of these methodologies is very fundamental because they allow to obtain complex molecules starting from raw materials, without carrying out repeated purification steps (stop-and-go or step-by-step synthesis). The purpose of this work is to obtain enantioenriched tetrahydrofuran and oxazoline derivatives through a SN2-Michael reaction or a aldol- cyclization-Michael reaction using the phase-transfer asymmetric catalysis (PTC). For imprint enantioselection we used Cinchona alkaloids quaternary ammonium salts derivatives. The reaction conditions (inorganic base, temperature, solvent, reaction time) were optimised for the different substrates taken into account. The target products were obtained with good yields, excellent diastereoselections but with low enantioselections. The obtained results require further optimization and structural changes in the nucleophiles used must be evaluated.

Sintesi di nuovi diidropiranoni-spiroossindoli attraverso una sequenza tandem organocatalizzata di alchilidenossindoli ed isatine

Questo studio ha condotto allo sviluppo di una nuova e altamente efficiente metodologia per la sintesi di diidropiranoni-spiroossindoli, in alte rese ed eccellenti eccessi enantiomerici. In particolare è stata condotta l’addizione viniloga enantioselettiva tra sistemi 3-alchilidenossindolici e isatine, sfruttando un catalizzatore chirale bifunzionale derivante dalla cincona, in grado di attivare mediante catalisi basica la posizione gamma del suddetto ossindolo e attraverso legame idrogeno l’isatina elettrofilica. Successivamente a questo stadio, in cui si ha la formazione del centro chirale, segue anellazione intramolecolare con formazione di un ciclo lattonico e infine apertura dell’anello ossindolico che dà origine ai diidropiranoni-spiroossindoli enantiomericamente arricchiti.

Addizione coniugata di Michael atroposelettiva di composti 1,3-dicarbonilici su derivati maleimmidici

L'obiettivo di questa tesi sperimentale è quello di effettuare una reazione di addizione coniugata di Michael di sistemi 1,3-dicarbonilici atroposelettiva su substrati maleimmidici oppurtanamente sostituiti, catalizzata da derivati di alcaloidi naturali della Cinchona. Tale processo risulta importante ed innovativo in quanto si vuole ottenere una reazione di desimmetrizzazione atroposelettiva, contemporaneamente dell'asse prochirale e dei due atomi di carbonio del doppio legame della maleimmide stessa. Partendo dalla reazione di addizione del 2-acetilciclopetanone sulla (N-(2-tert- Butil)fenil)maleimmide, mediante reazioni di screening sono state determinate le condizioni ottimali. Si è poi proceduto a verificare l'estendibilità della reazione verso differenti substrati. Infine si è verificata la stabilità dell'asse di rotazione bloccato neosintetizzato. La sintesi di tali composti è importante per la possibilità di poter successivamente derivatizzare i gruppi sostituenti, in modo da creare building blocks per lo sviluppo di molecole ben più complesse.

Addizione viniloga enantioselettiva di ossindoli a isatine

In questo lavoro di tesi è stata studiata la reazione di addizione viniloga enantioselettiva di 3-alchilidenossindoli a isatine catalizzata da derivati di alcaloidi della cincona bifunzionali attraverso base catalisi e H-bonding catalisi.

Dearomatizzazione organocatalitica regio- ed enantioselettiva di sali di piridinio attivati

In this work, we present the first regio- and enantioselective organocatalytic nucleophilic dearomatization of activated N-alkyl pyridinium salts. In particular, N-benzyl pyridinium bromides bearing electron-withdrawing substituents at the C3 position of the pyridine ring were chosen as substrates. These compounds were easily obtained through an alkylation reaction between benzyl bromides and the corresponding 3-substituted pyridines. Then, a wide range of nucleophiles and organocatalysts was tested, providing the best results when indole, a thiourea derived from quinidine and 1-benzyl-3-nitropyridinum bromide were employed as the nucleophile, the catalyst and the pyridinium salt, respectively. Subsequently, the reaction conditions were optimised evaluating different bases, solvents, N-benzylic protecting groups, molar concentrations and temperatures. With the optimized condition in hand, the scope of the reaction with different substituted indoles was explored, affording the corresponding 1,4-dihydropyridines in good yields, regio- and enantio-selectivities. In addition, several experiments were carried out in order to understand the mechanism of the reaction, showing an unusual pathway involving a covalently bound intermediate formed by addition of the catalyst to the pyridine unit.

