Glicoproteína-P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura-atividade de moduladores

Multidrug resistance, MDR is a major obstacle for cancer chemotherapy. MDR can be reversed by drugs that vary in their chemical structure and main biological activity. Many efforts have been done to overcome MDR based on studies of structure-activity relationships and in this review we summarize some aspects of MDR mediated by P-glycoprotein (P-gp), as the most experimentally and clinically tested form of drug resistance. The most significant MDR mechanisms revealed until now are shortly discussed. Physicochemical and structural properties of MDR modulators, measures of the MDR reversal, and QSAR studies are included.

Glicoproteína-P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura-atividade de moduladores

Multidrug resistance, MDR is a major obstacle for cancer chemotherapy. MDR can be reversed by drugs that vary in their chemical structure and main biological activity. Many efforts have been done to overcome MDR based on studies of structure-activity relationships and in this review we summarize some aspects of MDR mediated by P-glycoprotein (P-gp), as the most experimentally and clinically tested form of drug resistance. The most significant MDR mechanisms revealed until now are shortly discussed. Physicochemical and structural properties of MDR modulators, measures of the MDR reversal, and QSAR studies are included.

Reatividade de tecidos neoplásicos caninos à proteína associada à resistência a múltiplas drogas-1 (MRP1), à glutationa-s-transferase pi (GSTpi) e à proteína p53

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Detecção de marcadores de resistência a múltiplas drogas na pele de cães com infecção natural por Leishmania (Leishmania) infantum chagasi (Cunha e Chagas, 1937) Shaw, 2002, submetidos a diferentes protocolos de tratamento

Pós-graduação em Medicina Veterinária - FCAV

Frequência e significado clínico da expressão da glicoproteína P e da proteína relacionada a resistência a múltiplas drogas na leucemia mielóide aguda

Despite the advances in the cure rate for acute myeloid leukemia, a considerable number of patients die from their disease due to the occurrence of multidrug resistance (MDR). Overexpression of the transporter proteins P-glycoprotein (Pgp) and multidrug resistance-associated protein (MRP) confer resistance to the treatment these leukemias. OBJECTIVE: To analyze the expression of the Gpp and MRP1 in patients with AML by flow cytometry (FC) and to determine the correlation between expression and demographic and also clinical and laboratorial variables. METHODS: Bone marrow and peripheral blood samples from 346 patients with a diagnosis of AML were assessed for the expression of Pgp and MRP1 by FC. RESULTS: The expression of Pgp and MRP1 was found in 111 (32.1%) and 133 (38.4%) patients, respectively, with greater prevalence in older patients and lower in adolescents, observing also a high incidence in patients with refractory disease, recurrence and secondary in comparison with the cases of de novo AML. Regarding the laboratory findings, we observed a higher correlation statistically significant between the expression of Pgp and MRP1 in AML CD34+ and FAB AML M7, M5A and M2 and lower the M3 subtype, not observed statistically significant correlation between the phenotype MDR and other laboratory data such with hemoglobin, leukocyte count, platelet count, aberrant expression of lymphoid antigens (CD2, CD7 and CD19) and clinical signs related to the disease. CONCLUSIONS: The results showed that the detection of MDR phenotype by flow cytometry can be a molecular marker for prognosis independent patients diagnosed with AML.

"Mutações no gene OCT4 em células eritroleucêmicas humanas: implicações sobre o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR)”

