Caracterização do fenótipo comportamental e de linguagem na síndrome de Williams-Beuren

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

An atypical 7q11.23 deletion in a normal IQ Williams-Beuren syndrome patient.

Williams-Beuren syndrome (WBS; OMIM no. 194050) is a multisystemic neurodevelopmental disorder caused by a hemizygous deletion of 1.55 Mb on chromosome 7q11.23 spanning 28 genes. Haploinsufficiency of the ELN gene was shown to be responsible for supravalvular aortic stenosis and generalized arteriopathy, whereas LIMK1, CLIP2, GTF2IRD1 and GTF2I genes were suggested to be linked to the specific cognitive profile and craniofacial features. These insights for genotype-phenotype correlations came from the molecular and clinical analysis of patients with atypical deletions and mice models. Here we report a patient showing mild WBS physical phenotype and normal IQ, who carries a shorter 1 Mb atypical deletion. This rearrangement does not include the GTF2IRD1 and GTF2I genes and only partially the BAZ1B gene. Our results are consistent with the hypothesis that hemizygosity of the GTF2IRD1 and GTF2I genes might be involved in the facial dysmorphisms and in the specific motor and cognitive deficits observed in WBS patients.

A t(7;12) balanced translocation with breakpoints overlapping those of the Williams-Beuren and 12q14 microdeletion syndromes.

The molecular characterization of balanced chromosomal rearrangements have always been of advantage in identifying disease-causing genes. Here, we describe the breakpoint mapping of a de novo balanced translocation t(7;12)(q11.22;q14.2) in a patient presenting with a failure to thrive associated with moderate mental retardation, facial anomalies, and chronic constipation. The localization of the breakpoints and the co-occurrence of Williams-Beuren syndrome and 12q14 microdeletion syndrome phenotypes suggested that the expression of some of the dosage-sensitive genes of these two segmental aneuploidies were modified in cells of the proposita. However, we were unable to identify chromosomes 7 and/or 12-mapping genes that showed disturbed expression in the lymphoblastoids of the proposita. This case showed that position-effect might operate in some tissues, but not in others. It also illustrates the overlap of phenotypes presented by patients with the recently described 12q14 structural rearrangements.

Williams-Beuren syndrome TRIM50 encodes an E3 ubiquitin ligase.

Williams-Beuren syndrome (WBS) is a neurodevelopmental and multisystemic disease that results from hemizygosity of approximately 25 genes mapping to chromosomal region 7q11.23. We report here the preliminary description of eight novel genes mapping within the WBS critical region and/or its syntenic mouse region. Three of these genes, TRIM50, TRIM73 and TRIM74, belong to the TRIpartite motif gene family, members of which were shown to be associated to several human genetic diseases. We describe the preliminary functional characterization of these genes and show that Trim50 encodes an E3 ubiquitin ligase, opening the interesting hypothesis that the ubiquitin-mediated proteasome pathway might be involved in the WBS phenotype.

Estudio de caso: perfil neuropsicológico de joven con Síndrome de Williams-Beuren

El síndrome de Williams-Beuren (SWB) es definido como una condición genética cuyo patrón cognitivo se caracteriza principalmente por la presencia de retardo mental leve a moderado, un bajo desempeño en tareas relacionadas con las funciones viso-espaciales y un alto rendimiento en funciones del lenguaje. A pesar de lo anterior, hoy en día no existe un acuerdo general en cuanto al perfil neuropsicológico específico de esta condición en vista del carácter heterogéneo de los cuadros clínicos estudiados en previas investigaciones. El objetivo del presente estudio es realizar una evaluación neuropsicológica a una joven diagnosticada con SWB, para explorar el perfil neuropsicológico y tener una mejor comprensión de las manifestaciones cognitivas de esta condición. Lo anterior teniendo en cuenta los nuevos paradigmas de la discapacidad intelectual, describiendo tanto las debilidades como las fortalezas de las personas con esta condición. Los resultados obtenidos a partir de la evaluación neuropsicológica consistieron fundamentalmente en la conservación de procesos atencionales de tipo auditivo, memoria declarativa explícita anterógrada en rango normal, lenguaje del polo receptivo y motor conservado, un coeficiente intelectual (CI) en 72, ubicado en rango inferior, denotando una inteligencia límite, alteración en habilidades viso-espaciales, limitaciones en funciones ejecutivas, principalmente en planeación y razonamiento abstracto. Lo anterior confirmaría algunos de los aspectos cognitivos señalados en estudios precedentes.

