Avaliação da argila atapulgita para potencial uso como excipiente farmacêutico em formas sólidas

Clays are natural materials that have great potential for use as excipients for solid dosage forms. Palygorskite is a type of clay that has hydrophilic properties as well as a large surface area, which could contribute to the dissolution of drugs. Thus, the present study aims to evaluate the use of palygorskite clay, from Piaui (Northeast region of Brazil), as a pharmaceutical excipient for solid dosage forms, using rifampicin and isoniazid as the model drugs. The former is a poorly soluble drug often associated with isoniazid for tuberculosis treatment. Palygorskite was characterized by X-ray diffraction (XRD), X-ray fluorescence (XRF), particle size, transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM) and specific surface area (BET). The rheological and technological properties of palygorskite were determined and compared to those of talc, magnesium stearate and Aersosil 200. Mixtures between drugs and palygorskite were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TG) combined with thermal analysis (DTA) and Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR), where the results were compared with those of the individual compounds. In addition, dissolution studies of solid dispersions and capsules containing the drugs, mixed with either palygorskite or a mixture of talc and magnesium stearate, were performed. The results showed that palygorskite has small particles with a high surface area. Its rheological characteristics were better than those of others commonly used glidants and lubricants. There was no interaction between palygorskite and the drugs (rifampicin and isoniazid). Among the dispersions studied, the mixture with palygorskite (5%) showed the highest drug dissolution when compared to other excipients. The dissolution of the rifampicin capsules containing palygosrkite was faster in higher concentrations. However, these differences were statistically different only in the first minutes of the dissolution experiment. The dissolution profile of isoniazid was also statistically different on the initial part of the experiment. The formulations prepared with isoniazid and palygorskite showed higher drug dissolution, but it was in descending order of concentration. According to these results, the palygorskite clay used in this study has great potential for application as an excipient for solid dosage forms

Determinação simultânea de Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Etambutol em comprimidos com doses fixas combinadas

Os comprimidos utilizados no tratamento da tuberculose possuem quatro fármacos associados, isoniazida, pirazinamida, etambutol e rifampicina, e são distribuídos gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde. Os métodos analíticos oficiais para analisar este medicamento estão especificados na Farmacopeia Americana 36a edição e na Farmacopeia Internacional 4a edição. Porém, estes compêndios oficiais não possuem monografias para análise simultânea dos quatro fármacos. O objetivo deste estudo foi desenvolver uma metodologia para determinar simultaneamente os princípios ativos em comprimidos dose fixa combinada, utilizando-se cromatografia a líquido de alta eficiência com detector de ultravioleta-visível, pois é de grande importância para o controle da qualidade do medicamento. O método desenvolvido utilizou coluna cromatográfica C18 (250 x 4,6) mm e 5 μm, fase móvel constituída de fase aquosa (85 % tampão formiato de amônio 0,3 mol/L pH 5, 15 % metanol e 0,005 mol/L de Cu2+ ou 250 mg/L de CuSO4.5H2O) e fase orgânica (metanol, 0,1 % de trietilamina e 0,2 % de ácido fórmico). O fluxo foi de 1,0 mL/min e comprimento de ondade 265 nm para isoniazida, pirazinamida e o etambutol e de 335 nm para rifampicina. Este método apresentou desvio padrão relativo inferior a 2,0 % na precisão e linearidade para os quatro fármacos estudados.

