Function and regulation of the scaffold protein IB1/JIP-1 in the uro-genital tract.

RESUME Ce mémoire de thèse traite de l'étude de la « scaffold »protéine ou protéine «échafaud», « Islet-Brain1/ JNK Interacting Protein 1 » (IB1/JIP-1) dans la vessie et la prostate, deux organes importants de l'appareil uro-genital. Cette protéine, mise en évidence dans notre laboratoire à la fin des année 90, a été reconnue pour réguler la voie de signalisation des « Mitogen-Activated Protein Kinases » (MAPKs), et en particulier de la MAPK appelée c-Jun N-terminal Kinase (JNK). Le réseau de voie de signalisation permet aux cellules de percevoir les changements dans le milieu extracellulaire et de permettre une réponse appropriée à ces différents stimuli. La connaissance des voies de signalisation a permis de mettre en évidence leur rôle crucial tant dans l'homéostase des tissus sains que dans des processus pathologiques comme l'oncogenèse. Parmi une vingtaine de voie de signalisation, la voie de signalisation des «MAPKinases » est une des plus importantes et a été montrée pour participer à diverses fonctions cellulaires telles que la différentiation, la motilité, la division et la mort cellulaire. La voie de signalisation des « MAPKinases » est typiquement constituée d'un module de trois kinases qui s'activent séquentiellement par phosphorylation. On note la présence d'une MAPK, d'un activateur de MAPK et d'un activateur de l'activateur de MAPK. Une fois la MAPK activée, elle permettra la régulation de différentes cibles dont certain facteur de transcription. Chez les mammifères, il existe 3 grands groupes de MAPKs : the extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK 1/2) cascade, qui régule préférentiellement la croissance et la différentiation cellulaire, ainsi que les cascades JNK et p38 qui régulent préférentiellement la réponse à différents stress cellulaires telle que l'inflammation ou l'apoptose. JNK est activé par différents stress cellulaire telle que les cytokines inflammatoires. JNK est également requis au cours du développement embryonnaire et contribue à la mort (apoptose) ou à la prolifération cellulaire. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle de JNK durant le processus tumoral, sans que son rôle soit clairement identifié. JNK pourrait avoir des fonctions différentes durant l'initiation puis de la progression tumorale. Chez les mammifères, les voies de signalisation intracellulaires forment un réseau complexe et elles interagissent entre elles, ce qui permet aux cellules une réponse adéquate aux multitudes de stimuli existants dans les organismes pluricellulaires. Parmi plusieurs mécanismes de régulation, les protéines dites « scaffold » ou «échafaud » jouent un rôle crucial dans l'homéostase de la voie de signalisation des «MAPKinase ». L'introduction revoit brièvement ces différents aspects, de la voie de signalisation des «MAPKinase et des connaissance sur IB1/JIP-1. Les premières études effectuées sur IB1/JIP-1 ont montré une expression relativement spécifique de cette protéine dans certains types de neurones ainsi que dans la cellule beta-sécrétrice d'insuline. IB1/JIP-1 régule la voie de signalisation JNK par interaction avec les différents composants du module, modifiant ainsi le spectre de substrats activés par JNK. La fonction précise de IB1/JIP-1 n'était pas encore élucidée, mais plusieurs travaux mettaient en lumière un rôle dans la régulation, et la sous-location cellulaire des composants de la voie de signalisation JNK, ainsi que dans la survie cellulaire à certain stress. Cette expression relativement spécifique est intrigante car elle suggère que sa présence serait nécessaire à une régulation spécifique de la MAPKinase JNK ou à certaines autres fonctions cellulaires également spécifiques de certains tissus. Le premier but de ce travail a consisté à mettre en évidence l'expression de IB1/JIP-1 dans l'appareil uro-génital et plus particulièrement dans la vessie et la prostate. Nos résultats ont montré que IB1/JIP-1 est spécifiquement exprimé au niveau de l'urothélium vésical, mais pas dans le muscle lisse. Il en est de même au niveau de la prostate où IB1/JIP-1 est exprimé spécifiquement au niveau de l'épithélium sécrétoire et absent au niveau du stroma fibro-musculaire. La vessie et la prostate sont des organes ou l'activité JNK pourrait être crucial tant dans l' homeostase tissulaire que dans le développement de pathologies bénignes ou malignes. La vessie et la prostate sont le siège fréquent de tumeur. La base pour le développement du cancer est complexe et implique plusieurs anomalies génétiques. Ce processus complexe lié au développement tumoral est encore loin d`être complètement élucidé, raison pour laquelle il est crucial de poursuivre l'étude des différents gènes pouvant être impliqué dans ces processus ou pouvant être utilisé comme outil thérapeutique. Dans l'urothelium de la vessie, la fonction de la MAPK JNK n'a été que très peu étudiée. Il existe quelques études, in vitro, suggérant une implication possible de cette voie de signalisation dans des processus telle que le développement ou la progression tumorale. Le chapitre 1 décrit une étude in vivo dans la vessie un modèle de stress mécanique, connu pour activer les MAPKinase. La dilatation vésicale, due à une obstruction urétrale, a mis en évidence une diminution de l'expression de IB1/JIP-1 ainsi qu'une activation de la MAPKinase JNK. Dans ce modèle, la régulation de IB1/JIP-1, par l'intermédiaire d'un vecteur viral, a permis de démontrer que IB1/JIP-1 régulait l'activité de JNK dans ce tissu. Pour poursuivre l'étude de cette fonction d' IB1/JIP-1 dans l'urothélium, nous avons investigué l'activité JNK dans des souris génétiquement modifiées et porteuse d'une délétion de 1 des 2 allèles du gène codant pour IB1/JIP-1, avec un contenu en IB1/JIP-1 diminué de moitié. L'activation de JNK est également augmentée dans l'urothelium au repos