Molecular testing for fragile X: analysis of 5062 tests from 1105 fragile X families--performed in 12 clinical laboratories in Spain.

Fragile X syndrome is the most common inherited form of intellectual disability. Here we report on a study based on a collaborative registry, involving 12 Spanish centres, of molecular diagnostic tests in 1105 fragile X families comprising 5062 individuals, of whom, 1655 carried a full mutation or were mosaic, three cases had deletions, 1840 had a premutation, and 102 had intermediate alleles. Two patients with the full mutation also had Klinefelter syndrome. We have used this registry to assess the risk of expansion from parents to children. From mothers with premutation, the overall rate of allele expansion to full mutation is 52.5%, and we found that this rate is higher for male than female offspring (63.6% versus 45.6%; P < 0.001). Furthermore, in mothers with intermediate alleles (45-54 repeats), there were 10 cases of expansion to a premutation allele, and for the smallest premutation alleles (55-59 repeats), there was a 6.4% risk of expansion to a full mutation, with 56 repeats being the smallest allele that expanded to a full mutation allele in a single meiosis. Hence, in our series the risk for alleles of <59 repeats is somewhat higher than in other published series. These findings are important for genetic counselling.

Uso de la Hibridación Genómica Comparativa-Array (HGC-a) en pacientes con retraso global del desarrollo y fenotipo particular. Revisión sistemática de la literatura

Introducción: la hibridación genómica comparativa en una técnica que permite la exploración de las anormalidades cromosómicas. Su utilidad en la aproximación de los pacientes con retraso global del desarrollo o fenotipo dismórfico, sin embargo, no ha sido explorada mediante una revisión sistemática de la literatura. Metodología: realizó una revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron estudios controlados, cuasi-experimentales, de cohortes, de casos y controles, transversales y descriptivos publicados en idiomas inglés y español entre los años 2000 y 2013. Se realizó un análisis de la evidencia con un enfoque cualitativo y cuantitativo. Se realizó un análisis del riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Resultados: se incluyeron 4 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión. La prevalencia de alteraciones cromosómicas en los niños con retraso global del desarrollo fue de entre el 6 y 13%. El uso de la técnica permitió identificar alteraciones que no fueron detectadas mediante el cariotipo. Conclusiones: la hibridación genómica comparativa es una técnica útil en la aproximación diagnóstica de los niños con retraso global del desarrollo y del fenotipo dismórfico y permite una mayor detección de alteraciones comparada con el cariotipo.

Búsqueda de selección en el polimorfismo 677C>T (c.665C>T) del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en una población Colombiana

Se realizó un estudio genético – poblacional en dos grupos etarios de población colombiana con la finalidad de evaluar las diferencias genéticas relacionadas con el polimorfismo MTHFR 677CT en busca de eventos genéticos que soporten la persistencia de este polimorfismo en la especie humana debido que este ha sido asociado con múltiples enfermedades. De esta manera se genotipificaron los individuos, se analizaron los genotipos, frecuencias alélicas y se realizaron diferentes pruebas genéticas-poblacionales. Contrario a lo observado en poblaciones Colombianas revisadas se identificó la ausencia del Equilibrio Hardy-Weinberg en el grupo de los niños y estructuras poblacionales entre los adultos lo que sugiere diferentes historias demográficas y culturales entre estos dos grupos poblacionales al tiempo, lo que soporta la hipótesis de un evento de selección sobre el polimorfismo en nuestra población. De igual manera nuestros datos fueron analizados junto con estudios previos a nivel nacional y mundial lo cual sustenta que el posible evento selectivo es debido a que el aporte de ácido fólico se ha incrementado durante las últimas dos décadas como consecuencia de las campañas de fortificación de las harinas y suplementación a las embarazadas con ácido fólico, por lo tanto aquí se propone un modelo de selección que se ajusta a los datos encontrados en este trabajo se establece una relación entre los patrones nutricionales de la especie humana a través de la historia que explica las diferencias en frecuencias de este polimorfismo a nivel espacial y temporal.  

Diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica : estudio prospectivo en una familia de Gran Canaria con alta incidencia de muerte súbita.

Programa de doctorado: Avances en medicina interna.

Qualidade da carne de suínos de três linhagens genéticas comerciais em diferentes pesos de abate

O objetivo deste trabalho foi determinar as características de qualidade da carne de suínos de diferentes linhagens genéticas, em diferentes pesos de abate. Neste estudo foram utilizados 88 suínos por linhagem, fêmeas e machos castrados, com idade e peso médio iniciais de 74 dias e 30kg, respectivamente, pertencentes a três linhagens genéticas distintas, designadas de AgroceresPic, Dalland e Seghers. A etapa experimental foi dividida em quatro fases (Crescimento I, Crescimento II, Terminação I e Terminação II). Ao final de cada etapa, foram abatidos 60 animais (10 por linhagem/sexo), para as análises de qualidade da carne. O pH e a temperatura foram determinados a 1 e 24 horas post mortem. Foram retiradas amostras para as determinações de cor, perda de água por exsudação (PAE), perda de água por cocção (PAC) e força de Cisalhamento. As amostras provenientes das carcaças dos animais da linhagem AgroceresPic e Dalland apresentaram valores médios de PAE superiores aos da linhagem Seghers. Os valores médios de PAC foram diferentes entre as diferentes fases. Na fase Crescimento II, as carnes provenientes das carcaças das fêmeas Dalland foram mais duras, ou seja, com maiores valores de força de cisalhamento, que as carnes dos machos. Entretanto, na linhagem Seghers, as carnes dos machos foram mais duras. Observou-se diferença de L* entre os sexos da linhagem AgroceresPic nas fases Terminação I e II e, na linhagem Dalland, na Terminação II. As linhagens Dalland e Seghers apresentaram carnes com resultados superiores de a*, parâmetro característico da cor vermelha (a*>0). Pode-se concluir, portanto, que as características de qualidade da carne de suínos (pH, perda de água por exsudação, cor e maciez) podem variar entre grupos genéticos, entre sexos e entre diferentes pesos ao abate.

Características de carcaça de suínos de três linhagens genéticas em diferentes idades ao abate

O objetivo deste trabalho foi estudar as características da carcaça de suínos de diferentes linhagens genéticas, em diferentes idades ao abate. Foram utilizados 88 suínos por linhagem, fêmeas e machos castrados, com idade e peso médio iniciais de 74 dias e 30kg, respectivamente, pertencentes a três linhagens genéticas distintas, designadas de AgroceresPic, Dalland e Seghers. A etapa experimental foi dividida em quatro fases (Crescimento I, Crescimento II, Terminação I e Terminação II). Ao final de cada etapa, foram abatidos 60 animais (10 por linhagem/sexo), para as caracterizações: Peso (PCQ) e Rendimento de Carcaça Quente (RCQ), Área de Olho de Lombo (AOL) e Espessura de Toucinho (ET). Na análise dos resultados foi utilizado um delineamento inteiramente casualizado com desdobramento dos graus de liberdade em esquema fatorial 4 x 3 x 2, sendo quatro idades ao abate (90, 119, 150 e 186 dias), três linhagens (AgroceresPic, Dalland e Seghers) e dois sexos (fêmea e macho castrado), com 10 repetições por tratamento, sendo utilizado o pacote PROC MIXED do Softwear SAS. Os valores médios de peso vivo apresentaram diferença entre as linhagens e interação entre fase e linhagem (P<0,05). Os valores médios das demais variáveis estudadas apresentaram diferença e a interação (P<0,05) entre fase, linhagem e sexo, sendo que de maneira geral as principais diferenças ocorreram a partir da fase de Terminação I, em que as fêmeas das linhagens AgroceresPic e Dalland apresentaram melhores resultados (P<0,05) de RCQ (80,4 e 80,7%, respectivamente) em comparação com os machos (78,8 e 78,7%, respectivamente) e além disso as fêmeas Dalland apresentaram valores superiores (P<0,01) de AOL e ET (45,7cm² e 11,4mm x 38,3cm² e 18,3mm). Conclui-se que as linhagens genéticas avaliadas apresentaram características de carcaça muito interessantes para o mercado atual e que as fêmeas suínas podem ser utilizadas em programas que visem o abate de animais mais pesados.

