Universal or provincial? early reception of brian friel´s philadelphia, here I come!

This article, part of a larger research work that resulted in a Professorship Thesis, presents a survey and evaluation of the early reception of one of Brian Friel’s first plays: Philadelphia, Here I Come! (1964). The article also explores the question of emigration from Ireland in the 1950s and 1960s, considering British legislation on the matter, and comments on the eventual influence such issue, among other factors, may have had on criticism about the performance of the play at the time.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Imatinib: Effectiveness of Bayesian dose adjustment for CML patients enrolled in the Imatinib Concentration Monitoring (I-COME) study

Introduction: As imatinib pharmacokinetics are highly variable, plasma levels differ largely between patients under the same dosage. Retrospective studies in chronic myeloid leukemia (CML) patients showed significant correlations between low levels and suboptimal response, as well as between high levels and poor tolerability. Monitoring of trough plasma levels, targeting 1000 μg/L and above, is thus increasingly advised. Our study was launched to assess prospectively the clinical usefulness of systematic imatinib TDM in CML patients. This preliminary analysis addresses the appropriateness of the dosage adjustment approach applied in this study, which targets the recommended trough level and allows an interval of 4-24 h after last drug intake for blood sampling. Methods: Blood samples from the first 15 patients undergoing 1st TDM were obtained 1.5-25 h after last dose. Imatinib plasma levels were measured by LC-MS/MS and the concentrations were extrapolated to trough based on a Bayesian approach using a population pharmacokinetic model. Trough levels were predicted to differ significantly from the target in 12 patients (10 <750 μg/L; 2 >1500 μg/L along with poor tolerance) and individual dose adjustments were proposed. 8 patients underwent a 2nd TDM cycle. Trough levels of 1st and 2nd TDM were compared, the sample drawn 1.5 h after last dose (during distribution phase) was excluded from the analysis. Results: Individual dose adjustments were applied in 6 patients. Observed concentrations extrapolated to trough ranged from 360 to 1832 μg/L (median 725; mean 810, CV 52%) on 1st TDM and from 720 to 1187 μg/L (median 950; mean 940, CV 18%) on 2nd TDM cycle. Conclusions: These preliminary results suggest that TDM of imatinib using a Bayesian interpretation is able to target the recommended trough level of 1000 μg/L and to reduce the considerable differences in trough level exposure between patients (with CV decreasing from 52% to 18%). While this may simplify blood collection in daily practice, as samples do not have to be drawn exactly at trough, the largest possible interval to last drug intake yet remains preferable to avoid sampling during distribution phase leading to biased extrapolation. This encourages the evaluation of the clinical benefit of a routine TDM intervention in CML patients, which the randomized Swiss I-COME trial aims to.

Clinical usefulness of therapeutic concentration monitoring for imatinib dosage individualization: Results from the randomized controlled I-COME Trial

Introduction: Imatinib trough plasma concentrations (Cmin) have been correlated with treatment response in chronic myeloid leukemia (CML) patients. The use of Cmin monitoring for optimizing imatinib dosage (therapeutic drug monitoring [TDM]) is therefore proposed for patients with unsatisfying response or tolerance ("rescue TDM"). A cycle of "routine TDM" for dosage individualization could also be beneficial to prevent unfavorable events, yet its clinical usefulness has not been evaluated. We aimed to assess prospectively whether a "routine TDM" intervention targeting imatinib Cmin of 1000 ng/mL (tolerance, 750-1500 ng/mL) could improve efficacy, tolerance, and persistence on treatment compared with "rescue TDM" use only. Patients (or Materials) and Methods: The Swiss Imatinib COncentration Monitoring Evaluation (I-COME) study was a multicenter randomized controlled trial (ISRCTN31181395). Adult patients in chronic or accelerated phase CML receiving imatinib ≤5 years were eligible. Patients were randomly (1:1) allocated to receive "routine TDM" intervention or to serve as controls with access only to "rescue TDM". All had 1-year follow-up. The primary endpoint was a combined efficacy-safety outcome (failure- and toxicity-free survival without imatinib discontinuation), analyzed in intention-to-treat. Results: Among 56 CML recruited patients, 55 had their molecular and cytogenetic response measured. 14/27 of patients receiving "routine TDM" (52% [33%-71%]) remained event-free versus 16/28 of control patients with "rescue TDM" only (57% [39%-75%]; P=0.69). In the "routine TDM" group, dosage recommendations were adopted entirely in 50% of patients (median Cmin at study end, 895 ng/mL; CV = 33%). These patients had fewer unfavorable events (28% [5%-52%]) compared with patients not receiving the advised dosage (77% [54%-99%]; P = 0.03; median Cmin at study end, 648 ng/mL; CV = 38%). Conclusion: This first prospective target concentration intervention trial could not formally demonstrate a benefit of "routine TDM" of imatinib, especially due to a small patient number and limited prescriber's adherence to dosage recommendations. Nevertheless, the patients receiving the advised dosage more often met target concentrations and the combined outcome (efficacy, tolerance, and persistence). A cycle of routine TDM could thus be favorable, at least in patients eligible for dosage adjustment. Its usefulness should, however, be further confirmed in larger trials.