de ces souris, ce qui confirme la fonction régulatrice de JNK par IB1/JIP-1. Ces résultats ont permis de mettre en évidence un rôle critique de celle-ci dans l'homéostase de I`urothelium et suggère une nouvelle cible pour réguler la voie de signalisation dans ce tissu. En outre, la modulation des niveaux d'expression d'IB1/JIP-1 dans la vessie, in vivo, par l'intermédiaire de vecteurs viraux s'est révélée réalisable et indique un moyen élégant pour développer une thérapie génique dans cet organe. Un autre élément de ce travail de thèse, révélée au chapitre 2, a été d'étudier la régulation dans la vessie de rat de la communication intercellulaire de type « GAP ». Les cellules adjacentes partagent des ions, messagers secondaires et des petits métabolites par l'intermédiaire de canaux intercellulaire qui forment les jonctions de type « GAP ». Ce type de communications intercellulaire permet une activité cellulaire coordonnée, une caractéristique importante pour l'homéostase des organismes multicellulaire. Ce type de communication intercellulaire est formé de 2 demi-canaux appelés connexons. Chaque connexon est formé de six protéines appelées connexins (Cx). Il existe environ vingt connexines différentes nommées par leur poids moléculaire respectif. Les jonctions de type canaux "GAP" permettent aux cellules de communiquer avec les cellules voisines au quelles elles sont mécaniquement ou électriquement couplées. La vessie peut être particulièrement dépendante de la communication intercellulaire par les canaux « Gap » qui permettrait de coordonner la réponse de la musculature ainsi que de l'urothélium à l'augmentation de la pression transmurale du à l'accumulation d'urine, situation fréquemment observée dans le cadre de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Dans la vessie de rat, la connexine26 est exprimée uniquement dans l'urothelium. La Cx26, a été montrée pour être un possible « tumor suppressor gene » dans le cancer de vessie. Une augmentation de la Cx26 ainsi que du couplage des cellules urothéliales a été démontré dans notre modèle de stress mécanique sur la vessie de rat et est dépendante de 2 éléments de réponses connues pour interagir avec AP-1. La régulation de IB1/JIP-1 a permis de montrer que celle-ci régulait l'activité JNK, ainsi que l'activité du facteur de transcription AP-1, composé de c-Jun lui-même cible de JNK. Cette réduction de l'activité de AP-1 est associée à une diminution de l'expression du transcipt de la Cx26. En résumé, la Cx26 pourrait être régulée par le complexe AP-1 lui-même dépendant du contenu en IB1/JIP-1. Dans le chapitre 3, l'étude de IB1/J1P-1 s'est portée sur la prostate. Cet organe, siège fréquent de pathologie telle que le cancer ou l'hyperplasie bénigne de la prostate, exprime IB1/JIP-1 au niveau de son épithélium sécrétoire. Cette expression est maintenue dans une lignée cellulaire humaine largement étudiée est reconnue comme un modèle adéquat de cellules tumorales de type androgène-sensible. IB1/JIP-1 a été investigué dans un modèle in vitro d'apoptose en réponse à un agent appelé N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR) qui induit une activation de la MAPK JNK ainsi que également un diminution du contenu en IB1/JIP-1. La surexpression de IB1/JIP-1 en utilisant à nouveau des virus comme vecteur a démontré que IB1/JIP-1 était capable de réguler l'activité de JNK ainsi que les taux d'apoptose. Dans le cancer de la prostate, certains travaux ont montré que la différentiation neuroendocrine des cellules tumorales est associée à la progression tumorale et à la perte de sensibilité aux androgènes. Ce travail a permis de dévoiler l'augmentation d'expression de IB1/JIP-1 dans un modèle de neurodifferentiation des cellules d'une lignée prostatique humaine (LNCaP). Les mécanismes qui permettent une expression spécifique de IB1/JIP-1 ont été partiellement investiguée dans notre laboratoire. Son promoteur humain contient un « Neuron Restricive Silencer Element » (NRSE) connu pour se lier a répresseur transcriptionel appelé « RE-1 Silencer Transcription Factor » ou « Neuron Restrictive Silencer Factor » (REST/NRSF). NRSF/REST est capable de réprimer l'expression de gènes neuronaux en dehors du système neuronal. Il prend part à la différentiation terminale des gènes neuronaux. Dans le chapitre 3, on observe que l'activité de REST/NRSF est diminuée dans les cellules LNCaP qui se transdifferencient de manière neuroendocrine, et que REST/NRSF est capable de moduler l'expression de ces gènes cibles dans ce type cellulaire. Ces travaux laissent suggérer que NRSF/REST participe à l'acquisition du phénotype neuroendocrinien et pourrait être une cible pour réguler ce phénomène. En conclusion, ce travail de thèse présente l'expression de IB1/JIP-1 dans 2 organes de l'appareil uro-génital ; la vessie et la prostate. La fonction de IB1/JIP-1 a été étudiée in vivo dans la vessie de rat, ce qui a mis en évidence sa fonction régulatrice de l'activité de la MAPKinase JNK, et de l'activité du facteur de transcription AP-1 ; ainsi que sa possible implication régulatrice de gène cible tel que la Connexin 26 (Cx26). AP-1 et la Cx26 pourraient jouer un rôle dans le processus oncologique, tant dans le control de l'invasion cellulaire ou le control de la croissance cellulaire. Dans la prostate, IB1/JIP-1 régule également l'activité JNK; crucial dans la transmission de certains stimulis pro-apoptotiques. Dans un modèle de transdifférenciation neuroendocrinienne, phénotype possiblement lié au caractère agressif du cancer de la prostate, l'expression de IB1/JIP-1 est augmenté, suggérant soit un rôle possible dans le développement du phénotype neuronal ou une implication dans une fonction anti-apoptotique. Ce travail a donc permis d'élargir nos connaissances sur la régulation et le control de la voie de signalisation des MAPKinases par IB1/JIP-1, qui pourrait avoir encore d'autres fonctions dans ces tissus.

