Implicació de la inflamació i la resposta immunitària en la lesió induïda per la isquèmia

El sistema nerviós central (SNC) i el sistema immunitari (SI) estan estretament connectats. Es produeixen nombroses alteracions en el sistema immunitari després de la isquèmia i la inflamació es reconeix com una de les principals causes de la progressió de la lesió isquèmica. És molt important determinar el paper de les diferents cèl•lules implicades en la resposta immunitària i inflamatòria després de la isquèmia i el perfil de citocines que s’alliberen. A partir de l’estudi de les diferents poblacions de leucòcits en sang circulant després de la isquèmia, hem determinat que la subpoblació de monòcits (CD43high/CD11bhigh) augmenta a 48h de manera proporcional al volum d’infart. Aquesta població està formada per dos subtipus descrits de monòcits, els no clàssics (CD43high/Ly6C-) i els intermedis (CD43high/Ly6Cdim), i sembla expressar un perfil de citocines anti-inflamatòries així com una major capacitat fagocítica. Per altra banda, observem la presència de CD43 en el cervell i la seva degradació a 4 dies després de la isquèmia. També s’observa l’aparició de la fracció soluble del CD43 en el parènquima cerebral després del trencament de la barrera hematoencefàlica. Addicionalment, hem estudiat com s’alteren els canvis a nivell immunològic en ratolins deficients en CD69 i hem observat una pitjor progressió del volum d’infart en els animals CD69KO. A més a més hem volgut esbrinar el paper dels limfòcits utilitzant ratolins RAG (-/-) que tenen infarts més petits que els WT, però quan aquests careixen de CD69, tenen infarts significativament més grans. En l’estudi del procés inflamatori en la isquèmica, hem treballat amb ratolins deficient en ApoE i IL10. Pel que fa als ratolins ApoE (-/-), observem que tenen un volum d’infart més gran a les 24h i que es manté fins als 4 dies, i proposem que NFkB pot tenir un paper molt rellevant en aquest procés. Pel que fa a la IL-10, els animals deficients en aquesta citocina presenten un volum d’infart major i una expressió de citocines proinflamatòries més alt. A més a més, els ratolins IL10 KO presenten uns nivells de IL-12 més elevats de manera basal, i proposem que això és degut a la falta de la IL-10 per a inhibir la via.

Relación de Citoquinas y Biomarcadores como patrones de inflamación y etiología de la neumonía adquirida en la comunidad”

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una enfermedad respiratoria infecciosa muy prevalente y de elevada mortalidad que desencadena inflamación sistémica. Las últimas investigaciones analizan la respuesta inflamatoria y han observado que la infección por determinados microorganismos se caracterizaría por un “patrón” de respuesta inflamatoria. Nuestro estudio analizó la diferente etiología de la NAC y la respuesta inflamatoria (PCR, PCT y citocinas). Concluyó que las NAC causadas por microorganismo conocido presentan un “patrón” de inflamación específico (S. pneumoniae eleva la PCT e IL-6, la Legionella aumenta la PCR), y que la respuesta está incrementada en presencia de bacteriemia.

Evolució clínica després de la retirada d’infliximab en pacients amb MII en remissió clínica i endoscòpica sota tractament combinat amb tiopurines

Objectius: Avaluar la retirada d’infliximab en pacients amb MII, en remissió mantinguda i curació mucosa sota tractament combinat. Mètodes: Pacients amb MC luminal o CU sota tractament combinat (infliximab i azatioprina) durant mínim un any, als quals se’ls retira l’infliximab per remissió clínica, biològica i endoscòpica. Resultats: S’inclogueren 26 pacients. Un 73% es van mantenir en remissió. La recidiva no s’associà al fracàs previ d’immunomoduladors. A les recidives se’ls va reiniciar infliximab amb bona resposta. Cap factor va associar-se a la recidiva. Conclusions: La retirada de l’infliximab en aquests pacients, s’acompanya d’una baixa probabilitat de recidiva a mig termini.

