Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

L’immunothérapie tumorale à médiation cellulaire est un traitement qui utilise le système immunitaire des patients afin d’induire une réponse des lymphocytes T CD8+ (T CD8+) contre la tumeur. Cette réponse est produite suite à la reconnaissance des antigènes par les T CD8+. Ces cibles sont appelées antigènes tumoraux (TAA) et définies comme des protéines exprimées par les cellules cancéreuses mais absentes des tissus normaux. Par une approche bio-informatique, notre laboratoire a identifié Dickkopf-1 (DKK1), une protéine inhibitrice de la voie de Wnt, comme un TAA potentiel. Une immunothérapie à médiation cellulaire efficace requiert l’identification de TAA candidats pertinents. Le traitement de patients par immunothérapie pourrait également être améliorées par l’augmentation de la puissance d’action anti-tumorale ainsi que la persistante des T CD8+ spécifiques aux TAA. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- La caractérisation de l’expression de DKK1 dans les cancers communs et la détermination de son immunogénicité afin de valider sa candidature comme TAA. 2- La reprogrammation des T CD8+, de patients atteints d’un cancer commun, vers un phénotype moins différentié afin d’augmenter leur potentiel anti-tumoral et leur persistance. Dans le premier objectif, nous avons caractérisé l’expression de DKK1 dans le cancer du sein et dans d’autres cancers communs. Le profil d’expression de DKK1 a été étudié par RT-PCR et par ELISA dans plusieurs lignées cellulaires de cancer et dans les tissus normaux. L’expression de DKK1 a aussi été étudiée dans des échantillons cliniques provenant de cancers du sein, du poumon et du rein. Trente pourcents (30%) des tumeurs provenant d’un cancer du sein exprimaient DKK1. La moitié des tumeurs DKK1(+) était triple négative, donc pas de récepteurs d’œstrogène et de progestérone et était Her-2/neu(-) (ces patientes ont des possibilités de traitements très restreintes). De plus, 50% des échantillons cliniques de tumeurs du poumon et 30% des tumeurs de rein exprimaient DKK1. Les observations effectuées dans le cancer du poumon ont été, par la suite, corroborées par d'autres groupes qui ont montré une corrélation entre l'expression de DKK1 et un mauvais pronostic. Après avoir confirmée l’expression de DKK1 dans les cancers communs, justifiant ainsi sa candidature comme TAA, nous avons évalué l’immunogénicité de DKK1. Pour ce faire, nous avons effectué des stimulations in vitro de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de patient(e)s atteint(e)s d’un cancer du sein ou du poumon avec des peptides dérivés de DKK1 pouvant être présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) HLA-A*0201. Des clones de T CD8+ reconnaissant un peptide de DKK1 ont été identifiés et isolés. Par essai multiplex et cytométrie de flux intracellulaire, la polyfonctionnalité d’un ces clones T CD8+ spécifiques à DKK1 a été étudiée et a révélée un profil effecteur, renforçant ainsi la candidature de DKK1 comme TAA. Dans l’ensemble, les résultats obtenus dans cette première partie de thèse suggèrent une possible utilisation de DKK1 en immunothérapie contre les cancers communs, attribuable à son expression dans ces cancers et la possibilité de faire proliférer des T CD8+ effecteurs spécifiques à DKK1 à partir de sang de patients. Dans la seconde partie de cette thèse, je décrirai la manipulation in vitro des T CD8+ de patients atteints d’un cancer commun, afin d’augmenter la force et la durée de leurs fonctions anti-tumorales. Il a été démontré que des lymphocytes moins différentiés sont capables d’une réponse immunologique plus efficace et durable. Nous avons basé ce projet sur l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de la GSK-3, pour activer de la voie de Wnt chez les T CD8+ et ainsi leur conférer un phénotype moins différentié, partageant des caractéristiques de la cellule naïve et de la cellule mémoire. Des cultures de T CD8+, spécifiques à des antigènes viraux, en présence de l’inhibiteur ont permis d’augmenter la sécrétion d’interféron (IFN)- et leur activité cytotoxique. Ces résultats indiquent un effet de l’activation de la voie de Wnt sur la fonction des T CD8+. Ces observations sont rapportées pour la première fois chez les T CD8+ humains et suggèrent une nouvelle stratégie, applicables à l’immunothérapie du cancer, afin de prolonger la persistance des cellules ainsi que leur activité anti-tumorale. En conclusion, ces travaux de recherche ont mené à la réalisation d’une étape très importante dans la validation de la candidature de DKK1 comme TAA pour les cancers communs, soit la démonstration de son expression dans ces cancers et son absence dans les tissus normaux dérivés d’organes importants. Ces travaux ont également mené à la démonstration de l’immunogénicité de DKK1, par l’identification d’un peptide de DKK1 reconnu par les T CD8+. De plus, l’étude de la polyfonctionnalité des T CD8+ spécifiques à DKK1 a révélée un profil effecteur favorable pour l’obtention d’une réponse anti-tumorale efficace. Ces découvertes pourraient servir à l’élaboration d’une stratégie d’immunothérapie à médiation cellulaire pour les cancers communs. Pour sa part, l’étude phénotypique et fonctionnelle de la modulation de la voie de Wnt dans les T CD8+ a donné lieu à l’observation d’un phénotype encore jamais rapporté chez l’humain, conférant aux T CD8+ un aspect moins différentié avec des caractéristiques propre à un phénotype mémoire. Ces résultats sont pertinents dans l’amélioration de l’immunothérapie du cancer, passant par l’augmentation de la persistance des lymphocytes. En résumé, les résultats présentés dans cette thèse de doctorat fournissent des évidences indéniables quant à la validation de DKK1 comme TAA pour une immunothérapie à médiation cellulaire des cancers communs. Ces résultats fournissent également des preuves quant à la pertinence de la reprogrammation des T CD8+ par l’activation de la voie de la voie de Wnt, afin de générer des lymphocytes médiateurs plus efficaces pour ce type de thérapie.

