Panic-like defensive behavior but not fear-induced antinociception is differently organized by dorsomedial and posterior hypothalamic nuclei of Rattus norvegicus (Rodentia, Muridae)

The hypothalamus is a forebrain structure critically involved in the organization of defensive responses to aversive stimuli. Gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic dysfunction in dorsomedial and posterior hypothalamic nuclei is implicated in the origin of panic-like defensive behavior, as well as in pain modulation. The present study was conducted to test the difference between these two hypothalamic nuclei regarding defensive and antinociceptive mechanisms. Thus, the GABA A antagonist bicuculline (40 ng/0.2 µL) or saline (0.9% NaCl) was microinjected into the dorsomedial or posterior hypothalamus in independent groups. Innate fear-induced responses characterized by defensive attention, defensive immobility and elaborate escape behavior were evoked by hypothalamic blockade of GABA A receptors. Fear-induced defensive behavior organized by the posterior hypothalamus was more intense than that organized by dorsomedial hypothalamic nuclei. Escape behavior elicited by GABA A receptor blockade in both the dorsomedial and posterior hypothalamus was followed by an increase in nociceptive threshold. Interestingly, there was no difference in the intensity or in the duration of fear-induced antinociception shown by each hypothalamic division presently investigated. The present study showed that GABAergic dysfunction in nuclei of both the dorsomedial and posterior hypothalamus elicit panic attack-like defensive responses followed by fear-induced antinociception, although the innate fear-induced behavior originates differently in the posterior hypothalamus in comparison to the activity of medial hypothalamic subdivisions.

Untersuchungen zur Funktion und Regulation der Rezeptor-Tyrosin-Phosphatase RPTPlambda bei der Entwicklung des Mittel- und Hinterhirns

Der isthmische Organisator liegt an der Grenze zwischen dem sich entwickelnden Mittel- und Hinterhirn und kontrolliert Wachstum und Musterbildung dieser beiden Hirnregionen. In der vorliegenden Arbeit wird die räumliche und zeitliche Expression der Rezeptor-ähnlichen Protein Tyrosin Phosphatase lambda aus dem Huhn (cRPTPλ, auch als cRPTPψ bekannt) während der Entwicklung dieser Struktur beschrieben. Nach einer anfänglich weitläufigen Expression im kaudalen Vorderhirn und in der Mittelhirnregion, beschränkt sich die Expression von cRPTPλ zwischen dem embryonalen Tag E2 und E3.5 auf die ventrale Mittellinie des Neuralrohrs, den Bereich der späteren neuralen Retina und Linse und auf einen schmalen Ring anterior der isthmischen Einschnürung, welcher der molekularen Mittel- / Hinterhirngrenze (MHO) entspricht. Ab dem embryonalen Tag E3.5 wird RPTPλ dann auch im gesamten Mittelhirn gebildet. Um Hinweise auf die Funktion von cRPTPλ zu bekommen, wurde die Regulation dieses Moleküls untersucht. Die Expression von cRPTPλ am MHO wird von dem Fibroblasten Wachstumsfaktor Fgf8 und dem Transkriptionsfaktor Lmx1b, nicht aber von dem sezernierten Glykoprotein Wnt1 induziert. Der Transkriptionsfaktor En-1 unterdrückt die Expression von cRPTPλ am MHO. cRPTPλ-Expression im Mittelhirn wird negativ durch das sezernierte Protein Sonic Hedgehog reguliert, während Lmx1b und En-1 dort keinen Einfluss auf das Expressionsmuster von cRPTPλ haben. Fgf8 und Wnt1 sind maßgeblich an der Regulation von Wachstum und Musterbildung des embryonalen Mittelhirns beteiligt. Funktionelle Studien zu RPTPλ deuten darauf hin, dass dieses Protein als negativer Rückkopplungsmechanismus beider Signalwege wirken kann. RNAi- und Überexpressionsstudien am MHO lieferten Hinweise darauf, dass RPTPλ der Induktion der Wnt1-Expression durch Fgf8 entgegenwirkt. Dies scheint durch Interaktion noch unbekannter Faktoren mit der Juxtamembrandomäne von RPTPλ vermittelt zu werden. Auf das Expressionsmuster von Fgf8 selbst, oder einer Reihe anderer Faktoren, die ebenfalls von Fgf8 reguliert werden, hat RPTPλ allerdings keinen Einfluss. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine „künstliche“ Aufrechterhaltung der Expression von cRPTPλ im Mittelhirn zwischen dem embryonalen Tag E2 und E3.5 zu einem stark verkleinerten Mesenzephalon führt. RPTPλ bindet in vivo an β-Catenin, ein zentrales Protein des kanonischen Wnt-Signalweges, und moduliert dadurch vermutlich das Wnt-Signal, welches seinerseits Proliferation im Mesenzephalon fördert. Durch diesen Mechanismus könnte cRPTPλ als „Bremse“ des kanonischen Wnt-Signalweges im Mittelhirn wirken.