Influencia del lugar de origen en la utilización de pruebas de cribado de cáncer ginecológico en España

OBJETIVO: Analizar la asociación entre el área geográfica de procedencia en el uso de las citologías y la mamografía. MÉTODOS: Los datos analizados proceden Encuesta Nacional de Salud de España-2006 dirigida a población mayor de 16 años. La Encuesta incluye 13.422 mujeres. Las variables dependientes fueron realización de una mamografía y de una citología vaginal, ambos en los últimos 12 meses. La medida de asociación fue el odds ratio con intervalo de confianza al 95% calculado por regresión logística. RESULTADOS: Tomando como referencia la población española, la probabilidad de realizarse una mamografías entre las mujeres procedentes de África fue 0,36 (IC95% 0,21;0,62) veces menor; Europa del Este 0,40 (IC95% 0,22;0,74) veces menor; Europa Occidental, EEUU y Canadá, 0,60 (IC95% 0,43; 0,84) veces menor y América Central / Sur 0,64 (IC95% 0,52;0,81) veces menor. En relación a la prevención de cáncer de cervix, probabilidad de realizarse una citología entre las mujeres Europa del Este fue 0,38 (IC95% 0,28;0,50) veces menor que la población española, África 0,47 (IC95%:0,33;0,67) veces menor y Europa Occidental, EEUU y Canadá 0,61 (IC95% 0,46;0,81) veces menor. Dichas asociaciones fueron independientes de la edad, indicadores socioeconómicos, estado de salud y cobertura sanitaria. CONCLUSIONES: Las mujeres inmigrantes hacen menor uso de los programas de cribado que las mujeres autóctonas. Este dato podría reflejar dificultades de acceso a los programas preventivos.

Variantes Genéticas Pró-Trombóticas como (Improváveis?) Factores de Risco para as Grandes Crises Vaso-Oclusivas na Drepanocitose

CONTEXTO: A drepanocitose é uma anemia hemolítica hereditária com características pró-adesivas, pró-inflamatórias e pró-coagulantes, incluindo alterações na hemostase e activação da cascata da coagulação. PLANO DO ESTUDO: Neste estudo analisaram-se, em 140 drepanocíticos africanos e 126 indivíduos sem hemoglobina S também de origem africana, variantes genéticas polimórficas em quatro loci envolvidos na coagulação (F2 20210G>A e F5 R506Q), na fibrinólise (PAI-1 5G>4G), ou no metabolismo da homocisteína (MTHFR 677C>T). Estratificaram-se os pacientes em dois grupos de acordo com a ocorrência ou não de, pelo menos, uma complicação vaso-oclusiva (CVO) grave até à data da sua participação no estudo. RESULTADOS: Não se observou uma associação estatisticamente significativa entre a ocorrência de uma CVO grave e a herança do alelo predisponente à trombose, 4G no locus PAI-1 ou 677T no locus MTHFR. Nenhum drepanocítico apresentava os alelos F2 20210A ou F5 506Q (factor V Leiden). Visando excluir a possibilidade de que genuínas diferenças inter-grupos fossem mascaradas pela presença de indivíduos mais jovens no grupo sem-CVO, dividiu-se este num sub-grupo de pacientes mais novos e num sub-grupo de pacientes cuja idade não diferia significativamente do grupo com-CVO grave. Mesmo assim, não foi encontrada associação significativa. No entanto, pode observar-se, no grupo de doentes com o alelo PAI-1 4G (cuja expressão resulta numa diminuição da actividade fibrinolítica), uma tendência (OR=1,6) para um risco acrescido de CVO. Esta tendência era ligeiramente maior (OR=2,1) se se considerasse apenas a CVO síndrome torácica aguda. CONCLUSÕES: O alelo 4G no promotor do PAI-1 poderá ser um factor de risco para CVO na drepanocitose, uma hipótese a testar numa série maior de doentes, idealmente oriunda de uma população homogénea e com alta prevalência de drepanocitose.