Comportements sexuels chez les adolescents en Afrique sub-Saharienne : l’exemple du Burkina Faso, du Ghana, du Malawi et de l’Ouganda

On s’accorde à dire que les adolescents constituent l’avenir quel que soit le temps et l’espace considéré. Il est également reconnu que le développement de leur capital humain et social, nécessaire pour une vie adulte de qualité, dépend des conditions dans lesquelles ils vivent et de l’environnement dans lequel s’opérera la transition vers cette vie adulte. Plus que dans toute autre partie du monde, ce constat est encore plus d’actualité en Afrique sub-Saharienne où, à la situation socio-économique déjà précaire, s’ajoutent d’importants problèmes de santé sexuelle et reproductive auxquels font face les adolescents en particulier le VIH. Conscients de l’enjeu majeur que représente la santé des adolescents, les gouvernements en Afrique sub-Saharienne, aidés en cela par les organismes non-gouvernementaux et toute la communauté internationale, ont inscrit la promotion de stratégies efficientes en santé sexuelle et reproductive des adolescents comme haute priorité dans leurs agendas. Mais force est de constater que l’élaboration et la mise en œuvre de telles stratégies supposent la production de connaissances sans cesse actualisées ainsi que la formulation de politiques innovatrices basées sur des données probantes et éprouvées en matière de santé sexuelle et reproductive, ce qui n’est pas toujours le cas. De plus, le fait que ce segment particulier de la population ne constitue pas un groupe homogène pose un défi supplémentaire quant à l’élaboration de stratégies généralisables. Fort de ce qui précède, le présent travail, qui porte sur le Burkina Faso, le Ghana, le Malawi et l’Ouganda, fait d’abord le point sur les problèmes majeurs de santé sexuelle et reproductive auxquels fait face cette frange spécifique de la population, tout en jetant un regard critique sur les efforts déployés par les sciences sociales pour les analyser. Il apporte ensuite des réponses à des questions spécifiques de recherche que nous nous sommes posées à travers les trois articles qui constituent l’ossature de cette thèse et dont l’essentiel de l’analyse empirique peut être résumé comme suit : Dans le premier article, nous sommes partis du constat suivant : dans les quatre pays étudiés, une importante proportion des adolescents qui se déclarent non encore sexuellement actifs pensent paradoxalement que leurs chances de contracter le VIH sont très grandes. Face à un tel constat, la question que l’on est en droit de se poser est celle de savoir pourquoi sont-ils si préoccupés? Quels sont les facteurs qui déterminent cette perception du risque? Les résultats confirment ce que certaines études ont déjà démontré à savoir que les individus élaborent leur propre définition du risque qui peut ne pas se résumer nécessairement à une opposition binaire «risque/aucun risque», mais est plutôt fonction des caractéristiques individuelles mais aussi du contexte social et épidémiologique dans lesquels ils vivent. Le deuxième article de la thèse analyse le contexte dans lequel s’opère la transition vers le premier rapport sexuel chez les adolescentes des quatre pays étudiés. Il part du constat selon lequel les recherches ont très souvent abordé les comportements sexuels des adolescents sous un angle marqué par la dichotomie entre les «sexuellement actifs» et les «non encore sexuellement actifs». Or le calendrier de l’entrée en sexualité et le contexte dans lequel elle a lieu (dans l’union ou hors union) sont non seulement des marqueurs des comportements sexuels à risque vis-à-vis du VIH, mais ils conditionnent aussi et surtout la qualité de la transition vers l’entrée dans la vie adulte. Les résultats montrent ici également que le contrôle parental est significativement associé à une faible probabilité pour les adolescents d’initier la sexualité hors de l’union. Quant au troisième article, il se penche sur un cas précis de comportement à risques chez les adolescents: le multipartenariat sexuel aggravé par la non utilisation systématique du condom, pourtant le seul moyen pour l’instant (en dehors de l’abstinence) de se protéger contre les infections sexuellement transmissibles et le VIH/SIDA. Les résultats montrent entre autres que le contrôle parental est significativement associé à une faible probabilité de comportement sexuel à risque, défini ici comme étant la co-occurrence de plusieurs partenaires sexuels au cours de 12 derniers mois et la non-utilisation systématique du condom avec chacun des partenaires. Sur un plan programmatique, ce résultat est plutôt encourageant car il prouve que l’autorité parentale jadis considérée comme érodée, demeure une pierre angulaire dans les stratégies de prévention du VIH chez les adolescents.