Estudo de pré-formulação para dose fixa combinada dos tuberculostáticos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (4 em 1)

According to the global framework regarding new cases of tuberculosis, Brazil appears at the 18th place. Thus, the Ministry of Health has defined this disease as a priority in the governmental policies. As a consequence, studies concerning treatment and prevention have increased. Fixed-dose combination formulations (FDC) are recognized as beneficial and are recommended by WHO, but they present instability and loss on rifampicin bioavailability. The main purpose of this work was to carry out a pre-formulation study with the schedule 1 tuberculosis treatment drugs: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol and pharmaceutical excipients (lactose, cellulose, magnesium stearate and talc), in order to develop an FDC product (150 mg of rifampicin + 75 mg of isoniazid + 400 mg of pyrazinamide + 250 mg of ethambutol). The studies consisted of the determination of particle size and distribution (Ferret s diameter) and shape through optical microscopy, as well as rheological and technological properties (bulk and tapped densities, Hausner Factor, Carr s Index, repose angle and flux rate) and interactions among drugs and drug excipient through thermal analysis (DSC, DTA, TG and your derivate). The results showed that, except isoniazid, the other drugs presented poor rheological properties, determined by the physical characteristics of the particles: small size and rod like particles shape for rifampicin; rectangular shape for pyrazinamide and ethambutol, beyond its low density. The 4 drug mixture also not presented flowability, particularly that one containing drug quantity indicated for the formulation of FDC products. In this mixture, isoniazid, that has the best flowability, was added in a lower concentration. The addition of microcrystalline cellulose, magnesium stearate and talc to the drug mixtures improved flowability properties. In DSC analysis probable interactions among drugs were found, supporting the hypothesis of ethambutol and pyrazinamide catalysis of the rifampicin-isoniazid reaction resulting in 3- formylrifamycin isonicotinyl hydrazone (HYD) as a degradation product. In the mixtures containing lactose Supertab® DSC curves evidenced incompatibility among drugs and excipient. In the DSC curves of mixtures containing cellulose MC101®, magnesium stearate and talc, no alterations were observed comparing to the drug profiles. The TG/DTG of the binary and ternary mixtures curves showed different thermogravimetrics profiles relating that observed to the drug isolated, with the thermal decomposition early supporting the evidences of incompatibilities showed in the DSC and DTA curves

Obtenção de sistemas multiparticulados de isoniazida revestidos com polímero de liberação entérica

Known for thousands of years, tuberculosis (TB) is the leading cause of mortality by a single infectious disease due to lack of patient adherence to available treatment regimens, the rising of multidrug resistant strains of TB (MDR-TB) and co-infection with HIV virus. Isoniazid and rifampicin are the most powerful bactericidal agents against M. tuberculosis. Because of that, this couple of drugs becomes unanimity in anti-TB treatment around the world. However, the rifampicin in acidic conditions in the stomach can be degraded rapidly, especially in the presence of isoniazid, which reduces the amount of available drug for absorption, as well as its bioavailability, contributing to the growing resistance to tuberculostatic drugs. Rifampicin is well absorbed in the stomach because of its high solubility between pH 1 and 2 and the gastric absorption of isoniazid is considered poor, therefore it is mostly intestinal. This work has as objective the development of gastro-resistant multiple-systems (granules and pellets) of isoniazid aiming to prevent the contact with rifampicin, with consequent degradation in acid stomach and modulate the release of isoniazid in the intestine. Granules of isoniazid were obtained by wet method using both alcoholic and aqueous solutions of PVP K-30 as aggregating and binder agent, at proportions of 5, 8 and 10%. The influence of the excipients (starch, cellulose or filler default) on the physical and technological properties of the granules was investigated. The pellets were produced by extrusionesferonization technique using isoniazid and microcrystalline cellulose MC 101 (at the proportion of 85:15) and aqueous solution of 1% Methocel as platelet. The pellets presented advantages over granular, such as: higher apparent density, smaller difference between apparent and compaction densities, smoother surface and, especially, smaller friability, and then were coated with an organic solution of Acrycoat L 100 ® in a fluidized bed. Different percentages of coating (15, 25 and 50%) were applied to the pellets which had their behavior evaluated in vitro by dissolution in acidic and basic medium. Rifampicin dissolution in the presence of uncoated and coated isoniazid pellets was evaluated too. The results indicate that the gastro resistance was only achieved with the greatest amount of coating and isoniazid is released successfully in basic step. The amount of rifampicin in the dissolution medium when the isoniazid pellets were not coated was lower than in the presence of enteric release pellets. Therefore, the polymer Acrycoat L 100 ® was efficient for coating with gastro-resistant function and can solve the problem of low bioavailability of rifampicin and help to reduce its dosage