Desórdenes Congénitos de la Glicosilación (CDG). Primera investigación Argentina de patologías genéticas causadas por defectos en la biosíntesis de las glicoproteínas: estudios clínicos, bioquímicos y moleculares para la identificación y caracterización de las distintas variantes

La caracterización de nuevas patologías causadas por defectos en la glicosilación de proteínas se ha incrementado exponencialmente en los últimos cinco años. Los Desórdenes Congénitos de la Glicosilación ó Congenital Disorders of Glycosylation, sigla en inglés, CDG, comprenden defectos en la biosíntesis de las glicoproteínas, ya sea en la vía de la N-glicosilación, como así también de la O-glicosilación proteica. La presentación fenotípica es multisistémica, existen más de 500 genes que codifican para proteínas implicadas en procesos de glicosilación, poniendo de manifiesto la importancia crucial de la glicobiología en los procesos celulares. La mayoría de los CDG conocidos hasta el momento son defectos de N-glicosilación (clasificadas CDG-Ia hasta CDG-Im y CDG-IIa hasta CDG-IIf), aunque están siendo descritas alteraciones de O-glicosilación, como causa primaria de diferentes distrofias musculares, condrodisplasias, mucolipidosis I y II; Síndrome de Exostosis Múltiple Hereditario (EMH), trastornos de la migración neuronal e incluso existen defectos combinados de N- y O-glicosilación. Presentan una mortalidad infantil elevada, de aproximadamente un 25% por infecciones graves o fallos orgánicos. Las principales manifestaciones clínicas son: retraso psicomotor, convulsiones, hipotonía axial, estrabismo e hipoplasia cerebelosa, entre las características más frecuentes, acompañadas en algunos casos por dismorfias, hepatopatía, coagulopatía, enteropatía, entre otras manifestaciones, sin existir un patrón único de expresión clínica y pudiendo observarse manifestaciones inusuales de la enfermedad. Existe en nuestro medio un sub-diagnóstico de estas patologías, atribuible al desconocimiento de la gran variabilidad fenotípica y a la falta de metodologías para su diagnóstico. El estudio de alteraciones de la glicosilación proteica permitirá la identificación de diferentes clases de CDG como responsables de síndromes clínicos no explicados e incluso el hallazgo de nuevas variantes de estas patologías en nuestro medio. Como Objetivo General, se desea contribuir al desarrollo de un capítulo inédito en Latinoamérica, en el área de las Enfermedades Metabólicas Hereditarias, desde los diferentes aspectos: clínico, bioquímico y molecular, conjuntamente con la aplicación de criterios cada vez más amplios para la detección de CDG en nuestro medio y el conocimiento de los aspectos fisiopatogénicos propios de estas enfermedades.

Congelación de semen en porcinos: 4. Estudio trianual de la calidad del semen congelado en sistemas monodosis mediante la evaluación por pruebas de laboratorio y de fertilidad