Rôle des ligands du récepteur au CNTF dans le développement et étude de la signalisation induite par ces cytokines dans des modèles cellulaires de cancer

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle des ligands du récepteur au CNTF dans le développement et étude de la signalisation induite par ces cytokines dans des modèles cellulaires de cancer

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Questionnaire des pensées et anticipations au sujet du cancer

Le présent mémoire a pour objectif de développer un questionnaire qui permettra éventuellement de comparer l’influence respective des pensées négatives, positives et réalistes sur l’adaptation psychologique au cancer du sein, et ce, durant et après les traitements de chimiothérapie. Ce questionnaire a été développé de manière à avoir une structure similaire à celle du Orientation to Motherhood scale (OM; Churchill & Davis, 2010), lequel quantifie la fréquence d’occurrence de pensées anticipatoires à valence positive et négative afin de déterminer si l’orientation de pensée des répondants est davantage négative, positive ou réaliste. Ce mémoire vise également à récolter de l’information sur la nature des pensées des patientes avant la chimiothérapie. Deux étapes ont été nécessaires afin de rencontrer ces objectifs. Dans un premier temps, vingt-cinq femmes atteintes d’un cancer du sein ont pris part à une première série d’entrevues individuelles visant à générer une banque d’items potentiels pour le questionnaire (N = 15). Par la suite, une deuxième série d’entrevues a été menée afin de permettre la tenue d’une étude pilote (N = 10) et de raffiner la forme et le contenu du questionnaire. Le Questionnaire des pensées et anticipations au sujet du cancer (PAC) est un questionnaire auto-rapporté de 51 items permettant de documenter la fréquence de diverses pensées anticipatoires à valence positive et négative chez les femmes s’apprêtant à commencer des traitements de chimiothérapie pour un cancer du sein. Les résultats de l’étude pilote sont encourageants quant à la capacité du PAC à discriminer les participantes entre elles sur la fréquence de leurs pensées à valence positive et négative. De plus, les différents profils observés chez les participantes de l’étude pilote supportent l’existence d’une relation entre les réponses au PAC et la détresse psychologique. Les données préliminaires mettent également en lumière la plus forte fréquence de pensées à valence positive que négative.

Implication du virus Epstein-Barr ainsi que de la protéine virale EBNA1 dans la modification de l’épissage alternatif et dans le développement du cancer de l’estomac

Le virus Epstein-Barr est un des virus dotés de propriétés oncogéniques. Ceci est inquiétant car le virus est présent sous forme d’infection latente dans 95% de la population adulte au niveau mondial. Bien que ce virus soit associé surtout aux lymphomes, d’autres types de cancer sont aussi connus par leur association à cette infection tels que le carcinome gastrique. En fait, 10% de tous les cas de carcinome gastrique sont associés à la présence du virus Epstein-Barr. Plusieurs protéines du virus ont été étudiées individuellement afin d’établir leurs propriétés oncogéniques. Parmi celles-ci, la protéine virale EBNA1 joue un rôle important au niveau de la carcinogénèse et son expression est détectée au niveau des tissus gastriques cancéreux associés à l’infection par le virus Epstein-Barr. Des études réalisées au cours de ces dernières années montrent la relation entre un patron aberrant de l’épissage alternatif des ARN messagers et différents types de cancer, comme le cancer du sein et de la prostate. Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire visent à établir si le virus Epstein-Barr est capable de changer le patron d’épissage alternatif au niveau des tissus cancéreux de l’estomac. L’utilisation de données de séquençage à haut débit fait sur des tissus cancéreux et tissus sains d’estomac (infectés ou non par le virus Epstein-Barr) permettra d’estimer les changements au niveau du patron d’épissage alternatif en relation à l’état des tissus et de la présence du virus Epstein-Barr. Les résultats obtenus nous montrent que l’épissage alternatif de plus de 500 gènes est altéré lorsque le virus est présent. Parmi ces gènes plusieurs codent pour des facteurs d’épissage, des facteurs de transcription, et des suppresseurs de tumeurs qui pourraient être impliqués dans le processus de développement du cancer. Finalement, nos résultats montrent que le patron d’épissage alternatif d’une cellule est modifié lorsque celle-ci est infectée par le virus Epstein-Barr ou qu’elle exprime une de ses protéines virales EBNA1, et ces altérations touchent plusieurs gènes impliqués dans des processus biologiques et qui semblent favoriser le développement du cancer.

L'offre de services du bilan de compétences

Le bilan de compétences permet à l’adulte de faire le point sur les compétences développées, notamment au fil de sa vie professionnelle, et d’établir un plan d’action qui en tient compte. Au Québec, cet outil intéresse autant les adultes, pour mieux valoriser leurs expériences de travail et les aider dans des décisions d’orientation, que les acteurs du domaine de l’orientation. Cependant, nombreux sont les adultes qui, lorsqu’ils veulent effectuer une démarche de bilan de compétences s’ils en connaissent l’existence, ne savent pas à qui s’adresser. Cet essai vise donc à répondre à la question : Comment le monde de l’orientation fait-il la promotion du bilan de compétences? L’analyse de contenu quantitative et qualitative de 49 sites Web de conseillères et conseillers d’orientation annonçant, dans le cadre de leur pratique privée, offrir le service de bilan de compétences a mené à trois principaux constats. Tout d’abord, non seulement le bilan de compétences n’est pas promu auprès de la population sur les sites Web, mais c’est aussi le cas pour les services d’orientation en général. Ensuite, malgré que peu ou pas de stratégies de communication soient utilisées pour faire la promotion du bilan de compétences, certaines le sont pour la promotion des services de façon générale. Enfin, l’autre constat est la grande variété dans la forme et le contenu des sites Web analysés. Il y a de petits et de grands sites, des modernes et des conventionnels. Certains sont très détaillés, d’autres sont plutôt sommaires.