Immunotherapies for uro-genital cancers

Les cancers du col utérin et de la vessie prennent tous deux leur origine dans les sites muqueux et peuvent évoluer lentement de lésions superficielles (lésions squameuses intra-épithéliales de bas à haut grade (HSIL) et carcinomes in situ du col utérin (CIS); ou tumeurs non musculo-invasives de la vessie (NMIBC)) à des cancers invasifs plus avancés. L'éthiologie de ces deux cancers est néanmoins très différente. Le cancer du col utérin est, à l'échelle mondiale, le deuxième cancer le plus mortel chez la femme. Ce cancer résulte de l'infection des cellules basales de l'épithélium stratifié du col utérin par le papillomavirus humain à haut risque (HPV). Les vaccins prophylactiques récemment développés contre le HPV (Gardasil® et Cervarix®) sont des moyens de prévention efficaces lorsqu'ils sont administrés chez les jeunes filles qui ne sont pas encore sexuellement actives; cependant ces vaccins ne permettent pas la régression des lésions déjà existantes. Malgré un développement actif, les vaccins thérapeutiques ciblant les oncogènes viraux E6/E7 n'ont montré qu'une faible efficacité clinique jusqu'à présent. Nous avons récemment démontré qu'une immunisation sous-cutanée (s.c.) était capable de faire régresser les petites tumeurs génitales chez 90% des souris, mais chez seulement 20% des souris présentant de plus grandes tumeurs. Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle stratégie où la vaccination est associée à une application locale (intra-vaginale (IVAG)) d'agonistes de TLR. Celle-ci induit une augmentation des cellules T CD8 totales ainsi que T CD8 spécifiques au vaccin, mais pas des cellules T CD4. L'attraction sélective des cellules T CD8 est permise par leur expression des récepteurs de chemokines CCR5 et CXCR3 ainsi que par les ligants E-selectin. La vaccination, suivie de l'application IVAG de CpG, a conduit, chez 75% des souris, à la régression de grandes tumeurs établies. Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique le plus fréquente. La plupart des tumeurs sont diagnostiquées comme NMIBC et sont restreintes à la muqueuse de la vessie, avec une forte propension à la récurrence et/ou progression après une résection locale. Afin de développer des vaccins contre les antigènes associés à la tumeur (TAA), il est nécessaire de trouver un moyen d'induire une réponse immunitaire CD8 spécifique dans la vessie. Pour ce faire, nous avons comparé différentes voies d'immunisation, en utilisant un vaccin composé d'adjuvants et de l'oncogène de HPV (E7) comme modèle. Les vaccinations s.c. et IVAG ont toutes deux induit un nombre similaire de cellules T CD8 spécifiques du vaccin dans la vessie, alors que l'immunisation intra-nasale fut inefficace. Les voies s.c. et IVAG ont induit des cellules T CD8 spécifiques du vaccin exprimant principalement aL-, a4- et le ligand d'E-selectin, suggérant que ces intégrines/sélectines sont responsables de la relocalisation des cellules T dans la vessie. Une unique immunisation avec E7 a permis une protection tumorale complète lors d'une étude prophylactique, indépendemment de la voie d'immunisation. Dans une étude thérapeutique, seules les vaccinations s.c. et IVAG ont efficacement conduit, chez environ 50% des souris, à la régression de tumeurs de la vessie établies, alors que l'immunisation intra-nasale n'a eu aucun effet. La régression de la tumeur est correlée avec l'infiltration dans la tumeur des cellules T CD8 spécifiques au vaccin et la diminution des cellules T régulatrices (Tregs). Afin d'augmenter l'efficacité de l'immunisation avec le TAA, nous avons testé une vaccination suivie de l'instillation d'agonistes de TLR3 et TLR9, ou d'un vaccin Salmonella Typhi (Ty21a). Cette stratégie a entraîné une augmentation des cellules T CD8 effectrices spécifiques du vaccin dans la vessie, bien qu'à différentes échelles. Ty21a étant l'immunostimulant le plus efficace, il mérite d'être étudié de manière plus approfondie dans le contexte du NMIBC. - Both cervical and bladder cancer originates in mucosal sites and can slowly progress from superficial lesions (low to high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) and carcinoma