Adipocitocinas, inflamación y resistencia insulínica en la insuficiencia renal crónica

: La insuficiencia renal crónica (IRC) condiciona disfunción del tejido adiposo y desequilibrio de las adipocitocinas relacionadas con la inflamación y metabolismo de la glicemia. Objetivo: describir la relación entre los marcadores de inflamación (IL6, TNFα, PCR, RIL2), las adipocitocinas (adiponectina, leptina) y las alteraciones de la glicemia en 336 pacientes con IRC en diferentes grupos de IRC (sin terapia renal sustitutiva, hemodiálisis, diálisis peritoneal). Conclusiones: Pacientes con IRC sin terapia renal sustitutiva, presentan menor estado inflamatorio y adipocitocinas que los pacientes en diálisis. Existe una relación inversa entre adiponectina, inflamación y filtrado glomerular. Las adipocitocinas son un factor de riesgo independiente de hiperglicemia

Conocimiento de la fisiopatología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal a partir del estudio de su incidencia (Departamento de Salud 6 de Valencia).

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Enfermedad de Crohn,EC; Colitis Ulcerosa,CU; Colitis inclasificable, CI) ha sufrido variaciones de incidencia, su estudio permite conocer los factores fisiopatológicos implicados y tratamientos específicos. Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo de los casos diagnosticados de EII en el Departamento de Salud 6 de Valencia relacionando resultados con los obtenidos en España y otros países. La incidencia estandarizada a la población europea, ajustada a sexo y edad fue: 3.89(EC),6.635(CU) y de 2.845(CI). La incidencia de CU fue más elevada que la de EC, excepto en los más jóvenes, superior para CU y CI en hombres.

Análisis del comportamiento de la procalcitonina en el paciente con cirrosis hepática ingresado en una unidad de cuidados intensivos

La procalcitonina (PCT) és un dels biomarcadors d'inflamació aplicats al camp de la infecció més estudiats en els últims anys. Es forma en diversos parènquimes incloent el fetge. Alguns autors van postular que la disfunció hepàtica podria ocasionar falsos negatius en la determinació de la procalcitonina. Estudiem la resposta de la PCT en pacients amb insuficiència hepàtica, analitzem retrospectivament el seu comportament en els pacients amb cirrosis hepàtica ingressats en la nostra unitat de vigilància intensiva (UVI). Finalment observem que la disfunció hepàtica no impedeix l'augment de la PCT. Per tant, segueix sent útil per identificar infeccions bacterianes

Efecto de las Estatinas sobre el Peptidoma Plasmático y Urinario de Pacientes Trasplantados Renales

Estudiem l’efecte de l’atorvastatina sobre perfil lipídic, funció renal, marcadors d’inflamació, peptidoma plasmàtic i urinari de 54 pacients trasplantats renals. L’estudi proteòmic es basa en tecnologia d’esferes magnètiques combinada amb espectrometria de masses MALDI-TOF. L’atorvastatina va millorar el perfil lipídic dels pacients i va provocar canvis significatius al peptidoma plasmàtic. Es va observar la disminució en plasma de pèptids derivats de fragments del quininogen i de C4. Atès que bradiquinina i C4a, que s’alliberen de quininogen i C4, son potents mediadors de la inflamació, els nostres resultats poden aclarir els efectes antiinflamatoris atribuïts a les estatines.

Fascitis eosinofílica. A propósito de 13 casos.

Es tracta de la descripció d'una sèrie de 13 pacients amb fascitis eosinofílica diagnosticats en un hospital universitari entre 1989 i 2009. És una síndrome esclerodermiforme que es caracteritza per induració cutània i engruiximent i inflamació de la fàscia profunda. Es descriuen les característiques clíniques, el tractament rebut i l'evolució de 9 homes i 4 dones, amb una edat mitjana de 50 anys. Es va realitzar biòpsia profunda en tots els casos i els canvis van ser compatibles amb fascitis eosinofílica. Les característiques descrites en aquesta sèrie no difereixen de les descrites per altres autors.

Metodos no invasivos de medición de la inflamación en las neumonitis por hipersensibilidad: utilidad del esputo inducido

El diagnòstic de la pneumonitis per hipersensibilitat requereix en ocasions la realització de tècniques diagnòstiques invasives que de vegades no són possibles de practicar donat el deteriorament de la capacitat funcional que presenta el pacient. L'ús de noves tècniques d'estudi de la inflamació pulmonar, a través de mètodes no invasius, podrien ser d'utilitat en el diagnòstic i seguiment d'aquesta entitat. En el present estudi, plantegem el valor de l'estudi de l'esput induït en el diagnòstic de la pneumonitis per hipersensibilitat, així com la seva possible utilitat en el context de les proves de provocació bronquial específiques.