La distribution et la diffusion du livre québécois dans la sphère numérique : le cas de l’Entrepôt numérique (ANEL – De Marque)

En 2008, le Québec fait son entrée dans le marché du livre numérique. Cette année-là, l’Association nationale des éditeurs de livres du Québec (ANEL) s’associe avec l’entreprise De Marque pour créer l’Entrepôt numérique (www.entrepotnumerique.com), une plateforme de diffusion et de distribution de livres numériques québécois. Sa structure permet de stocker et de gérer les fichiers numériques, tout en offrant aux éditeurs une interface personnalisée afin que chacun puisse commercialiser ses titres en quelques étapes simples. Dès le départ, les instigateurs de ce projet font le pari de mettre en place une infrastructure de diffusion-distribution propre aux Québécois et qui répond à l’internationalisation du marché du livre. Mais les enjeux sont nombreux pour les professionnels du système-livre du Québec qui tentent de s’adapter aux nouvelles structures et de se frayer un chemin dans la sphère numérique. À la fois d’ordre technologique, économique et culturel, ces enjeux posent la double question de la commercialisation d’une nouvelle forme de livre et de la présence de la culture québécoise sur le web. En effet, face à la multiplication des titres et devant l’espace infini de la Toile, comment assurer la circulation et la promotion du livre numérique ? Comment adapter les circuits traditionnels à un nouveau format de livre qui se distingue de la forme fixe du livre imprimé que l’on connaît ? Et comment, surtout, la culture québécoise peut-elle prendre place auprès de géants internationaux comme Amazon, Google ou Apple ? Ayant précisément pour mandat d’offrir une solution de diffusion numérique simple et efficace aux éditeurs québécois et canadiens-français, l’Entrepôt numérique distribue la production de 148 éditeurs, donnant ainsi aux lecteurs un accès à un catalogue mutualisé comptant 17 144 publications. Plus de 750 000 livres numériques ont été vendus depuis 2009 et de nombreuses ententes de partenariat ont été signées avec 194 revendeurs provenant de 58 pays. Or, en assurant la circulation et la commercialisation des titres dans l’espace numérique, l’Entrepôt numérique participe à la mutation du secteur de la diffusion-distribution au Québec. Il illustre ainsi les évolutions techniques, économiques et structurelles du marché. S’intéresser à l’Entrepôt numérique comme objet d’étude, c’est donc s’intéresser aux enjeux (technologiques, culturels, économiques) pouvant se dégager des nouvelles stratégies de circulation et de commercialisation du livre numérique implantées au sein de la filière québécoise.  Trois chapitres composent ce mémoire. Le premier propose un historique de l’Entrepôt numérique. En décrivant à la fois les enjeux de départ, les acteurs impliqués et l’évolution de la plateforme, il permet de situer les conditions culturelles, commerciales et éditoriales ayant permis le développement de cette plateforme. Le deuxième chapitre, qui examine les mécanismes de distribution via l’Entrepôt numérique, met en lumière les différents jalons qui marquent le passage de la distribution traditionnelle à la distribution du livre numérique. Enfin, le troisième chapitre porte sur les mécanismes de diffusion du livre numérique de la plateforme et illustre ainsi les nouvelles conditions de promotion du livre dans la sphère numérique. En somme, la présentation de l’historique de l’Entrepôt numérique et l’examen des mécanismes de diffusion et de distribution de la plateforme permettent d’offrir une meilleure préhension des transformations et enjeux émanant de l’industrie du livre numérique au Québec, entre 2007 et 2015.

Internet au service du patrimoine. Cartographie dynamique de l'inventaire des géotopes d'importance nationale

L'inventaire des géotopes d'importance nationale, aujourd'hui proche de son état final, est le fruit d'un long travail de sélection, de documentation ainsi que de définition et de numérisation des périmètres des sites initié dans les années 1990 par le groupe de travail pour la protection des géotopes en Suisse (Strasser et al. 1995, Berger et al. 2008). Il représente un outil au service de la diffusion et à la promotion du géopatrimoine suisse, auprès de la population en général et des professionnels des géosciences en particulier, dans un but de valorisation patrimoniale et de protection et par une sensibilisation à la valeur particulière et à la vulnérabilité des géotopes.¦C'est dans cet objectif qu'a été développée une interface cartographique rendant accessible sur Internet le contenu de cet inventaire. L'outil de web mapping utilisé - GoogleMaps API - permet en effet d'enrichir une interface de navigation intuitive de diverses fonctions additionnelles offertes par la cartographie sur internet (Kraak 2004, Plewe 2007). La carte n'est donc pas seulement une représentation de la réalité permettant la localisation de différents objets, mais également un outil de recherche thématique et spatiale ainsi qu'un index reliant chaque objet cartographié à diverses informations.¦Porte d'accès aux données des site à une échelle individuelle ou globale, mais aussi outil d'exploration, cette interface propose plusieurs niveaux d'utilisation, correspondant aux diverses interactions possibles avec ces données : naviguer et découvrir les sites, réaliser des sélections multiples, comparer les géotopes à d'autres données, comme l'inventaire fédéral des paysages. L'utilisateur peut ainsi produire à chaque fois la carte qui répond à ses besoins et à ses questions. En donnant à tous accès au contexte et aux particularités de chaque site par delà la globalité abstraite de l'inventaire, cette application se veut avant tout un outil au service de la médiation du géopatrimoine.