Perfil de dissolução in vitro de comprimidos de primaquina disponíveis para tratamento de malária no Brasil

A ineficácia clínica de muitos medicamentos tem servido de alerta para estudos mais profundos sobre os componentes da formulação, processos empregados e características físico-químicas dos fármacos. O objetivo deste trabalho foi avaliar a liberação in vitro de comprimidos de fosfato de primaquina disponíveis no Brasil para tratamento da malária, e o desenvolvimento de novas formulações de liberação convencional. Embora os comprimidos de fosfato de primaquina estudados tenham sido aprovados pelos critérios propostos pela Farmacopéia Americana (2006) para o teste de dissolução, não apresentaram desempenho adequado para o perfil de dissolução, mostrando retenção do fármaco durante a liberação. Os resultados indicam a existência de problemas nos comprimidos de fosfato de primaquina analisados, podendo sugerir como um dos fatores responsáveis pelo aparecimento de resistência dos parasitas.

Aspectos epidemiológicos da tuberculose multirresistente em serviço de referência na cidade de São Paulo

Com o objetivo de estudar algumas características epidemiológicas dos portadores de tuberculose pulmonar multirresistente e suas influências sobre o controle e o tratamento, foi avaliada uma coorte de 4 anos de pacientes selecionados pela recuperação do Mycobacterium tuberculosis no escarro, resistência à rifampicina, isoniazida e mais uma terceira droga usual ou falência do esquema de reserva, matriculados em uma referência na cidade de São Paulo. As variáveis estudadas foram: sexo e idade, tipo de multirresistência, contágio, condições associadas, perfil de resistência às drogas usuais e distribuição das lesões na radiologia convencional. Revistos 182 pacientes, 112 (61,5%) masculinos, com idade variando entre 16 e 64 anos (35,7±6,8). Com base na história terapêutica foram discriminados os seguintes tipos: MR-primária (com teste de sensibilidade inicial), 11 (6%), MR-pós-primária (irregularidade no tratamento anterior), 134 (74%) e MR-indeterminada (falência após uso regular informado dos esquemas usuais), 37 (20%). Contágio presente em 41 de 170 pacientes, predominando o intradomiciliar sobre o institucional. Identificados 4 surtos familiares e nenhum institucional. O abandono (45%) foi a mais freqüente condição associada, seguido do etilismo (27%), falência seqüencial aos esquemas de retratamento (23%), contágio com multirresistência (15%), reações adversas às drogas (6%), HIV-positivo (4%) e diabetes (3%). Resistência à rifampiina+isoniazida em 100%, 83% à estreptomicina e 47% ao etambutol. Todos com cavidades no Rx de tórax convencional, unilaterais em 35 (19%). Discutem-se os achados e apresentam-se sugestões.

Pulmonary tuberculosis: evaluation of interferon-gamma levels as an immunological healing marker based on the response to the Bacillus Calmette-Guerin

Tuberculosis (TB) is a disease caused by Mycobacterium tuberculosis whose interaction with the host may lead to a cell-mediated protective immune response. The presence of interferon-g (IFN-gamma) is related to this response. With the purpose of understanding the immunological mechanisms involved in this protection, the lymphoproliferative response, IFN-g and other cytokines like interleukin (IL-5, IL-10), and tumor necrosis factor alpha (TNF-a) were evaluated before and after the use of anti-TB drugs on 30 patients with active TB disease, 24 healthy household contacts of active TB patients, with positive purified protein derivative (PPD) skin tests (induration > 10 mm), and 34 asymptomatic individuals with negative PPD skin test results (induration < 5 mm). The positive lymphoproliferative response among peripheral blood mononuclear cells of patients showed high levels of IFN-g, TNF-a, and IL-10. No significant levels of IL-5 were detected. After treatment with rifampicina, isoniazida, and pirazinamida, only the levels of IFN-g increased significantly (p < 0.01). These results highlight the need for further evaluation of IFN-g production as a healing prognostic of patients treated.