Fibrosi retroperitoneal : descripció de les característiques clinicopatològiques, tractament i evolució. Revisió restrospectiva de 16 casos

La fibrosi retroperitoneal peritoneal és una entitat clínica infreqüent,l’etiologia roman desconeguda en 2/3 dels casos. Es una inflamació crònica amb fibrosi del teixit retroperitoneal envoltant grans vasos, urèters i òrgans abdominals. Actualment el pronòstic ha millorat amb el tractament immunosupressor i la cirurgia. Presentem una revisió dels pacients diagnosticats en el nostre centre de FRP idiopàtica amb l’objectiu de revisar les característiques clíniques, l’afectació orgànica, troballes de laboratori i radiològiques, el tractament rebut i el seguiment de l’evolució clínica. El tractament va ser la corticoteràpia acompanyada de cirurgia. En el seguiment posterior, les recidives van ser freqüents.

Induced sputum versus exhaled nitric oxide for the evaluation of airway inflammation in allergic paediatric asthma patients treated with omalizumab

Our purpose is to determine the inflammatory changes in the airways of allergic paediatric asthma patients treated with omalizumab, measured by the percentage of eosinophils in induced sputum and exhaled nitric oxide (FENO). We observed a progressive and statistically significant decrease of eosinophil count in the induced sputum meanwhile FENO, although very sensible, was a less reproducible and thus a less reliable method to evaluate chronic airway inflammation in this population. Induced sputum seems to be a better method to monitor chronic inflammation and thus the response to chronic omalizumab treatment while FENO measurement would be more useful to monitor acute events preceding exacerbations.

Pro-inflammatory gene expression and neurotoxic effects of activated microglia are attenuated by absence of CCAAT/enhancer binding protein beta

Background. Microglia and astrocytes respond to homeostatic disturbances with profound changes of gene expression. This response, known as glial activation or neuroinflammation, can be detrimental to the surrounding tissue. The transcription factor CCAAT/enhancer binding protein ß (C/EBPß) is an important regulator of gene expression in inflammation but little is known about its involvement in glial activation. To explore the functional role of C/EBPß in glial activation we have analyzed pro-inflammatory gene expression and neurotoxicity in murine wild type and C/EBPß-null glial cultures. Methods. Due to fertility and mortality problems associated with the C/EBPß-null genotype we developed a protocol to prepare mixed glial cultures from cerebral cortex of a single mouse embryo with high yield. Wild-type and C/EBPß-null glial cultures were compared in terms of total cell density by Hoechst-33258 staining; microglial content by CD11b immunocytochemistry; astroglial content by GFAP western blot; gene expression by quantitative real-time PCR, western blot, immunocytochemistry and Griess reaction; and microglial neurotoxicity by estimating MAP2 content in neuronal/microglial cocultures. C/EBPß DNA binding activity was evaluated by electrophoretic mobility shift assay and quantitative chromatin immunoprecipitation. Results. C/EBPß mRNA and protein levels, as well as DNA binding, were increased in glial cultures by treatment with lipopolysaccharide (LPS) or LPS + interferon ¿ (IFN¿). Quantitative chromatin immunoprecipitation showed binding of C/EBPß to pro-inflammatory gene promoters in glial activation in a stimulus- and gene-dependent manner. In agreement with these results, LPS and LPS+IFN¿ induced different transcriptional patterns between pro-inflammatory cytokines and NO synthase-2 genes. Furthermore, the expressions of IL-1ß and NO synthase-2, and consequent NO production, were reduced in the absence of C/EBPß. In addition, neurotoxicity elicited by LPS+IFN¿-treated microglia co-cultured with neurons was completely abolished by the absence of C/EBPß in microglia.

Musculoskeletal manifestations in polymyalgia rheumatica and temporal arteritis.