Régulation du processus métastatique tumoral par l'oxyde nitrique (NO), le TGF-β el les cellules de l'hôte

RESUME Nous avons étudié le rôle de deux molécules, le Transfon-ning Growth Factor (TGF-β) et l'oxyde nitrique (NO), dans le processus métastatique. Deux clones tumoraux ont été sélectionnés à partir d'un carcinome du côlon pour leur différence de potentiel tumorigénique dans des rats syngéniques. La croissance tumorale du clone progressif PROb a été corrélée à sa capacité à sécréter le TGF-β actif Cependant, la transfection du clone régressif REGb, sécrétant du TGF-β latent, par une vecteur codant pour le TGF-β bio-actif n'a pas permis d'induire le développement tumoral. Les deux clones tumoraux présentent des activités des protéases MMP-2, APN et DPPIV identiques et qui ne semblent pas modifiées par le TGF-β. L'interaction des cellules tumorales avec l'endothélium et l'activité de la NO synthase (iNOS) responsable de la synthèse de NO sont impliqués dans la progression de nombreux cancers. Le clone PROb, mais pas le clone REGb, inhibe l'activation de la iNOS des cellules endothéliales par sa sécrétion de TGF-β actif Les deux clones montrent cependant des propriétés d'adhésion identiques aux cellules endothéliales et sont capables d'inhiber par contact cellulaire direct l'activation de la iNOS endothéliale. Ceci suggère que ces contacts directs pourraient créer un micro-environnement favorable à la conversion du TGF-β latent en TGF-β actif ou à d'autres interactions moléculaires pouvant réguler l'activation endothéliale. Par ailleurs, les deux clones activent des macrophages du système nerveux central, organe où ils ne forment pas de métastases, mais pas les macrophages circulants, illustrant des mécanismes différentiels et spécifiques dans l'activation de différents types de cellules immunitaires. Afin de mieux comprendre le rôle du NO dans la dissémination métastatique, deux clones cellulaires différant par le taux d'activité de la iNOS ont été sélectionnés à partir de la lignée murine parentale de carcinome du sein EMT-6. Bien que le NO soit un inhibiteur potentiel de la prolifération cellulaire, les deux clones montrent des propriétés prolifératives identiques in vitro. Les cellules EMT-6H qui produisent peu de NO in vitro forment de nombreux nodules tumoraux pulmonaires in vivo corrélés à une mortalité significative des souris syngéniques injectées. Les cellules EMT-6J qui présentent une expression élevée de iNOS et de NO induisent de rares nodules tumoraux pulmonaires et peu de mortalité. Dans ce modèle, l'expression tumorale de NO semble donc défavoriser la croissance tumorale. Les deux clones cellulaires ont des propriétés identiques d'adhésion et de prolifération mesurées in vitro sur des cellules endothéliales primaires isolées de différents organes et in vivo par une colocalisation identique dans les poumons de souris syngéniques 48h après leur injection. Les cellules EMT-6H présentent une activité MMP-2 plus élevée alors que les activités des protéases APN et DPPIV sont identiques dans les deux clones cellulaires. Le TGF-β soluble ainsi que les fibroblastes primaires bloquent la prolifération des deux clones cellulaires. Cependant, l'activation préalable des fibroblastes par du TGF-β restaure partiellement la prolifération du clone EMT-6H mais pas celle du clone EMT-6J. Ces résultats montrent que le rôle de molécules telles que le TGF-β et le NO tumoral dans la progression tumorale doit être considéré dans un contexte d'interactions des cellules tumorales avec les différentes types cellulaires de l'hôte: en particulier, notre travail souligne que les macrophages et les fibroblastes sont déterminants dans la progression métastatique des carcinomes du côlon ou du sein. RESUME DESTINE A UN LARGE PUBLIC Les métastases tumorales, disséminées et intraitables par chirurgie, représentent un problème majeur dans le traitement clinique du cancer. Elles sont dues à des cellules tumorales qui ont migré de leur site tumoral primaire, circulé et survécu dans le système vasculaire de l'hôte, échappé au système immunitaire, adhéré à et survécu sur l'endothélium des vaisseaux, et envahi le tissu sous-jacent où elles ont proliféré. Cette capacité à former des métastases implique de nombreux facteurs dont certains ont été identifiés mais dont le rôle reste controversé dans les différentes études. Nous nous sommes intéressés au rôle de l'oxyde nitrique (NO) et du facteur de croissance et de transformation cellulaire TGF-β. Dans les carcinomes du sein, l'expression des enzymes responsables de la synthèse de NO a été corrélée avec l'invasion tumorale mais aussi avec un pronostic favorable selon les études. Deux clones cellulaires ont été isolés à partir de la tumeur mammaire EMT-6 chez la souris. Le clone EMT-6H sécrète peu de NO et forme de nombreuses tumeurs dans les poumons des souris *entraînant leur décès. Le clone EMT-6J sécrète beaucoup de NO et ne se développe que peu dans les poumons. Dans ce modèle expérimental, le NO semble donc défavoriser la croissance tumorale. L'analyse des interactions avec les cellules de l'hôte rencontrées lors de la formation de métastases pulmonaires a montré que les deux clones cellulaires adhérent et prolifèrent de manière similaire sur les cellules endothéliales tapissant l'intérieur des vaisseaux sanguins. L'arrêt des cellules tumorales dans les poumons ne permet donc pas d'expliquer la différence de croissance tumorale. Cependant, le clone agressif EMT-6H présente une activité élevée d'une protéase (MMP-2) qui lui permettrait par la suite d'envahir le tissu pulmonaire. Par ailleurs, l'activation des fibroblastes du tissu pulmonaire par le TGF-β, une molécule observée dans des conditions inflammatoires, permet au clone agressif EMT-6H de proliférer mais inhibe la croissance du clone EMT-6J. Dans un modèle expérimental de carcinome du côlon, le TGF-β est considéré favorable à la croissance tumorale. Isolées à partir de la même tumeur initiale, deux lignées de cellules ont des comportements opposés lorsqu'elles sont injectées sous la peau des rats. La capacité de la lignée PROb à former des tumeurs a été corrélée à la sécrétion de TGF-β actif L'introduction du gène codant pour le TGF-β actif dans la lignée REGb, qui ne sécrète pas de TGF-β actif et ne forme pas de tumeurs chez le rat, ne restaure pas leur potentiel tumorigénique. Dans ce modèle, l'expression de TGF-β actif ne semble donc pas suffisante à la croissance tumorale. Les interactions avec différents types cellulaires de l'hôte ont été étudiées. Les deux lignées tumorales adhérent de manière similaire sur les cellules endothéliales et sont capables d'inhiber leur activation, un mécanisme qui pourrait participer à la destruction. Les deux lignées activent les cellules immunitaires du système nerveux central, un organe où elles ne forment pas de métastase. Ces résultats suggèrent que la sélection des cellules métastatiques ne s'effectue pas sur l'endothélium des vaisseaux sanguins mais à des étapes ultérieures dans le micro- environnement cellulaire du nouvel organe colonisé. SUMMARY Metastasis results from the migration of tumor cells from their primary tumor, circulation through the bloodstream, attachment to the endothelium, and invasion of the surrounding tissue where they create a microenvironnement favoring their growth. This multistep process implies various cellular interactions and molecules. Among those, we were interested in the role of the Transforming Growth Factor beta (TGF-β) and the nitric oxide (NO). Two cell lines were isolated from a rat colon tumor and assessed for their metastatic potential in vivo. The PROb cell line that expresses active TGF-β formed subcutaneous tumors in rats while the REGb cell line that expresses only latent TGF-β did not. Transfection of REGb cells with a plasmid encoding for the active form of TGF-β failed to restore their metastatic ability. Thus TGF-β secretion is not sufficient to induce colon carcinoma progression. Activities of various proteases such as APN, DPPIV and MMP were similar in both cell lines and were not regulated by TGF-β. Interactions with the endothelium as well as NO synthase activity (iNOS) and local NO concentrations are believed to be crucial steps in cancer metastasis. Coculture of the two clones with endothelial cells inhibited the cytokine-triggered activation of the iNOS enzyme in primary rat endothelial cells but only PROb cells were capable of increasing the expression of IL-6, a protumoral interleukin that may participate in the impairment of the anti-tumoral immune response of the host. Both cell lines exhibited potential to activate microglial cells but not bone marrow-derived macrophages, pointing to a differential regulation of specialized immune cells. To better understand the conflicting role of NO in breast cancer progression, two cell clones were selected from the murine tumorigenic cell line EMT-6 based on their iNOS activity and NO secretion. Although NO has been shown to inhibit cell proliferation, the two cell clones exhibited similar proliferation rates in vitro. The EMT-6H cells expressed little NO and grew actively in the lungs of syngenic mice, leading to their death. Opposite results were observed with the EMT-6J cells. In these in vivo conditions, NO seems to impair tumor growth. Both clones exhibited similar in vitro adhesive properties to primary endothelial cells isolated from various mouse organs and similar localization in the lungs of mice 48 hours after injection. Sustained metalloproteinase MMP-2 activity was detected in the tumorigenic EMT-6H clone, but not in the EMT-6J cells while other proteases such as APN and DPPIV showed no difference. These results suggested that the two clones differed in invasion steps following adhesion to the endothelium and that NO did not participate in previous steps. Consistent with this, both soluble TGF-β and supernatants of cultures of mouse primary lung fibroblasts inhibited the growth of the two clones. However, previous activation of these fibroblasts with TGF-β restored the growth of the tumorigenic EMT-6H cells, but not of EMT-6J cells. Altogether, these results indicate that the role of a given molecule, such as NO or TGF-β, must be considered in a context of interaction of tumor cells with host cells. They further imply that interaction of tumor cells with specialized immune cells and with stromal cells of the colonized organ, rather than with the endothelium, are critical in regulating metastasis.