Feasibility of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) for Imatinib: Preliminary considerations on the dosage adjustment approach for CML patients enrolled in the Imatinib Concentration Monitoring (I-COME) study

Background: As imatinib pharmacokinetics are highly variable, plasma levels differ largely between patients under the same dosage. Retrospective studies in chronic myeloid leukemia (CML) patients showed significant correlations between low levels and suboptimal response, and between high levels and poor tolerability. Monitoring of plasma levels is thus increasingly advised, targeting trough concentrations of 1000 μg/L and above. Objectives: Our study was launched to assess the clinical usefulness of systematic imatinib TDM in CML patients. The present preliminary evaluation questions the appropriateness of dosage adjustment following plasma level measurement to reach the recommended trough level, while allowing an interval of 4-24 h after last drug intake for blood sampling. Methods: Initial blood samples from the first 9 patients in the intervention arm were obtained 4-25 h after last dose. Trough levels in 7 patients were predicted to be significantly away from the target (6 <750 μg/L, and 1 >1500 μg/L with poor tolerance), based on a Bayesian approach using a population pharmacokinetic model. Individual dosage adjustments were taken up in 5 patients, who had a control measurement 1-4 weeks after dosage change. Predicted trough levels were confronted to anterior model-based extrapolations. Results: Before dosage adjustment, observed concentrations extrapolated at trough ranged from 359 to 1832 μg/L (median 710; mean 804, CV 53%) in the 9 patients. After dosage adjustment they were expected to target between 720 and 1090 μg/L (median 878; mean 872, CV 13%). Observed levels of the 5 recheck measurements extrapolated at trough actually ranged from 710 to 1069 μg/L (median 1015; mean 950, CV 16%) and had absolute differences of 21 to 241 μg/L to the model-based predictions (median 175; mean 157, CV 52%). Differences between observed and predicted trough levels were larger when intervals between last drug intake and sampling were very short (~4 h). Conclusion: These preliminary results suggest that TDM of imatinib using a Bayesian interpretation is able to bring trough levels closer to 1000 μg/L (with CV decreasing from 53% to 16%). While this may simplify blood collection in daily practice, as samples do not have to be drawn exactly at trough, the largest possible interval to last drug intake yet remains preferable. This encourages the evaluation of the clinical benefit of a routine TDM intervention in CML patients, which the randomized Swiss I-COME study aims to.

Intellectual Property Protection For Plant Derived Vaccine Technology: Here They Come Are We Ready or Not ?

Il existe une nouvelle catégorie de technologie, les vaccins dérivés de plantes («VDPs»), qui englobe des produits qui ont un grand potentiel pour l’amélioration de la santé à l’échelle globale. Bien qu’ils ne soient pas encore disponibles pour le public, le développement des VDPs a progressé de façon telle qu’ils devraient être prêts à être mis en marché et distribués sous peu. Ainsi, c’est le moment idéal pour lancer un débat sur la meilleure façon de protéger cette nouvelle catégorie de technologie. Vu leur nature, les VDPs ne se qualifient pas parfaitement pour aucune forme de protection de propriété intellectuelle. En effet, un VDP est à la fois une variété de plante, une biotechnologie, un médicament et un produit qui vise spécifiquement les besoins de pays en voie de développement. Chacune de ces caractéristiques soulève ses propres problématiques en ce qui a trait à la propriété intellectuelle. C’est pourquoi il appert difficile d’identifier la forme de protection la plus adéquate et appropriée pour les VDPs. Cet article traite de la nature d’un VDP, des différentes catégories dans lesquelles il pourrait être classé, des différents types de systèmes de protection de propriété intellectuelle auxquels il pourrait être éligible ainsi que des problèmes qui pourraient être soulevés par tous ces éléments. Ces discussions visent à mettre l’accent sur le fait que nous avons affaire à une toute nouvelle catégorie d’innovation technologique. L’auteure est donc d’avis qu’une approche proactive est nécessaire pour discuter d’un système de protection de propriété intellectuelle en relation avec les VDPs. En ce moment, c’est l’inventeur qui choisi comment il protègera son invention. Les moyens employés par ce dernier pourraient être subséquemment modifiés ou annulés par une décision judiciaire mais comme plusieurs autres inventeurs d’une même catégorie de technologie auront probablement déjà adopté une stratégie de protection similaire, ce type de mesures judiciaire, très tard dans le processus, pourra avoir des résultats néfastes sur les détenteurs de droits. Le développement de lignes directrices d’entrée de jeu, avec l’aide d’un panel d’experts de préférence, peut contribuer à éviter les situations de confusion qui ont déjà été vécues avec l’application d’autres nouvelles technologies et qui devraient servir de leçon pour l’encadrement des VDPs.