Sintesi di 4-bromo-pirazoli quali precursori di sistemi eterociclici condensati. Sintesi della 3a,4,5,6,7,7a-esaidro-N-metil-1H-1,4,6-(epietano-1,1,2-triil)indeno-4,8-dicarbossimmide e di composti relazionati tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.

Il progetto di tesi specialistica svolto durante questo anno accademico si è suddiviso in due parti: un primo periodo, da settembre 2010 a gennaio 2011, presso il dipartimento di Chimica Organica “A. Mangini” della Facoltà di Chimica Industriale dell’Università di Bologna e un secondo periodo in Spagna, da marzo ad agosto 2011, presso la Unitat de Química Farmacèutica de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona. Nel primo periodo a Bologna mi sono occupato della sintesi di 4-bromo-pirazoli da utilizzare come precursori di composti eterociclici condensati. Inizialmente è stato sintetizzato un pirazolo 1,3,5-trisostituito tramite cicloaddizione 1,3-dipolare tra un acetilene e una nitril immina generata in situ da un idrazonoil cloruro. Il pirazolo è stato poi bromurato facendo uno screening di diversi agenti bromuranti e condizioni di reazione per ottenere la migliore resa e chemoselettività. Infine è stata studiata la ciclizzazione intramolecolare del prodotto bromurato tramite reazione di cross-coupling catalizzata da metalli di transizione. Nel secondo periodo a Barcellona mi sono occupato della sintesi di dicarbossimmidi tricicliche con struttura a gabbia con il fine di creare alcheni altamente piramidalizzati e di studiarne la dimerizzazione ad un derivato del dodecaedrano. La strategia sintetica è stata impostata utilizzando come reagente di partenza una semplice succinimmide per giungere, dopo numerosi passaggi, al precursore del prodotto triciclico, del quale è stata studiata la ciclizzazione tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.

Aziridinazione stereoselettiva di chetoni α,β-insaturi α-sostituiti via organocatalisi

Il lavoro della presente Tesi è stato lo sviluppo della sintesi asimmetrica di aziridine chirali a partire da chetoni α,β-insaturi α-sostituiti, verificando la possibilità di applicare ammine primarie come organocatalizzatori attraverso un meccanismo tandem ione imminio-enammina. Nelle nostre prove le migliori ammine primarie si sono rivelate gli pseudoenantiomeri 9-ammino-9-deossi-epi-idrochinina e idrochinidina, e i migliori acidi per formare il sale catalitico sono stati acido trifluoroacetico (TFA) e acido salicilico. Il fattore chiave per le reazioni di aziridinazione è stata la scelta della molecola sorgente di azoto, che deve avere comportamento nucleofilico nel primo step di aza-Michael (via ione imminio), e comportamento elettrofilico nello step di chiusura del ciclo (via enammina). Le prove preliminari sono state condotte con il sale catalitico formato dalla 9-ammino-9-deossi-epi-idrochinina e TFA in toluene a 50 °C. Migliori risultati sono stati ottenuti sostituendo la sorgente di azoto utilizzata inizialmente e utilizzando il sale catalitico composto da 9-ammino-9-deossi-epi-idrochinidina e acido salicilico in toluene a 50 °C. In questo caso la resa è stata pari a 56% ed eccesso enantiomerico (ee) del 90%. Sfruttando quindi le condizioni ottimizzate inizialmente, abbiamo provato la reazione su altri due chetoni con maggiore ingombro sterico rispetto a quello utilizzato per l’ottimizzazione iniziale del processo. In entrambi i casi la reattività è stata sensibilmente inferiore a quanto atteso, con rese non superiori al 14%. Inoltre anche i valori di ee sono stati poco soddisfacenti. Ipotizziamo che questi risultati deludenti siano causati dall’ingombro sterico della catena in posizione β che impedisce l’avvicinamento del catalizzatore, il quale, non creando un intorno asimmetrico, non crea una distinzione tra le due possibili direzioni di attacco del nucleofilo. Da questi ultimi risultati sembra che la reazione di aziridinazione da noi ottimizzata sia per ora limitata al solo chetone utilizzato nella fase iniziale del lavoro. Al fine di estendere l’applicazione di queste condizioni, nel futuro saranno effettuate prove anche con altri chetoni α,β-insaturi α-sostituiti, ma che non presentino sostituzione in posizione β, dato che abbiamo osservato che essa rappresenta il maggiore limite per la reattività e selettività. Infine sarà importante determinare la configurazione assoluta del prodotto finora ottenuto, mediante spettroscopia ECD e VCD. E’ infatti importante conoscere tutte le caratteristiche chimiche e fisiche di prodotto ottenuto, in modo da avere maggiore conoscenza del processo da noi sviluppato, per poterlo migliorare ed estenderne l’applicabilità in futuro.