Développement Durable du Tourisme au Cap Vert

Les îles du Cap Vert, ont servi de zone d’étude pour ce travail de recherche, qui traite de la gestion du tourisme et de son rapport avec l’environnement. L’objectif de ce travail consiste à suggérer des orientations pour une gestion du tourisme dans le cadre d’une stratégie de développement durable, afin de minimiser les impacts du secteur sur le milieu. On constate que : 1. Le tourisme entraîne plusieurs impacts au niveau économique, socioculturel et environnemental. Ces impacts peuvent être positifs ou négatifs et les ampleurs dépendent de la spécificité de chaque pays ou région. 2. Au Cap Vert on observe les impacts suivants: - Des perspectives d’augmentation des bénéfices économiques ; - Du point de vue environnementale la biodiversité et les écosystèmes naturels sont fragiles et il y a une tendance à la dégradation qui pourrait être accélérée avec le développement d’un tourisme mal planifié. Pour les ressources hydriques et énergétiques il n’existe pas de problèmes graves liées au tourisme, néanmoins une augmentation de la pression est à prévoir avec la croissance du tourisme. La gestion des déchets et la dégradation des zones côtières sont des problèmes actuels et tendent à s’aggraver considérablement. En matière de tourisme et d’environnement il y a plusieurs institutions et législations sont mis sur pied pour réglementer ce domaine. Des mesures politiques et législatives de promotion du développement durable sont prévues à cet effet. Néanmoins existent encore des insuffisances au niveau de la coordination entre les acteurs et l’adéquation de la législation existante. La participation de la population locale dans la gestion des ressources naturelles et dans les projets touristiques est faible. Pour le Cap Vert comme pour d’autres pays insulaires en développement, des études plus approfondies et des analyses plus fines sont nécessaires afin d’améliorer la compréhension de la situation réelle et de proposer des solutions concrètes.