Tuberculose Primária da Mama

Objetivos: apresentar casuística de tuberculose mamária e a avaliação dos métodos diagnósticos e clínicos para diagnóstico diferencial com carcinoma e sua evolução após tratamento. Pacientes e Métodos: foram incluídas duas pacientes com tuberculose mamária admitidas e acompanhadas em nosso Serviço de Mastologia e uma paciente da clínica privada no período de março 2001 a março de 2002. Foram avaliados os sintomas e sinais clínicos, achados laboratorias e de imagem, curso clínico, resposta terapêutica e seguimento. Resultados: a média de idade foi de 40,6 anos. Os sinais e sintomas mais freqüentes foram a dor e tumoração na mama. Em duas pacientes o diagnóstico presuntivo baseou-se nos achados clínicos e histopatológicos (processo inflamatório granulomatoso) e na resposta terapêutica aos tuberculostáticos. O diagnóstico microbiológico foi dado obtido em apenas uma paciente, por meio do achado do bacilo de Koch no tecido mamário. O esquema tríplice tuberculostático utilizado foi à base de rifampicina, isoniazida e pirazinamida, obtendo-se regressão das lesões mamárias. Conclusão: a tuberculose mamária primária é entidade rara que pode se apresentar clinicamente como nódulo mamário e radiologicamente como carcinoma, sendo importante o seu conhecimento para diagnóstico diferencial na presença de massa mamária.

Coexistência de linfadenite axilar tuberculosa e metástase ganglionar de carcinoma lobular de mama: relato de um caso

Relato do caso de uma mulher com 83 anos apresentando nódulo e retração de pele na mama direita com oito meses de evolução. Ao exame físico verificou-se nódulo sólido de 5 cm, localizado no quadrante súpero-lateral de mama direita, associado a presença de retração de pele correspondente e linfonodos axilares não coalescentes ipsilaterais. O resultado da mamografia evidenciou nódulo de 4 cm de diâmetro irregular no quadrante súpero-lateral da mama direita (bi-rads V). Estádio clínico: T2N1M0 (IIB). O tratamento cirúrgico incluiu mastectomia radical modificada (à Maden) com dissecção axilar níveis I, II e III. Avaliação histopatológica demonstrou a presença de carcinoma lobular infiltrativo que mediu 2,5 cm (T2), presença de linfadenite granulomatosa causada por tuberculose em linfonodos dos níveis I, II e III, associados a metástase de carcinoma lobular em um único nível linfático, nível I. Estádio patológico: pT2pN1aM0. A paciente recebeu tratamento para tuberculose ganglionar com rifampicina, isoniazida e pirazinamida por um ano. Foram solicitados receptores hormonais, os quais mostraram-se positivos, sendo feito terapia adjuvante com tamoxifeno. Durante o primeiro ano de seguimento a paciente evoluiu bem, sem sinais de recidiva local ou metástases a distância.

Características clínico-demográficas de pacientes hospitalizados com tuberculose no Brasil, no período de 1994 a 2004