La congelación del semen porcino se ha caracterizado por ser una técnica que no ha logrado alcanzar altos índices de fertilidad, hecho que ha dificultado su aplicación práctica a terreno y parte de su progreso genético. El problema particular radica en que la calidad espermática, por factores poco conocidos, disminuye considerablemente al momento de la descongelación. Como consecuencia, las tasas de fecundidad, fertilidad y prolificidad son inferiores a las obtenidas mediante monta natural o inseminación artificial con semen fresco refrigerado. Pese a esta dificultad, la fertilidad es adecuada para casos de importación, exportación, introducción de nuevas líneas de sangre y uso de semen de machos con alto mérito genético. (...) Entre los factores más importantes que afectan la fertilidad del semen congelado se citan el efecto individual de los machos, de mala congelabilidad, el efecto raza, el momento óptimo para inseminar a la hembra en celo, la estación del año y el tiempo de almacenaje del semen, entre otros. (...) Objetivos Generales: El objetivo de este trabajo es desarrollar un programa anual destinado, en una primera etapa, a mejorar la técnica de laboratorio con equipamiento de mayor desarrollo tecnológico y utilizando nuevos envases; en una segunda etapa a estudiar el efecto raza y el efecto individual, con un pool de semen de diferentes machos; y en una tercera etapa, consistente en aplicar el mejor semen criopreservado, en el momento biológico óptimo de la hembra en celo, con el fin de aumentar la fertilidad y prolificidad. Objetivos Específicos: 1. Primer Año Mejorar las técnicas de congelación utilizando nuevos equipos y estudiar la calidad del semen porcino congelado en micropajuelas (Mp) y bolsas plásticas (Bp) evaluando la capacidad fecundante por pruebas de laboratorio y pruebas de fertilidad en animales vivos. 2. Segundo Año Estudiar la calidad del semen porcino congelado en Mp y/o Bp utilizando un pool de semen de tres machos de razas diferentes y evaluar su capacidad fecundante por pruebas de fertilidad a campo. 3. Tercer Año Estudiar la calidad del semen porcino congelado en Mp y/o Bp, utilizando un pool de semen de tres machos diferentes e inseminándolo en el momento biológico óptimo del celo.

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DEL HUÉSPED HUMANO ASOCIADA A LAS DIFERENTES PRESENTACIONES PATOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CHAGÁSICA

La enfermedad de Chagas (EC), es una infección parasitaria, causada por el parásito protozoarío Trypanosoma cruzi (T. cruzi), que afecta a millones de personas en América del Sur y Central. Después de la entrada en el huésped vertebrado, el parásito es capaz de infectar una amplia variedad de células. La fase inicial de la infección es llamada fase aguda y es caracterizada por alta parasitemia y parasitismo tisular. A continuación de la fase aguda, el paciente entra en una fase de curso clínico variable, ya que puede presentarse con ausencia de síntomas hasta severos daños cardíacos y gastrointestinales que pueden aparecen muchos años después de la primoinfección. La severidad y prevalencia de las diferentes formas clínicas de la EC varían entre diferentes regiones, las causas de la heterogeneidad epidemiológica y clínica entre los pacientes no están completamente dilucidadas. Es muy probable que, en estos diferentes fenotipos participen tanto la variabilidad genética del parásito como la del individuo infectado. La influencia de las características genéticas del parásito sobre las diversas manifestaciones clínicas ha sido abordada por distintos autores. Podemos especular que, las formas clínicas de la EC, pueden ser el producto de la combinación, de la composición genética del parasito y la del paciente. En la actualidad, pocos grupos estudian la participación de los factores genéticos de los pacientes chagásicos en el desarrollo de la EC. Las observaciones muestran gran disparidad de resultados, posiblemente debido a que los estudios comprenden un número pequeño de individuos y diferentes métodos utilizados para el análisis y clasificación de la patología. Polimorfismos genéticos de marcadores uniparentales: ADNmt (linaje materno) y cromosoma Y (herencia paterna), han demostrado gran utilidad para explorar tanto la variabilidad como las relaciones genéticas y son utilizados ya sea, para estudios de linaje o para investigar la asociación de diferentes haplogrupos con la susceptibilidad a desarrollar enfermedades. El objetivo de este proyecto es identificar una posible asociación entre determinados haplogrupos del ADNmt y del cromosoma Y (CY) con las diferentes presentaciones clínicas de la EC, a fin de detectar marcadores genéticos que contribuyan a describir el fenotipo del paciente chagásico cardiópata. Este trabajo se realizará con pacientes de un área endémica de la provincia de Córdoba (Dpto Cruz del Eje), no emparentados que posean serología positiva para dos o más pruebas de EC y con un seguimiento clínico completo durante varios años que permite clasificarlos en dos grandes grupos: I. Pacientes crónicos con patología cardíaca demostrada, (sintomáticos S). II. Pacientes crónicos sin patología cardiaca demostrada (asintomáticos A). Se analizará la seropositividad a T. cruzi en familias de áreas rurales y urbanas asociada a los grupos S y A. Se describirán los haplogrupos más frecuentes del ADNmt mediante la amplificación y secuenciación de los segmentos hipervariables de la región control. Las secuencias obtenidas serán alineadas y comparadas con las secuencias de Referencias de Cambridge. Se amplificarán 17 loci de secuencias cortas repetidas en tamden (Y-STR). Para el análisis de polimorfismo del CY. A fin de establecer, si existe una relación entre los haplogrupos del ADNmt y del CY en los grupos de las pacientes. Se analizará estaditicamente con que magnitud contribuyen los factores de riesgos clásicos para enfermedades cardiovasculares y el perfil genético del huésped a la variabilidad de la presentación de la EC. El diseño del proyecto es transversal y cuenta con la aprobación del comité de Bioética del Hospital Nacional de Clínicas UNC, y está de acuerdo con la declaración de Helsinski. Todos los pacientes firmaran el consentimiento informado. El material obtenido de cada paciente será utilizado exclusivamente para la determinación de los polimorfismos presentes