in situ (CIS) in the cervix; or non-muscle invasive tumors in the bladder (NMIBC)), to more advanced invasive cancers. The etiology of these two cancers is however very different. Cervical cancer is the second most common cause of cancer death in women worldwide. This cancer results from the infection of the basal cells of the stratified epithelium of the cervix by high-risk human papillomavirus (HPV). The recent availability of prophylactic vaccines (Gardasil® and Cervarix®) against HPV is an effective strategy to prevent this cancer when administered to young girls before sexual activity; however, these vaccines do not induce regression of established lesions. Despite active development, therapeutic vaccines targeting viral oncogenes E6/E7 had limited clinical efficacy to date. We recently reported that subcutaneous (s.c.) immunization was able to regress small genital tumors in 90% of the mice, but only 20% of mice had regression of larger tumors. Here, we developed a new strategy where vaccination is combined with the local (intravaginal (IVAG)) application of TLR agonists. This new strategy induced an increase of both total and vaccine-specific CD8 T cells in cervix-vagina, but not CD4 T cells. The selective attraction of CD8 T cells is mediated by the expression of CCR5 and CXCR3 chemokine receptors and E-selectin ligands in these cells. Vaccination followed by IVAG application of CpG resulted in tumor regression of large established tumors in 75% of the mice. Bladder cancer is the second most common urological malignancy. Most tumors are diagnosed as NMIBC, and are restricted to the mucosal bladder with a high propensity to recur and/or progress after local resection. Aiming to develop vaccines against tumor associated antigens (TAA) it is necessary to investigate how to target vaccine-specific T-cell immune responses to the bladder. Here we thus compared using an adjuvanted HPV oncogene (E7) vaccine, as a model, different routes of immunization. Both s.c. and IVAG vaccination induced similar number of vaccine-specific CD8 T-cells in the bladder, whereas intranasal (i.n.) immunization was ineffective. S.c. and IVAG routes induced predominantly aL-, a4- and E-selectin ligand-expressing vaccine-specific CD8 T-cells suggesting that these integrin/selectin are responsible for T-cell homing to the bladder. A single E7 immunization conferred full tumor protection in a prophylactic setting, irrespective of the immunization route. In a therapeutic setting, only ivag and s.c. vaccination efficiently regressed established bladder-tumors in ca. 50 % of mice, whereas i.n. immunization had no effect. Tumor regression correlated with vaccine- specific CD8 T cell tumor-infiltration and decrease of regulatory T cells (Tregs). To increase efficacy of TAA immunization, we tested vaccination followed by the local instillation of TLR3 or TLR9 agonist or of a Salmonella Typhi vaccine (Ty21a). This strategy resulted in an increase of vaccine-specific effector CD8 T cells in the bladder, although at different magnitudes. Ty21a being the most efficient, it deserves further investigation in the context of NMIBC. We further tested another strategy to improve therapies of NMIBC. In the murine MB49 bladder tumor model, we replaced the intravesical (ives) BCG therapy by another vaccine strain the Salmonella Ty21a. Ives Ty21a induced bladder tumor regression at least as efficiently as BCG. Ty21a bacteria did not infect nor survive neither in healthy nor in tumor-bearing bladders, suggesting its safety. Moreover, Ty21a induced a transient inflammatory response in healthy bladders, mainly through infiltration of neutrophils and macrophages that rapidly returned to basal levels, confirming its potential safety. The tumor regression was associated to a robust infiltration of immune cells, and secretion of cytokines in urines. Infection of murine tumor cell lines by Ty21a resulted in cell apoptosis. The infection of both murine and human urothelial cell lines induced secretion of in vitro inflammatory cytokines. Ty21a may be an attractive alternative for the ives treatment of NMIBC after transurethral resection and thus deserves more investigation.