OBJETIVO: Descrever as características clínico-demográficas de pacientes com tuberculose internados no Hospital Nestor Goulart Reis, de Américo Brasiliense (SP). MÉTODOS: Investigação epidemiológica através de um estudo observacional, retrospectivo, descritivo, conforme as fichas de internações de pacientes com tuberculose, ocorridas no período de 1994 a 2004. RESULTADOS: O número de pacientes com tuberculose durante o período foi de 1787: 117 (7%) eram do sexo feminino; 1670 (93%) eram do sexo masculino; e 1215 (68%) eram separados, solteiros ou viúvos. O grau de escolaridade mais freqüente foi o de 1º grau incompleto (74%). A faixa etária mais atingida (de 30 a 50 anos) totalizou 63%. O alcoolismo esteve associado em 61%. A profissão mais freqüente foi a de lavrador (25%) e 70% dos pacientes estavam desempregados. A forma clínica mais freqüente foi a pulmonar (92%). O índice de alta por indicação médica foi de 60%. em 34% dos casos foi utilizado um esquema terapêutico diferente do usual (rifampicina, isoniazida e pirazinamida). CONCLUSÕES: O perfil dos internos para tratamento da tuberculose neste hospital indicou que estes tinham necessidades diferenciadas: dificuldades para cuidar de si mesmos (os casos sociais) e necessidade de terapia diferenciada do esquema usual, o que justificou as internações. O Hospital cumpriu importante papel social no tratamento e orientação destes pacientes.

Caracterização da tuberculose multidroga resistente durante a gravidez, em Campinas, Estado de São Paulo, Brasil, no período de 1995 a 2007

INTRODUÇÃO: Foi feito um acompanhamento das gestantes tratadas para tuberculose multidroga resistente (TB-MDR) durante a gravidez, em Campinas, Estado de São Paulo, no período de 1995 a 2007. MÉTODOS: No estudo retrospectivo, foram incluídas pacientes com cepa resistente, pelo menos à isoniazida e à rifampicina e gravidez em qualquer momento, durante o tratamento. Os casos receberam esquema individualizado baseado nos padrões de resistência medicamentosa e nos antecedentes de tratamento de cada paciente. RESULTADOS: Sete gestantes apresentaram resistência a duas ou mais drogas. Três já estavam grávidas, antes do início do tratamento e quatro engravidaram depois. Duas estavam com Aids, uma foi a óbito e em outra ocorreu falência de tratamento. Todas apresentaram tuberculose avançada com achados radiológicos graves e para cinco pacientes o tempo médio da conversão do escarro foi de quatro meses. Duas gestantes foram curadas. Dois recém-nascidos foram infectados com o HIV por suas progenitoras. CONCLUSÕES: O resultado do tratamento foi insatisfatório e a supervisão direta é imperativa na TB-MDR durante a gestação. O planejamento familiar deve ser fortemente recomendado.

Caracterização fisiológica da compatibilidade reprodutiva de ameixeira japonesa

O objetivo deste trabalho foi caracterizar fisiologicamente a compatibilidade reprodutiva de seis cultivares de ameixeira japonesa (Prunus salicina), por meio da avaliação da frutificação e do crescimento do tubo polínico (CTP). A percentagem de frutificação foi determinada 40 dias após cruzamentos controlados, realizados a campo, entre seis cultivares. O grau de compatibilidade foi avaliado in vivo, para determinar o CTP. O pegamento de frutos foi muito baixo para todos os cruzamentos: máximo de 8,1%, com a autopolinização de 'Reubennel'. Nos cruzamentos in vivo, o CTP apresentou variações significativas em cada genitor feminino. Os cruzamentos 'América' x 'Pluma 7' e 'Rosa Mineira' x 'Santa Rosa' foram incompatíveis, enquanto a autofecundação de 'América' e 'Pluma 7' apresentou autoincompatibilidade. Não houve frutificação, no campo, no cruzamento 'Reubennel' x 'Rosa Mineira' e nos recíprocos entre 'Rosa Mineira' e 'Amarelinha' x 'América' e 'Amarelinha', e 'Pluma 7' e 'Santa Rosa' x 'América'. No entanto, na polinização in vivo, o CTP atingiu o óvulo ou o ovário nesses cruzamentos. Apenas os cruzamentos entre 'América' x 'Pluma 7' e 'Rosa Mineira' x 'Santa Rosa' são incompatíveis, e a cultivar América é autoincompatível.