α-ossidazione asimmetrica organocatalizzata di aldeidi ramificate con dibenzoil perossido

In this thesis, the development of an enantioselective oxidation of α-branched aldehydes using covalent organocatalysis is described. At state of the art, the asymmetric organocatalysis approach, gave often serous difficulties for these kind of substrate respect “classic” aldehydes. We have used a primary cinchona alkaloid derived amine (specially the 9-epi-NH2-CDA) to develop the reaction in combinations with additives. With benzoyl peroxide as oxidant and 2-phenylpropionaldehyde as reference substrate, we have tried to optimize this system but we not found great results about enantiomeric excess.

α-alchilazione di aldeidi, via organocatalisi: un approccio sintetico e computazionale

During this internship, the α-alkylation of branched aldehydes was taken into consideration. An enantiopure Betti’s base derivative was used as catalyst, applying a new concept in catalysis: organocatalysis. The Betti’s base may be of particular interest for organic chemists working in the field of “reactions catalysed by enantiopure small organic molecules”, in particular for the ones interested in enantiopure primary amines. The potential of secondary amines as catalysts has certainly been known for years. It is indeed more innovative to conduct reactions using primary amine derivatives as catalyst. In this work, the efficacy of the primary amine was checked first. Then, the focus was set on finding optimal reaction conditions. Finally, to have a more complete picture of the structure of the compounds used in the project, experimental and computational IR spectra were compared, after the method was validated. Durante il periodo di tirocinio è stata presa in esame la reazione di α-alchilazione di aldeidi branched, utilizzando un derivato dell’ammina di Betti come catalizzatore enantiopuro ed applicando un nuovo tipo di catalisi: l’organocatalisi. Questi composti possono essere di particolare interesse per lavori in chimica organica, nel campo delle reazioni catalizzate da “piccole” molecole organiche, in particolare da ammine primarie a chiralità definita; la potenzialità delle ammine secondarie chirali come catalizzatori è certamente nota da anni, ma innovativo è condurre il tutto con l’impiego di un derivato amminico primario. Altri aspetti significativi sono gli apparenti e innumerevoli vantaggi, dal punto di vista economico ed ambientale, oltre che operativo e sintetico, derivanti dal nuovo tipo di catalisi. In un primo momento è stata verificata l’efficacia dell’ammina primaria sintetizzata nella reazione in progetto, quindi sono state individuate le condizioni di reazione ottimali. Infine, per un’analisi più completa di alcune molecole organiche e dopo un’opportuna validazione del metodo utilizzato, sono stati ottenuti a livello computazionale gli spettri IR delle molecole di sintesi prodotto e catalizzatore.