Perfil da fluência da fala na síndrome de Williams-Beuren: estudo preliminar

TEMA: o padrão de fala fluente atribuído aos indivíduos com a síndrome de Williams-Beuren sustenta-se pela efetividade da alça fonológica. Alguns estudos citaram a ocorrência de disfluências decorrentes de prejuízos léxico-semânticos, entretanto, a quebra de fluência não foi bem especificada quanto ao tipo e freqüência de ocorrência. OBJETIVO: obter o perfil da fluência da fala de indivíduos com a SWB e comparar com um grupo controle pareado por gênero e idade mental semelhante. MÉTODO: foram avaliados 12 sujeitos com síndrome de Williams-Beuren a com idade cronológica entre 6,6 a 23,6 e idade mental de 4,8 a 14,3 anos que foram comparados a outros 12 sujeitos de idade mental semelhante com ausência de dificuldades de linguagem/aprendizagem. Para avaliação da fluência foi utilizado o Teste de Linguagem Infantil - ABFW, na área de fluência, que possibilitou classificar, quantificar e comparar os dois grupos quanto às tipologias e freqüência de rupturas e velocidade de fala. RESULTADOS: o grupo com a síndrome de Williams-Beuren (SWB) apresentou maior porcentagem de descontinuidade de fala e freqüência aumentada para disfluências comuns do tipo hesitação e repetição de palavras quando comparados aos indivíduos com idade mental semelhante e com desenvolvimento típico de fala e linguagem. CONCLUSÃO: O perfil da fluência da fala apresentado pelos indivíduos com a SWB neste estudo mostrou a presença de disfluências que podem ser decorrentes de prejuízo no processamento léxico-semântico e sintático da informação verbal; ressaltando-se, pois a necessidade de investigações mais sistemáticas sobre este tema.

Perfil comunicativo de indivíduos com a síndrome de Williams-Beuren

OBJETIVO: Descrever o perfil comunicativo de indivíduos com a síndrome de Williams-Beuren. MÉTODOS: A casuística foi composta por 12 indivíduos com a síndrome com idade cronológica entre 6;6 a 23;6 (Grupo 1) que foram comparados a outros 12 sem a síndrome e com idade mental semelhante e sem dificuldades de linguagem/aprendizagem (Grupo 2). Os indivíduos foram avaliados em situação de conversação para classificação dos comportamentos verbais e não-verbais, segundo critérios pragmáticos, levantamento do número de turnos por minuto, enunciados por turno, Extensão Média de Enunciados, levantamento quanto à freqüência e tipologia de disfluências da fala e classificação quanto ao tipo de pausas plenas do discurso. RESULTADOS: O perfil comunicativo do Grupo 1 mostrou facilidade para interagirem em situação de comunicação com a presença de limitações lingüísticas estruturais e funcionais variáveis, quando comparados aos indivíduos do Grupo 2. Os indivíduos do Grupo 1 freqüentemente utilizaram estratégias comunicativas, na tentativa de preencherem o espaço comunicativo, como o uso de clichês, efeitos sonoros, recursos entonacionais e as pausas plenas que mostraram ser favoráveis do ponto de vista sócio-comunicativo, enquanto que os comportamentos verbais ecolálicos e perseverativos prejudicam o desempenho comunicativo desses indivíduos. CONCLUSÃO: O desempenho comunicativo mais prejudicado do Grupo 1 permitiu especular que comprometimentos lingüísticos nesta condição podem estar presentes, independente da diferença entre idade cronológica e mental. Estudos mais abrangentes poderão responder ao questionamento da dissociação de habilidades cognitivas e lingüísticas nesta síndrome e também no que diz respeito à complexa esta correlação em meio aos distúrbios da comunicação humana.