Influência de combinações genéticas nos níveis de HDL-c em uma população do sul do Brasil

FUNDAMENTO: Baixos níveis de HDL-c são importantes preditores de doença coronariana, a primeira causa de morte no mundo todo. Muitos fatores afetam os níveis de HDL-c, tais como os polimorfismos de genes que codificam proteínas-chave para a via de transporte reverso de colesterol. OBJETIVO: Investigar a influência de sete polimorfismos dos genes CETP, APOA1, ABCA1 e SCARB1 genes nos níveis de HDL-c em uma população da região sul do Brasil. MÉTODOS: Os polimorfismos foram investigados em uma amostra de 500 indivíduos de descendência europeia, mas os níveis de HDL-c de somente 360 indivíduos foram ajustados para cofatores usando regressão linear múltipla no estudo de associação. A amostra foi dividida em tercis de acordo com os níveis ajustados de HDL-c e frequências de alelos e haplótipos foram comparadas entre o 1º e o 3º tercis dos níveis ajustados de HDL-c. RESULTADOS: Quando as combinações dos alelos de risco foram testadas, a frequência de combinações alélicas em três genes (haplótipo 1 do gene APOA1, variante 2S do gene SCARB1, e alelo B1 do gene CETP) foi significantemente mais alta no tercil inferior dos níveis ajustados de HDL-c (28,3%) do que no tercil superior (14,9%; p=0,008), o que indica que a presença dessas variantes aumentou 2,26 vezes a chance de ter níveis de HDL-C < 39,8 mg/dl. CONCLUSÃO: Espera-se que esses marcadores, quando estudados separadamente, tenham uma pequena influência na característica que está sendo analisada, mas uma influência maior foi detectada quando os marcadores foram estudados em combinação. Em uma população da região sul do Brasil, nossos dados mostraram uma influência significante das combinações das variantes dos genes APOA1, SCARB1 e CETP nos níveis de HDL-c.

Correlações genéticas e fenotípicas em duas populações de milho (Zea mays L.) braquítico e suas implicações no melhoramento do teor de óleo no grão

Coeficientes de correlações genéticas e fenotípicas foram estimados entre os caracteres: altura da planta (AP); altura da espiga (AE); peso de espigas (PE) e teor de óleo (TO). As estimativas foram obtidas para duas populações braquíticas de milho (Piranão VD-2 e Piranão VF-1), baseado em espiga por fileira, utilizando-se testemunha intercalar, onde a cada duas progênies plantava-se uma fileira do híbrido simples AG 305-B. Os valores das correlações genéticas aditivas encontradas entre os caracteres altura da planta, altura da espiga e peso de espigas, foram todos positivos. Para o caráter teor de óleo, quando correlacionado com os demais caracteres, os valores das correlações obtidos foram negativos nas duas populações, exceção feita ao peso de espiga correlacionada com teor de óleo, na população Piranão VD-2, cujo valor foi positivo e próximo de zero. As respostas correlacionadas obtidas entre os caracteres, quando a seleção é praticada para o caráter teor de óleo e vice versa, independente do método de seleção empregado, mostram que a seleção para teor de óleo leva a modificação na estrutura da planta, para as duas populações.