Long-term follow up (37-69 years) of patients with bladder exstrophy treated with ureterosigmoidostomy: uro-nephrological outcome

OBJECTIVE: To describe the urological and nephrological long-term outcome of patients born with classical bladder exstrophy treated with bilateral ureterosigmoidostomies in early childhood. PATIENTS AND METHOD: Out of 42 patients born with bladder exstrophy in Switzerland between 1937 and 1968, 25 participated in this study; seven had died, seven were lost to follow up and three refused consent. Assessment included chart review, clinical examination, and assessment of renal function and morphology. RESULTS: After a follow-up period of 37-69 years ((mean 50 years), 13 of the 25 participants (52%) had their ureterosigmoidostomy still in place. All others had different forms of urinary diversions. Fifteen (60%) patients had normal renal function or mild chronic kidney disease as assessed by estimated glomerular filtration rate. Three patients were on renal replacement therapy. MRI (n=16) showed 10 morphologically normal kidneys. One patient suffered from adenocarcinoma of the colon, five had benign colonic polyps, one urethral papillary carcinoma and 18 no evidence of tumor. CONCLUSION: The majority of our patients have normal or mildly impaired renal function and a well functioning ureterosigmoidostomy. This is remarkable, given the fact that ureterosigmoidostomies are considered to be refluxing high-pressure reservoirs at risk of renal injury and malignancy.