Geometria integral i convexitat en espais de curvatura holomorfa constant

En aquest treball es tracten qüestions de la geometria integral clàssica a l'espai hiperbòlic i projectiu complex i a l'espai hermític estàndard, els anomenats espais de curvatura holomorfa constant. La geometria integral clàssica estudia, entre d'altres, l'expressió en termes geomètrics de la mesura de plans que tallen un domini convex fixat de l'espai euclidià. Aquesta expressió es dóna en termes de les integrals de curvatura mitja. Un dels resultats principals d'aquest treball expressa la mesura de plans complexos que tallen un domini fixat a l'espai hiperbòlic complex, en termes del que definim com volums intrínsecs hermítics, que generalitzen les integrals de curvatura mitja. Una altra de les preguntes que tracta la geometria integral clàssica és: donat un domini convex i l'espai de plans, com s'expressa la integral de la s-èssima integral de curvatura mitja del convex intersecció entre un pla i el convex fixat? A l'espai euclidià, a l'espai projectiu i hiperbòlic reals, aquesta integral correspon amb la s-èssima integral de curvatura mitja del convex inicial: se satisfà una propietat de reproductibitat, que no es té en els espais de curvatura holomorfa constant. En el treball donem l'expressió explícita de la integral de la curvatura mitja quan integrem sobre l'espai de plans complexos. L'expressem en termes de la integral de curvatura mitja del domini inicial i de la integral de la curvatura normal en una direcció especial: l'obtinguda en aplicar l'estructura complexa al vector normal. La motivació per estudiar els espais de curvatura holomorfa constant i, en particular, l'espai hiperbòlic complex, es troba en l'estudi del següent problema clàssic en geometria. Quin valor pren el quocient entre l'àrea i el perímetre per a successions de figures convexes del pla que creixen tendint a omplir-lo? Fins ara es coneixia el comportament d'aquest quocient en els espais de curvatura seccional negativa i que a l'espai hiperbòlic real les fites obtingudes són òptimes. Aquí provem que a l'espai hiperbòlic complex, les cotes generals no són òptimes i optimitzem la superior.

Gènere i bilingüisme: connectant experiències i teories. Introductory paper in Santaemilia, José, Patricia Bou, Sergio Maruenda i Gora Zaragoza International Perspectives on Gender and Language

Peer-reviewed

“That you too were the I”: Forms of polyphonic communication in John Ashbery’s poetry

Tarkastelen tutkimuksessani amerikkalaisen John Ashberyn (1927–) runoudessa lmenevää moniäänisyyttä. Runoutta pidetään yleensä yksiäänisenä puheena, kun taas omaanin ajatellaan erityisesti Mihail Bahtinin vaikutuksesta olevan luonnostaan oniääninen kirjallisuudenlaji. Ashberyn postmoderni runous haastaa tämän äsityksen. Ashbery tunnetaan vakiintuneita runouskäsityksiä vastaan kirjoittavana avantgarde-runoilijana. Pääasiallisina tutkimuskohteinani ovat Ashberyn pitkä runoelma nimeltä ”Litany” (1979) sekä lyhyiden runojen valikoima <i>Your Name Herei> (2000). Vertailukohtana tarkastelen Ashberyn yhdessä James Schuylerin kanssa kirjoittamaa romaania <i>A Nest of Ninniesi> (1969). Teoreettisena pohjana on käytetty Ashberyä käsittelevän muun tutkimuksen lisäksi muun muassa jälkistrukturalistisiin teorioihin liittyviä ajatuksia pronominien vaikutuksesta siihen miten lukija muodostaa käsityksen subjektiivisesta läsnäolosta runossa. Ashbery käyttää persoonapronomineja ilman selkeitä viittaussuhteita. Viittaussuhteiden hämärtymisen ja fragmentaarisuuden vuoksi Ashberyn runoja pidetään usein vaikeina, eikä niistä ole helppo löytää yhtä selkeää aihetta. Hajanaisuus on kuitenkin motivoitua, koska juuri se mahdollistaa moniäänisyyden ja avoimen tekstin, joka voi sisältää monia merkityksiä. Kun runossa ei ole yhden puhujan hallitsevaa ääntä, lukijan rooli merkitysten muodostajana nousee keskeiseksi. ”Litany” on selkeästi metatekstuaalinen runo, jossa fiktiivinen taso sekoittuu runouden, taiteen ja kritiikin mahdollisuuksien pohdintaan. Runo hahmottelee uudenlaista, moniäänistä teorian ja runouden rajoja purkavaa kommunikaation muotoa. Toisen persoonan pronominien voidaan runossa usein ajatella puhuttelevan lukijaa. <i>Your Name Herei> -kokoelmassa puolestaan toisen persoonan pronominipositiot määrittyvät usein tietyiksi henkilöhahmoiksi runojen maailmassa, ja pronominipositioiden kautta runoissa rakentuu moniäänisiä dialogeja määrittymättömien henkilöhahmojen välille. Näin lukijan huomio suunnataan ensisijaisesti kommunikaation ja arkipäivän kielenkäytön kliseiden sävyihin ja asiayhteyksiin pikemminkin kuin yksittäisten lausumien sisältöön. <i>A Nest of Ninnies i>-romaani toimii näennäisestä dialogisuudestaan huolimatta ennen kaikkea yksiäänisesti, sillä romaanin yksiulotteisten henkilöhahmojen esittämiä ajatuksia hallitsee parodioimaan pyrkivä kertojanääni. Ashberyn runojen ja romaanin tarkasteleminen osoittaa, että käsitys runoudesta väistämättä yksiäänisenä ja romaanista moniäänisenä ei ole kaikilta osin ongelmaton. Moniääninen, monimerkityksinen runo voi tarjota toiselle itsenäisen aseman.