Specific PET-ligands for selected 5-HT and GABA A-receptor subtypes = PET-Liganden mit Spezifität für definierte 5-HT und GABA A-Rezeptor-Subtypen

Für diese Arbeit wurden sechs neue Benzodiazepinderivate, TC07, TC08, TC09, TC10, TC11 und TC12, hergestellt. Diese wurden mittels Radioligandenbindungsassay sowohl auf ihre Bindungseigenschaften für Membranen des Cerebellum, des Hippo-campus und des Cortex der Ratte hin untersucht, als auch für Membranen von HEK293 Zellen, die transient rekombinante GABAA Rezeptoren exprimierten. Zusätz-lich wurden kompetitive in situ Rezeptorautoradiographien an Rattenhirnschnitten mit den Liganden [3H]Ro15-4513 und [3H]R015-1788 durchgeführt. Zusammen ergaben sich aus diesen Experimenten deutliche Hinweise auf eine Selektivität der Verbindun-gen TC07, TC11 und TC12 für a5-Untereinheiten enthaltende GABAA Rezeptoren mit a5-Affinitäten im niedrigen nanomolaren Bereich. In vivo Bindungsexperimente in Ratten, mit [3H]Ro15-1788 als Tracer und TC07 als Kompetitor, ergaben, dass TC07 mehr [3H]Ro15-1788 im Vorderhirn als im Cerebellum verdrängt. Bezog man die regionale Verteilung der a5-Untereinheit des GABAA Rezep-tors im Rattenhirn mit ein – sehr wenige a5-Untereinheiten im Cerebellum, etwa 20 % der GABAA Rezeptor-Untereinheiten im Hippocampus – untermauerten diese Ergeb-nisse die Vermutung, TC07 könne a5-selektiv sein. Diese Daten bestätigten darü-berhinaus, dass TC07 die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Für elektrophysiologische Messungen mit TC07 und TC12 wurden die oben erwähnten transient transfizierten HEK293 Zellen verwendet, welche die GABAA Rezeptor Unte-reinheitenkombination a5b3g2 exprimierten. Das Dosis-Antwort Verhalten ergab keinen signifikanten Effekt für TC12. Die Daten von TC07 dagegen lassen auf einen schwach negativ modulatorischen Effekt schließen, was, zumindest theoretisch, die Möglichkeit eröffnet, TC07 auch als sogenannten cognitive enhancer einzusetzen. Der errechnete Ki-Wert lag in derselben Größenordnung wie der Ki-Wert, der anhand der Bindungsas-saydaten errechnet wurde. Insgesamt rechtfertigen die bisherigen Ergebnisse die radiochemische Markierung mit 18F von drei der sechs getesteten Verbindungen in der Reihenfolge TC07, TC12 und TC11. Des Weiteren wurde [18F]MHMZ, ein potentiell 5-HT2A selektiver Ligand und PET-Tracer einschließlich Vorläufer und Referenzverbindungen, mit hohen Ausbeuten syn-thetisiert (Herth, Debus et al. 2008). Autoradiographieexperimente mit Rattenhirn-schnitten zeigten hervorragende in situ Bindungseigenschaften der neuen Verbindung. Die Daten wiesen eine hohe Selektivität für 5-HT2A Rezeptoren in Verbindung mit einer niedrigen unspezifischen Bindung auf. [18F]MHMZ erfährt in vivo eine schnelle Metabo-lisierung, wobei ein polarer aktiver Metabolit entsteht, welcher vermutlich nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Transversale, sagittale und coronale Kleintier-PET-Bilder des Rattenhirns zeigten eine hohe Anreicherung im frontalen Cortex und im Striatum, während im Cerebellum so gut wie keine Anreicherung festzustellen war. Diese Verteilung deckt sich mit der bekann-ten Verteilung der 5-HT2A Rezeptoren. Die in vivo Anreicherung scheint sich ebenfalls gut mit der Verteilung der in den Autoradiographieexperimenten gemessenen Bindung zu decken. Nach Berechnungen mit dem 4-Parameter Referenzgewebe Modell beträgt das Bindungspotential (BP) für den frontalen Cortex 1,45. Das Cortex zu Cerebellum Verhältnis wurde auf 2,7 nach 30 Minuten Messzeit bestimmt, was bemerkenswert nah an den von Lundkvist et al. für [11C]MDL 100907 publizierten Daten liegt. Abgesehen von der etwas niedrigeren Affinität waren die gemessenen in vitro, in situ und in vivo Daten denen von [3H]MDL 100907 und [11C]MDL 100907 sehr ähnlich, so dass wir ein [18F]Analogon in der Hand haben, das die bessere Selektivität von MDL 100907 verglichen mit Altanserin mit der längeren Halbwertszeit und den besse-ren Eigenschaften für die klinische Routine von 18F verglichen mit 11C verbindet. Die Ergebnisse von [18F]MHMZ rechtfertigenden weitere Experimente, um diesen Liganden für die klinische Routine am Menschen nutzbar zu machen.