O Regresso a Casa

Assistimos, actualmente, a uma política de cuidados de saúde hospitalares orientada essencialmente para o tratamento da doença e reabilitação da Pessoa, em que se preconizam os internamentos hospitalares cada vez mais curtos e o regresso precoce a casa. O regresso a casa é uma realidade. Uma realidade que pressupõe: acessibilidade aos cuidados de saúde; avaliação das necessidades globais; organização e prática do trabalho interdisciplinar e em parceria; adequação ao tipo e grau das limitações; focalização na reabilitação e autonomia; respeito pelos direitos, dignidade e individualidade e o envolvimento da Pessoa e família. Deste modo, várias questões se levantam ao reflectirmos sobre esta problemática: Como podemos preparar o regresso de alguém a casa se não o enquadrarmos no seu processo de reabilitação e no seu contexto familiar, reconhecendo o seu lugar, as suas interacções e as suas potencialidades? Como podemos integrar e habilitar a família para a prestação de cuidados sem a conhecermos e sem identificarmos as suas necessidades? Como pode a família cuidar, se não for cuidada?

Granulomas do Pénis - Uma Complicação Rara da Terapia Intravesical com Bacilo Calmette-Guérin

A imunoterapia com o Bacilo Calmette-Guérin é amplamente usada no tratamento e profilaxia da neoplasia urotelial superficial. As complicações associadas ao tratamento são comuns. Os autores relatam um caso de inflamação granulomatosa do pênis, associada à terapia intravesical com Bacilo Calmette-Guérin, com múltiplos nódulos eritematosos indolores localizados na glande. É também efetuada uma revisão da literatura. A balanopostite granulomatosa é uma complicação rara associada à imunoterapia com Bacilo Calmette-Guérin, com uma apresentação clinicamente heterogênea que pode dificultar o diagnóstico. O seu reconhecimento clínico é essencial para o início precoce de tuberculostáticos e interrupção de Bacilo Calmette-Guérin.

Papel da Linfadenectomia no Tumor Renal

Objetivos: Avaliar os benefícios e morbilidade da linfadenectomia (LND) como componente integral da nefrectomia radical. Material e Métodos: Efetuámos uma pesquisa bibliográfica exaustiva com recurso a vários motores de busca informática, incluindo MEDLINE, PUBMED, GOOGLE SEARCH e AUA MEDSEARCH, correspondendo o período de análise aos últimos 30 anos, entre 1980 e 2010, e utilizando como palavras-chave, exclusivamente em terminologia anglosaxónica, as seguintes: lymph node dissection, lymphadenectomy, renal cell carcinoma, renal tumor, kidneyneoplasms, radical nephrectomy, staging e prognosis. Para uma validação rigorosa das publicações relevantes, utilizámos a Tabela de Níveis de Evidência e Graus de Recomendação de Oxford publicada em Março de 2009. Com base nestas informações, tentámos analisar em detalhe o papel da linfadenectomia no tratamento do carcinoma de células renais e o seu impacto em termos prognósticos. Resultados: Em mais de 150 artigos, considerados pelos autores como relevantes e bem estruturados, apenas 1 era um estudo prospetivo e aleatorizado (Nível de Evidência 1/Grau de Recomendação A). Neste estudo de 772 doentes N0 M0, a taxa de LND positiva foi de 4,0% em status ganglionar clinicamente negativo, não tendo havido qualquer vantagem na sobrevivência e, por isso, não foi recomendada por rotina. Embora a informação obtida da maioria dos estudos seja contraditória, vários estudos retrospetivos recomendam a LND como potencialmente benéfica em casos selecionados de tumor agressivo e em contexto de nefrectomia citorredutora seguida de terapêutica adjuvante,realçando alguns autores a remoção total, sempre que possível, de quaisquer adenopatias palpáveis. Conclusão: A LND não está recomendada, por rotina, em tumores renais com gânglios linfáticos clinicamente negativos. Terá algum benefício potencial em casos selecionados de tumor agressivo e em contexto de cirurgia citorredutora seguida de terapêutica adjuvante, incentivando-se nestas situações a remoção total, se possível, das adenopatias palpáveis. Consequentemente, o tipo de LND deverá ser individualizada e dependente do estadio/extensão da doença neoplásica. Será, provavelmente, útil em futuros protocolos de terapêutica adjuvante desde que associados a inquestionável melhoria da sobrevivência.