To evaluate the incidence and characteristics of musculoskeletal manifestations in polymyalgia rheumatica (PMR) and temporal arteritis (TA). METHODS The records of 163 cases of PMR or TA diagnosed over a 15 year period in one area of Spain were reviewed for the presence and type of musculoskeletal manifestations. RESULTS Of 163 patients, 90 had isolated PMR and 73 had TA. Eighteen of the 90 patients (20%) with isolated PMR developed distal peripheral arthritis either at diagnosis or during the course of the disease. When it occurred, synovitis was mild, monoarticular or pauci-articular, asymmetrical, transient, and not destructive. Other distal manifestations observed in these patients were carpal tunnel syndrome and distal extremity swelling with pitting oedema. In all cases these manifestations occurred in conjunction with active PMR. As expected, PMR was the most frequent musculoskeletal manifestation in patients with TA, occurring in 56% of cases. On the contrary, only 11% of patients with TA developed peripheral arthritis. An important finding was that peripheral arthritis in these patients appears to be linked only temporally to the presence of simultaneous PMR and is not observed in its absence. Distal extremity swelling or defined polyarthritis were not observed. CONCLUSION The spectrum of distal musculoskeletal manifestations of PMR in our series is similar to that reported in other populations. By contrast, distal musculoskeletal symptoms are uncommon in TA. The almost complete absence of distal musculoskeletal manifestations in patients with pure TA suggests different mechanisms of disease in PMR and TA, supporting the view of two separate conditions or one common disease in which host susceptibility influences the clinical expression.

Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of pregnancy

Background and aims: The aim of this study was to investigate the genetic aetiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) and the impact of known cholestasis genes (BSEP, FIC1, and MDR3) on the development of this disease. Patients and methods: Sixty nine Finnish ICP patients were prospectively interviewed for a family history of ICP, and clinical features were compared in patients with familial ICP (patients with a positive family history, n=11) and sporadic patients (patients with no known family history of ICP, n=58). For molecular genetic analysis, 16 individuals from two independently ascertained Finnish ICP families were genotyped for the flanking markers for BSEP, FIC1, and MDR3. Results: The pedigree structures in 16% (11/69) of patients suggested dominant inheritance. Patients with familial ICP had higher serum aminotransferase levels and a higher recurrence risk (92% v 40%). Both segregation of haplotypes and multipoint linkage analysis excluded BSEP, FIC1, and MDR3 genes in the studied pedigrees. Additionally, the MDR3 gene, previously shown to harbour mutations in ICP patients, was negative for mutations when sequenced in four affected individuals from the two families. Conclusions: These results support the hypothesis that the aetiology of ICP is heterogeneous and that ICP is due to a genetic predisposition in a proportion of patients. The results of molecular genetic analysis further suggest that the previously identified three cholestasis genes are not likely to be implicated in these Finnish ICP families with dominant inheritance.

Low-dose theophylline enhances the anti-inflammatory effects of steroids during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease

ABSTRACT Background: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterised by an abnormal inflammatory response mainly to cigarette smoke that flares up during exacerbations of the disease (ECOPD). Reduced activity of histone deacetylases (HDAC) contributes to enhanced inflammation in stable COPD. It was hypothesised that HDAC activity is further reduced during ECOPD and that theophylline, an HDAC activator, potentiates the antiinflammatory effect of steroids in these patients. A study was performed to investigate HDAC activity during ECOPD and the effects of theophylline on the anti-inflammatory effects of steroids in a randomised single-blind controlled study. Methods: 35 patients hospitalised with ECOPD and treated according to international guidelines (including systemic steroids) were randomised to receive or not to receive low-dose oral theophylline (100 mg twice daily). Before treatment and 3 months after discharge, HDAC and nuclear factor-kB (NF-kB) activity in sputum macrophages, the concentration of nitric oxide in exhaled air (eNO) and total antioxidant status (TAS), tumour necrosis factor a (TNFa), interleukin (IL)-6 and IL8 levels in sputum supernatants were measured. Results: Patients receiving standard therapy showed decreased NF-kB activity, eNO concentration and sputum levels of TNFa, IL6 and IL8, as well as increased TAS during recovery of ECOPD, but HDAC activity did not change. The addition of low-dose theophylline increased HDAC activity and further reduced IL8 and TNFa concentrations. Conclusions: During ECOPD, low-dose theophylline increases HDAC activity and improves the anti-inflammatory effects of steroids.