O fator de transcrição OCT4 é um importante marcador de células tronco e tem sido relacionado com o conceito de células tronco tumorais (CTTs). Recentemente, ele tem sido também relacionado ao fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR). O objetivo deste trabalho foi testar se o OCT4 está ligado ao fenótipo MDR em células eritroleucêmicas derivadas da linhagem LMC-K562. Para isso, foi realizada a análise de expressão de genes associados à superfamília de transportadores ABC (ATP Binding Cassette) e, também, de fatores de transcrição relacionados a células tronco. Os primeiros resultados apontaram uma relação direta entre OCT4 e transportadores ABC na linhagem MDR derivada de K562 (Lucena). O sequenciamento de promotores ABC não revelou qualquer mutação que pudesse explicar a expressão diferenciada do OCT4 na linhagem MDR. Posteriormente, o sequenciamento da região contendo o domínio homeobox do gene OCT4 de ambas as linhagens celulares evidenciou, pela primeira vez, que este fator de transcrição é alvo de mutações que podem estar relacionados com o fenótipo MDR. As mutações encontradas implicam substituições de vários aminoácidos em ambas as linhagens celulares. K562 teve sete substituições (três exclusivas), enquanto Lucena teve 13 (nove exclusivas). Além disso, um busca in silico por motivos de fosforilação dentro da sequência de aminoácidos comparada, revelou que o OCT4 humano normal possui sete motivos potenciais de fosforilação. Entretanto, K562 perdeu um motivo e Lucena dois deles. Moléculas com diferentes padrões de fosforilação podem ter sua função modificada. Estes resultados indicam o OCT4 com uma alvo potencial para o tratamento do câncer, especialmente aqueles resistentes à quimioterapia.

Efetividade da terapia fotodinâmica na inativação de Candida spp

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Insucesso na indução de resistência a drogas esquistossomicidas em uma cepa brasileira humana de Schistosoma mansoni

No presente estudo, realizou-se uma tentativa de indução de resistência a 3 drogas esquistossomicidas em uma cepa brasileira de S. mansoni, segundo o esquema de indução de resistência tipo II preconizado por JANSMA et al. em 1977. Houve insucesso nas 3 tentativas realizadas. A geração parental tratada com a droga durante o estágio imaturo do verme mostrou-se menos suscetível aos quimioterápicos do que as gerações F1 e F2 do verme. Uma hipótese é levantada para a explicação do fato.

Sôbre o aparecimento de resistência múltipla aos antibióticos e quimioterápicos em amostras de Shigelas isoladas no Rio de Janeiro

O aparecimento de shigellas, com resistência múltipla a drogas, se apresenta no Rio de Janeiro com idêntica gravidade já registrada em outros países. No período de 1950-1959, em 51 amostras testas, 9,8% apresentaram resistência infecciosa a várias drogas, enquanto no período 1960-1969 a percentagem elevou-se a 21,3% em 61 amostras. Das 112 culturas de shigellas testadas, 74 eram flexneri, 20 sonnei e 18 dysenteriae, notando-se predominância de resistência a três, quatro e cinco drogas no grupo flexneri.

Estudo dos fatores de virulência e resistência à oxacilina em Staphylococcus spp. isolados de aspirado traqueal de pacientes em ventilação mecânica internados em UTI

Patients that are mechanically ventilated in ICUs are constantly exposed to different pathogens, which present multiantibiotic resistance. Among these microorganisms, is MRSA (Meticillin-Resistant Staphylococcus aureus) considered to be a therapeutic challenge due to its resistance to β-lactam antibiotics. Therefore, this study proposed to identify species of Staphylococcus spp. isolated from mechanically ventilated patients in ICU, the gene mecA detection and the genes of the enterotoxins A (sea), B (seb), C (sec-1) and D (sed) in samples of S. aureus, as well as the phenotypic resistance determination to oxacillin using the disc-diffusion method with discs of oxacillin and cefoxitin. The samples collection occurred during in a period of 19 months, obtaining samples from 232 patients. A percentage of 39% (70) of Gram-positive cocci were found; which 82,8% (58) were identified as Staphylococcus spp,. among these, 75,8% (44) corresponded to S. aureus species and 47,7% were identified as MRSA. It was found resistance to both drugs in 31,8% of the S. aureus samples, 16 (36,3%) had the gene sea and 11 (25%) had the sec-1 gene. Among the coagulase-negative staphylococci obtained, the species most found was S. epidermidis, corresponding to 43% (6). The results revealed that one of the most important etiologic agents of VAP amid the Gram-positive cocci is the species S. aureus, with special attention to MRSA. The presence of enterotoxins genes in S. aureus did not showed determinant role in VAP, but the presence of these superantigens can contribute worsening the patient’s prognosis, since they are associated with intense inflammatory response

Extended-spectrum beta-lactamases among Enterobacteriaceae isolated in a public hospital in Brazil

Extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in enterobacteria are recognized worldwide as a great hospital problem. In this study, 127 ESBL-producing Enterobacteriaceae isolated in one year from inpatients and Outpatients at a public teaching hospital at Sao Paulo, Brazil, were Submitted to analysis by PCR with specific primers for bla(SHV), bla(TEM) and bla(CTX-M) genes. From the 127 isolates, 96 (75.6%) Klebsiella pneumoniae, 12 (9.3%) Escherichia coli, 8 (6.2%) Morganella morganii, 3 (2.3%) Proteus mirabilis, 2 (1.6%) Klebsiella oxytoca, 2 (1.6%) Providencia rettgeri, 2 (1.6%) Providencia stuartti, 1 (0.8%) Enterobacter aerogenes and 1 (0.8%) Enterobacter cloacae were identified as ESBL producers. Bla(SHV), bla(TEM), and bla(CTX-M) were detected in 63%, 17.3% and 33.9% strains, respectively. Pulsed field get eletrophoresis genotyping of K. pneumoniae revealed four main molecular patterns and 29 unrelated profiles. PCR results showed a high variety of ESBL groups among strains, in nine different species. The results Suggest the spread of resistance genes among genetically different strains of ESBL-producing K. pneumoniae in some hospital wards, and also that some strongly related strains were identified in different hospital wards, Suggesting clonal spread in the institutional environment

Emergence of carbapenem-resistant Escherichia coli producing CMY-2-type AmpC 'beta'-lactamase in Brazil

FAPESP and CNPq

Avaliação da contaminação bacteriana em desinfetantes de uso domiciliar

OBJETIVO: Avaliar desinfetantes de uso domiciliar, identificando a presença de bactérias contaminantes, e conhecer o nível de tolerância dessas bactérias ao cloreto de benzalcônio. MÉTODOS: Foram adquiridas aleatoriamente no comércio da região metropolitana de São Paulo, SP, Brasil, 52 amostras de desinfetantes de uso domiciliar para análise quanto à presença de bactérias contaminantes. O nível de tolerância dessas bactérias ao cloreto de benzalcônio foi determinado pelo método da macrodiluição em caldo. RESULTADOS: De 52 amostras, 16 (30,77%) estavam contaminadas por bactérias Gram negativas, com contagens variando entre 10(4) e 10(6) UFC/ml. Esses contaminantes foram identificados como Alcaligenes xylosoxidans, Burkholderia cepacia e Serratia marcescens. As Concentrações Inibitórias Mínimas (CIM: mg/ml) do cloreto de benzalcônio para S. marcescens, A. xylosoxidans e B. cepacia foram: 2,48, 1,23 e 0,30, respectivamente. CONCLUSÕES Os desinfetantes de uso domiciliar à base de compostos de amônio quaternário são passíveis de contaminação por bactérias. As CIM do cloreto de benzalcônio para as bactérias contaminantes estavam abaixo das concentrações do princípio ativo presente nos desinfetantes, indicando que a tolerância ao biocida não é estável, podendo ser perdida com o cultivo das bactérias em meios de cultura sem o biocida.

Tuberculose resistente: revisão molecular

O progresso na compreensão dos mecanismos de resistência aos fármacos usados no tratamento da tuberculose tem permitido o desenvolvimento de novos métodos para a detecção da tuberculose resistente. A resistente aos fármacos representa uma ameaça para os programas de controle da tuberculose. Para tanto, é necessário conhecer o padrão de sensibilidade das linhagens para fornecer o tratamento adequado. Os estudos moleculares dos mecanismos de ação dos fármacos antituberculose têm elucidado as bases genéticas da resistência aos fármacos em Mycobacterium tuberculosis. Os mecanismos de resistência aos fármacos na tuberculose são causados por mutações cromossomais em diferentes genes da bactéria. Durante a exposição aos fármacos, há uma pressão seletiva favorecendo o desenvolvimento de linhagens resistentes. A tuberculose multirresistente é um problema nacional e internacional que traz sérias dificuldades para o controle global da doença. Realizou-se uma revisão sobre os mecanismos moleculares associados à resistência aos fármacos com ênfase nas novas perspectivas para detectar os isolados resistentes.