Dermite de Contacto à Mitomicina C. 6 Casos

A Mitomicina C está entre uma variedade de agentes quimioterapêuticos intravesicais actualmente disponíveis para o tratamento do carcinoma superficial da bexiga. Cerca de9% destes doentes desenvolve reacções adversas cutâneas, geralmente dermites de contacto, localizadas nas mãos, pés, genitais, ou erupções mais disseminadas. Descrevem-se 6 casos de dermite de contacto alérgica à Mitomicina C, observados entre Junho/2004 e Março/2005,emcinco doentes do sexo masculino e umdo sexo feminino, com uma idade média de 70 anos.

Prostatic Artery Embolization in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia: Short and Medium Follow-Up

To evaluate the short and mid-term results of prostatic artery embolization in patients with benign prostatic embolization. Retrospective study between March 2009 and June 2011 with 103 patients (mean age 66.8 years, 50-85) that met our inclusion criteria with symptomatic benign prostatic hyperplasia. The clinical outcome was evaluated by the International Prostate Symptom Score (IPSS), quality of life (QoL), International Index of Erectile Function, prostate volume (PV), prostate-specific antigen (PSA), peak urinary flow (Q(max)), and post-void residual volume (PVR) measurements at 3 and 6 months, 1 year, 18 months, and 2 years after PAE and comparison with baseline values was made. Technical and clinical successes, as well as poor clinical outcome definitions, were previously defined. In this review, we evaluate the short and mid-term clinical outcomes and morbidity of patients treated only with non-spherical polyvinyl alcohol. Six months after the procedure, the PV decreased about 23%, IPSS changed to a mean value of 11.95 (almost 50% reduction), the QoL improved slightly more than 2 points, the Q(max) changed to a mean value of 12.63mL/s, the PVR underwent a change of almost half of the baseline value, and the PSA decreased about 2.3ng/mL. In the mid-term follow-up and comparing to the baseline values, we still assisted to a reduction in PV, IPSS, QoL, PVR, and PSA, and an increase in Q(max). Prostatic Artery Embolization is a safe procedure with low morbidity that shows good short- and mid-term clinical outcome in our institution.

Unilateral Versus Bilateral Prostatic Arterial Embolization for Lower Urinary Tract Symptoms in Patients with Prostate Enlargement

PURPOSE: This study was designed to compare baseline data and clinical outcome between patients with prostate enlargement/benign prostatic hyperplasia (PE/BPH) who underwent unilateral and bilateral prostatic arterial embolization (PAE) for the relief of lower urinary tract symptoms (LUTS). METHODS: This single-center, ambispective cohort study compared 122 consecutive patients (mean age 66.7 years) with unilateral versus bilateral PAE from March 2009 to December 2011. Selective PAE was performed with 100- and 200-μm nonspherical polyvinyl alcohol (PVA) particles by a unilateral femoral approach. RESULTS: Bilateral PAE was performed in 103 (84.4 %) patients (group A). The remaining 19 (15.6 %) patients underwent unilateral PAE (group B). Mean follow-up time was 6.7 months in group A and 7.3 months in group B. Mean prostate volume, PSA, International prostate symptom score/quality of life (IPSS/QoL) and post-void residual volume (PVR) reduction, and peak flow rate (Qmax) improvement were 19.4 mL, 1.68 ng/mL, 11.8/2.0 points, 32.9 mL, and 3.9 mL/s in group A and 11.5 mL, 1.98 ng/mL, 8.9/1.4 points, 53.8 mL, and 4.58 mL/s in group B. Poor clinical outcome was observed in 24.3 % of patients from group A and 47.4 % from group B (p = 0.04). CONCLUSIONS: PAE is a safe and effective technique that can induce 48 % improvement in the IPSS score and a prostate volume reduction of 19 %, with good clinical outcome in up to 75 % of treated patients. Bilateral PAE seems to lead to better clinical results; however, up to 50 % of patients after unilateral PAE may have a good clinical outcome.