Genética e linguagem na síndrome de Williams-Beuren: uma condição neuro-cognitiva peculiar

TEMA: aspectos genéticos, cognitivos e de linguagem na Síndrome de Williams-Beuren (SWB). OBJETIVO: revisar a literatura sobre a SWB, destacando aspectos genéticos, cognitivos e de linguagem. CONCLUSÕES: a literatura mostrou que a etiologia da SWB é conhecida, embora o diagnóstico precoce pode ser difícil pela variabilidade de manifestações clínicas dessa condição. O fenótipo variável tem sido atribuído a deleção de vários genes na região 7q11.23. que inclui o gene da elastina. A deleção desse gene é identificada pelo estudo citogenético molecular denominado Hibridização in situ por Fluorescência (FISH). A freqüência populacional desta síndrome é de 1 em 20,000 nascimentos e é resultante de uma alteração genética de novo. O quadro da SWB é caracterizado principalmente por fácies típica conhecida como face de duende, alterações cardíacas, prejuízos cognitivos e aspectos comportamentais que incluem a linguagem. A característica falante e sociável associada as dificuldades viso-construtivas conferem a esta síndrome um quadro neuro-cognitivo peculiar. A deficiência mental é variável e pode ou não estar presente. Estudos que descreveram as habilidades de linguagem nesta síndrome destacaram que a habilidade sintática pode estar íntegra ou parcialmente íntegra, a produção verbal pode ser precisa e inteligível, mostrando a integridade do sistema fonológico. O vocabulário receptivo-auditivo é citado em alguns estudos como adequado e em outros como prejudicado para a idade mental. Pesquisas na área têm produzido, resultados incongruentes com respeito ao perfil de habilidades cognitivas e lingüísticas nos portadores dessa condição. A correlação entre as habilidades de linguagem e a cognição e a divergência de achados na literatura serão abordadas neste artigo.

Fluorescent in situ hybridization (FISH) as a diagnostic tool for Williams-Beuren syndrome

Fluorescent in situ hybridization (FISH) with commercial probes covering the elastin gene (ELN) was used to determine the frequency of the 7q11.23 deletion in 18 children clinically diagnosed with Williams-Beuren syndrome (WBS). A de novo deletion was detected in 15 of the children (83%). Diagnostic investigation for WBS started late in childhood (median = 5.8 years). All the children showed facial features typical of the syndrome, mental retardation and developmental delay. Over-friendliness was observed in the majority of cases. Clinodactyly of the 5th finger (n = 13), cardiovascular disease (n = 9), loquacity (n = 9), low birthweight (n = 8), and failure to thrive (n = 9) were observed only in those children with the deletion. Respiratory problems (n = 9), though not previously reported in the literature, was a common finding in the group studied. Our results confirmed that FISH is useful in identifying 7q11.23 deletions in cases of WBS. Clinical manifestations were more evident in the deletion-positive children.

Assessment of clinical scoring systems for the diagnosis of Williams-Beuren syndrome

Williams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder characterized by physical and intellectual developmental delay, associated with congenital heart disease and facial dysmorphism. WBS is caused by a microdeletion on chromosome 7 (7q11.23), which encompasses the elastin (ELN) gene and about 27 other genes. The gold standard for WBS laboratory diagnosis is FISH (fluorescence in situ hybridization), which is very costly. As a possible alternative, we investigated the accuracy of three clinical diagnostic scoring systems in 250 patients with WBS diagnosed by FISH. We concluded that all three systems could be used for the clinical diagnosis of WBS, but they all gave a low percentage of false-positive (6.0-9.2%) and false-negative (0.8-4.0%) results. Therefore, their use should be associated with FISH testing. © FUNPEC-RP.

Estudo citogenético da região 7q11.23: a síndrome de Williams-Beuren

Pós-graduação em Pediatria - FMB

A síndrome de Williams-Beuren: contribuições à avaliação clínica e genômica

Pós-graduação em Ciências Biológicas (Genética) - IBB

Correlações entre sono-vigília, memória e melatonina em Síndrome de Williams-Beuren

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Estimativa da frequência da inversão SWBinv-1 entre pais de portadores ds síndrome de Williams-Beuren e pais de filhos normais do Brasil

Pós-graduação em Ciências Biológicas (Genética) - IBB