Caution and necessity

In this paper I examine Crispin Wright's modal anti-realism as based on the availability of a certain attitude of Caution towards judgements of necessity. I think that Wright's account should be attractive in several ways for modal theorists with an anti-realist bend. However, the attitude of Caution to which it appeals has attracted some controversy. Wright himself has later come to doubt whether Caution is ultimately coherent. Here I first address Wright's worries concerning the coherence of Caution and show that they are unfounded. But then I argue that although the attitude of Caution is coherent, it cannot provide a suitable basis for a non-eliminativist account of necessity. I offer two different objections against Caution. (1) I argue that Wright's appeal to Caution, if successful, would show not only that modal judgement is non-objective but also that it is dispensable. Thus, I claim that appeal to Caution would seem to serve more as a threat against a non-eliminativist account of necessity, rather than as a potential adequate basis for it. However, (2) I argue that Wright's appeal to Caution is unsuccessful, for there is no genuine Caution: Caution is a mere verbal attitude.

La blogosphère et la fonction filtre : le cas de la campagne électorale de 2008 à São Paulo

Dans ce travail, j’étudie les relations entre la blogosphère politique dans la ville de São Paulo, au Brésil, et l’ensemble de l’écologie médiatique dans laquelle celle-ci est insérée. En établissant un dialogue avec les théories qui posent la dissémination des blogues comme le moment de répartition des moyens de production et de démocratisation de parole, je propose que la blogosphère doit plutôt être envisagée comme une instance de filtrage des produits des médias de masse. J’emprunte le concept de « dispositif » à Michel Foucault et à Giorgio Agamben, pour définir les médias du monde contemporain selon les termes d’un dispositif médiatique. J’emprunte aussi les concepts de « two-step flow of communications » et de « leader d’opinion » à Paul F. Lazarsfeld et Elihu Katz pour localiser la blogosphère dans l’ensemble de notre espace médiatique. Je défends également l’idée que les blogueurs exercent aujourd’hui une fonction semblable à celle des leaders d’opinion que décrivent Katz et Lazarsfeld – ce que je nomme la fonction-filtre de la blogosphère - et que ces blogueurs se situent dans la couche intermédiaire du flux d’informations dans les démocraties occidentales, c'est-à-dire celle qui se trouve entre les médias de masse et les récepteurs. Pour conduire ma recherche, j’ai réalisé une ethnographie virtuelle auprès des blogueurs de la ville de São Paulo, au Brésil, pendant la période de la campagne électorale de 2008 à la mairie. Ensuite, j’ai soumis l’ensemble de leur production discursive à une analyse sociolinguistique. Et je conclus que plutôt qu’étant le fruit d’une révolution, l’écologie médiatique contemporaine reprend - en les diversifiant et en les étendant - des processus que l’on ne pensait propres qu’aux dynamiques des médias de masse.

Adapting to climate change: an evolving research programme

Since its launch in 1977, the scientific issues addressed by papers published in Climatic Change have changed considerably. Nuclear winter came and went, and papers have come from an increasingly diverse range of disciplines. Most obvious, of course, has been the emergence to overwhelming dominance of papers concerned with the processes and consequences associated with the climate changes driven by increasing human emissions of greenhouse gases. Within this theme too, it is possible to track the evolution of different topics over the last thirty years. In the pages of Climatic Change, as within the climate change research community, increased attention has been given to adaptation to a changing climate. Here, I examine the scale and characteristics of adaptation research in Climatic Change, draw some general conclusions from the research published in Climatic Change, and suggest from this some future research directions.