L'insertion sociale plurielle des femmes cadres supérieurs en Suisse : contribution à l'étude du bien-être subjectif au quotidien : approche qualitative intégrative

RESUME« L'insertion sociale plurielle des femmes cadres supérieurs en Suisse. Contribution à l'étude du bien-être subjectif au quotidien. Approche intégrative qualitative. »Depuis une quarantaine d'années, nombreux sont les travaux qui étudient les relations entre les différents milieux de vie au quotidien et, plus particulièrement, l'impact de leurs articulations singulières sur la santé. Nous y identifions deux axes principaux : l'un aborde ce phénomène selon une perspective de « conflit travail-famille » en termes de « stress », l'autre se focalise davantage sur la promotion du « bien-être » au travers d'une approche d'« équilibre travail-vie ». Or, l'ensemble de ces recherches considère comme «pathogènes» les désajustements, les contradictions et les tensions vécus au quotidien. Selon cette tendance, le « bien-être » apparaît comme un état d'équilibre ultime indépendant du contexte de vie du sujet. Toutefois, peu de recherches portent sur la dimension située du bien-être dans son rapport à l'activité concrète au sein des milieux deNotre étude s'intéresse à cette question auprès des femmes cadres supérieurs, selon une perspective critique et développementale en psychologie de la santé (Lyons & Chamberlain, 2006 ; Santiago-Delefosse, 2002,2011 ; Malrieu, 1989 ; Vygotski, 1985). En effet, cette population constitue un terrain privilégié pour comprendre le sens donné à l'activité à partir des contraintes, responsabilités et demandes perçues dans des contextes parfois contradictoires, et pour analyser le rôle de ces derniers dans un bien-être subjectif.En cohérence avec notre positionnement théorique, nous avons mené des entretiens qualitatifs focalisés sur l'activité quotidienne auprès de 20 femmes, et ceci en deux temps (T1-T2) (40 entretiens). Les résultats issus des analyses du contenu des discours permettent de définir le vécu de l'articulation des milieux de vie chez nos participantes, selon trois axes à la fois interdépendants et autonomes. Chaque axe se définit par une série de supports spécifiques jouant un rôle structurant dans leur bien-être subjectif. Ainsi, le premier axe se caractérise par des supports de maîtrise subjective, ainsi que par l'appropriation de contraintes sociales et corporelles, selon un rythme de l'activité soutenu. Le deuxième s'accompagne de supports qui favorisent la prise de distance au travers du relâchement du rythme et du lâcher prise de la maîtrise, par la création d'espaces personnels et sociaux « pour soi ». Enfin, le troisième porte sur le positionnement de soi par rapport à autrui en termes de « personnalisation ».Construits en rapport à la corporéité et à autrui au sein de contextes spécifiques, ces différents supports prennent leur sens au sein d'un système de pratiques global, unique pour chaque femme. Selon cette conception critique, le bien-être subjectif chez les femmes cadres se définit comme le fruit d'un processus mouvant issu des tensions vécues entre les trois axes de l'articulation des milieux de vie. Il est par conséquent social, corporel et psychologique.Nos résultats ouvrent des perspectives de recherche et d'intervention, notamment en santé et travail. Ces ouvertures sont orientées vers une approche intégrative en psychologie de la santé, c'est-à-dire, de la prise en compte dans des questions de santé et de bien-être du processus de construction du sujet en relation à son insertion sociale plurielle.ABSTRACT« Plural social participation among women senior managers in Switzerland. Contribution to the study of subjective well-being in everyday life. An integrative and qualitativeapproach.»For the last forty years, a large body of literature has studied the relationships between different social realms in everyday life and, more particularly, the impact of their singular intertwinements with health. We identify two main trends : The first one focuses on this phenomenon through the « work-family conflict » perspective in terms of « stress » whilst the second one is more concerned by the promotion of « well-being » through a « work-life balance » approach. However, both of these trends consider disadjustments, contradictions and tensions in everyday life as « pathogenic ». According to this conception, « well- being » appears as an ultimate state of balance which is indépendant from the subject's life context. Nevertheless, few studies have examined the situated dimension of well-being in its link to concrete activity in social realms.Our research is concerned with this issue among women senior managers from a critical and developmental perspective in Health Psychology (Lyons & Chamberlain, 2006 ; Santiago-Delefosse, 2002, 2011 ; Malrieu, 1989 ; Vygotski, 1985). In fact, this population represents a favourable field so as to study : how the meaning of daily activity is constructed accross different and often conflictive social realms ; to understand the many ways in which this population deals with perceived constraints, responsibilities and requests, and to analyse the role of situated plural activity in subjective well-being.Consitent with our theoretical framework, we have designed a qualitative method. We have conducted two-time (T1-T2) interviews with 20 women by focusing on their daily activity (40 interviews). The Thematic Content Analysis reveals that four different social realms are articulated among our participants through three main axes, which are at the same time interdependent and autonomous. Each one of these axis is defined by a certain number of specific supports that play an important role in these women's subjective well- being. The first axis is concerned by several supports that signify a « feeling of control » along with the appropriation of social and body constraints by means of a rapid pace of activity. The second one regards the use of supports that contribute to « put things into perspective » by means of the slowing down of the pace of activity and through letting go of the feeling of control. This mechanism includes the creation of personal and social spaces of « one's own ». The third axis is defined by the positioning of the self in regard to others through a process of « personnalization ».Developed in specific contexts through the intertwinnements between the body and social others, supports belonging to these axes acquire significance and meaning on the basis of their relationship to a global system of activities of which they are part. However, this articulation is uniquely defined for each participant. According to this critical approach, subjective well-being among women senior managers emerges as a meaningful and changing process, situated in a plural social context. This is, it appears as the result of conflictual interactions defining the three different axis that we have identified. Subjective well-being is hence a social, embodied and psychological phenomena that is closely linked to the articulation of different social realms. Our findings open new research and practice perspectives, especially concerning health and work issues. These perspectives convey an integrative approach in Health Psychology by considering health and well-being by taking into account the process of construction of the subject in regard to his or her plural social participation.