Caracterização anatômico-fisiológica da compatibilidade reprodutiva de ameixeira-japonesa

O objetivo do trabalho foi caracterizar fisiologicamente a compatibilidade reprodutiva de sete cultivares de ameixeira-japonesa (Prunus salicina Lindl) por meio de hibridações, análise de frutificação efetiva e do crescimento de tubos polínicos (CTP). O frui set foi determinado 40 dias após as hibridações controladas, realizadas a campo. O grau de compatibilidade foi avaliado invivo, para determinar o CTP. A cv. América apresentou bom fruit set quando polinizada com as cvs. Rosa Mineira (26,7%), Amarelinha (8,7%) e Reubennel (12,7%). Os cruzamentos 'Gulf Blaze' x 'Gulf Rubi', 'Gulf Rubi' x 'Gulf Rubi' e 'Gulf Rubi' x 'Gulf Blaze' obtiveram um fruit set de 11,36%, 3,84% e 9,94%, respectivamente. Na polinização em laboratório, os tubos polínicos atingiram o óvulo ou ovário nesses cruzamentos, com exceção da autopolinização da 'Gulf Rubi'. No campo, não houve frutificação efetiva na autopolinização da 'América' e 'Gulf Blaze' e no cruzamento da 'América' x 'Pluma 7'. Os tubos polínicos nesses cruzamentos não chegaram a atingir o óvulo, com exceção da autopolinização da 'Gulf Blaze'. Concluiu-se que apenas os cruzamentos entre 'América' x 'Pluma 7' são incompatíveis, e a cultivar América é autoincompatível.

Caracterização, compatibilidade e ocorrência de reprodução sexual entre isolados de Pyricularia grisea de diferentes hospedeiros

A brusone, causada por Pyricularia grisea (teleomorfa Magnaphorthe grisea), possui uma ampla gama de hospedeiros. No Brasil, arroz, trigo, triticale e cevada são as culturas que sofrem quedas significativas de produtividade devido ao ataque desse patógeno. Além desses cereais, outras gramíneas também têm apresentado sintomas dessa doença. Os objetivos dessa pesquisa foram: a) caracterizar sexualmente isolados de P. grisea desses hospedeiros baseado na determinação do "mating type", fertilidade, sexualidade, compatibilidade sexual, b) analisar o grau de compatibilidade sexual entre isolados de brusone de trigo e de outras gramíneas, c) estudar a ocorrência da reprodução sexual em isolados de trigo. Os resultados obtidos através de ensaios "in vitro" constataram: 1) compatibilidade sexual de P. grisea do trigo com Bromus catharticus, Phalaris canariensis e X. triticosecal; 2) desbalanço entre porcentagem de MAT1-1 e MAT1-2, com predominância de MAT1-1 na população de P. grisea do trigo; 3) existência de um campo de isolados de trigo com baixa habilidade de cruzamento; 4) baixa possibilidade de ocorrência de reprodução sexual de P. grisea em campos de trigo, mesmo com existência de ambos "mating type" num mesmo campo.

Caracterização de isolados de Diplodia pinea da região Sul do Brasil por meio da compatibilidade micelial e de marcadores RAPD

RESUMO O objetivo do trabalho foi caracterizar quatro isolados de Diplodiapinea da região Sul do Brasil e estimar sua variabilidade genética, baseados na compatibilidade vegetativa e marcadores RAPD. Na compatibilidade vegetativa, os isolados foram pareados em placas de Petri com meio BDA e formaram linhas escuras quando incompatíveis e linhas claras cotonosas quando incompatíveis. Para a caracterização molecular dos isolados, a extração de DNA foi realizada em amostras obtidas de micélio cultivado em meio BDA dos isolados originais e os monospóricos derivados. O DNA das amostras foi avaliado em reação de polimerase em cadeia (PCR), utilizando onze sequências diferentes de primers RAPD inespecíficos. O agrupamento dos morfotipos foi realizado pelo método UPGMA e coeficiente de similaridade de Jaccard. Somente um marcador RAPD mostrou polimorfismo, indicando que os isolados apresentam pequena divergência genética, porém suficiente para indicar mais de morfotipo presente.