La défense du paradis fiscal suisse avant la Seconde Guerre mondiale : une histoire internationale : analyse de la politique helvétique au sein des négociations sur la double imposition et l'évasion fiscale durant l'entre-deux-guerres

Cette thèse analyse la défense du paradis fiscal suisse dans les négociations internationales de l'entre-deux-guerres. Pour ce faire, elle s'appuie sur un très large panel de sources inédites, tirées des archives publiques suisses, britanniques, françaises, allemandes et belges, ainsi que sur une série d'archives du monde économique et d'organisations internationales. Ce travail tente, sur cette base, de retracer l'évolution des pourparlers fiscaux et d'identifier comment les dirigeants suisses sont parvenus à écarter en leur sein les premières pressions internationales qui surviennent après la Grande Guerre à l'encontre des pratiques fiscales helvétiques. Sur fond de fuites massives d'avoirs européens en direction du refuge suisse, ces démarches étrangères à l'encontre du secret bancaire sont menées aussi bien au niveau multilatéral, au sein des débats fiscaux de la Société des Nations, que sur le plan bilatéral, à l'intérieur des négociations interétatiques pour la conclusion de conventions de double imposition et d'assistance fiscale. Pourtant, les tentatives de la part des gouvernements européens d'amorcer une coopération contre l'évasion fiscale avec leur homologue suisse échouent constamment durant l'entre-deux-guerres : non seulement aucune mesure de collaboration internationale n'est adoptée par la Confédération, mais les dirigeants helvétiques parviennent encore à obtenir dans les négociations des avantages fiscaux pour les capitaux qui sont exportés depuis la Suisse ou qui transitent par son entremise. En clair, bien loin d'être amoindrie, la compétitivité fiscale du centre économique suisse sort renforcée des discussions internationales de l'entre-deux-guerres. La thèse avance à la fois des facteurs endogènes et exogènes à la politique suisse pour expliquer cette réussite a priori surprenante dans un contexte de crise financière et monétaire aiguë. A l'intérieur de la Confédération, la grande cohésion des élites suisses facilite la défense extérieure de la compétitivité fiscale. En raison de l'anémie de l'administration fiscale fédérale, du conservatisme du gouvernement ou encore de l'interpénétration du patronat industriel et bancaire helvétique, les décideurs s'accordent presque unanimement sur le primat à une protection rigoureuse du secret bancaire. En outre, corollaire de l'afflux de capitaux en Suisse, la place financière helvétique dispose de différentes armes économiques qu'elle peut faire valoir pour défendre ses intérêts face aux gouvernements étrangers. Mais c'est surtout la conjonction de trois facteurs exogènes au contexte suisse qui a favorisé la position helvétique au sein des négociations fiscales internationales. Premièrement, après la guerre, le climat anti-fiscal qui prédomine au sein d'une large frange des élites occidentales incite les gouvernements étrangers à faire preuve d'une grande tolérance à l'égard du havre fiscal suisse. Deuxièmement, en raison de leur sous-développement, les administrations fiscales européennes n'ont pas un pouvoir suffisant pour contrecarrer la politique suisse. Troisièmement, les milieux industriels et financiers étrangers tendent à appuyer les stratégies de défense du paradis fiscal suisse, soit parce qu'ils usent eux-mêmes de ses services, soit parce que, avec la pression à la baisse qu'il engendre sur les systèmes fiscaux des autres pays, l'îlot libéral helvétique participe au démantèlement de la fiscalité progressive que ces milieux appellent de leur voeu.

Prévention en pratique médicale ambulatoire: un guide de prévention et de promotion de la santé chez les patients de 50 ans consultant un médecin de premier recours

Objectifs du guide de prévention: Offrir aux médecins de premier recours, et en particulier à ceux du groupe AMI [Association des médecins indépendants], un document sur la médecine préventive qui établit les modalités pratiques d'une approche individuelle au cabinet individuel, selon une perspective de standard de qualité. Offrir aux patients de 50 ans un contrôle de santé et un conseil médical aptes à leur donner les moyens d'acquérir des aptitudes pour mieux contrôler leur santé. [Table des matières] Préambule. Corpus scientifique (la prévention en pratique clinique et la médecine fondée sur les preuves; etc.). Illustration de quelques facteurs peu scientifiques qui influencent le choix des examens préventifs par le médecin traitant. Recommandations pour la prévention dans le bilan de santé à 50 ans. Annexes: Fiches de prévention (consommation à risque et alcoolo-dépendance; dépistage du cancer du sein; désaccoutumance au tabac: algorithmes; vaccinations de routine de l'adulte).

Diffusion du droit et Internet en Afrique de l'ouest

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit des technologies de l'information"