Einfluss moderater intraischämischer Hypothermie auf die Proliferation und Differenzierung neuronaler Stammzellen 28 Tage nach inkompletter Vorderhirnischämie und Reperfusion der adulten Ratte

Hypothermie schützt Neurone vor hypoxischen, ischämischen und traumatischen Schädigungen. Bisher ist jedoch unklar, ob Hypothermie auch endogene Reparaturmechanismen beeinflusst. Die vorliegende Arbeit untersucht daher den Einfluss intraischämischer Hypothermie auf das neuroregenerative Potential des Gehirns nach zerebraler Ischämie.rn50 männliche Sprague-Dawley Ratten wurden hierzu anästhesiert, intubiert und in folgende Versuchsgruppen randomisiert: Normotherme Ischämie (Normo/BACO), intraischämische Hypothermie (Hypo/BACO) sowie korrespondierende scheinoperierte Kontrollgruppen (Normo/Sham und Hypo/Sham). In den Gruppen Normo/Sham und Normo/BACO wurde die perikranielle Temperatur konstant bei 37 °C gehalten während sie in den Gruppen Hypo/Sham und Hypo/BACO für 85 min auf 33 °C gesenkt wurde. Durch bilaterale Okklusion der Aa. carotides communes in Kombination mit hämorrhagischer Hypotension wurde in BACO-Tieren eine 14-minütige inkomplette globale zerebrale Ischämie induziert. Tiere der Kontroll-Gruppen (Sham) blieben ohne Induktion einer Ischämie in Narkose. 15 weitere Tiere durchliefen nicht den operativen Versuchsteil und bildeten die Nativ-Gruppe, die als Referenz für die natürliche Neurogenese diente. Zur in-vivo-Markierung der Stammzellen wurde vom ersten bis siebten postoperativen Tag Bromodeoxyurindine (BrdU) injiziert. Nach 28 Tagen wurden die Gehirne entnommen. Die Analyse des histopathologischen Schadens erfolgte anhand HE-gefärbter Hirnschnitte, die Quantifikation der absoluten Anzahl neu gebildeter Zellen im Gyrus dentatus erfolgte mittels BrdU-Färbung. Anhand einer BrdU/NeuN-Immunfluoreszenz-Doppelfärbung konnte der Anteil neu generierter Neurone bestimmt werden.rnNach zerebraler Ischämie zeigten Tiere mit Normothermie eine Schädigung der CA 1-Region von über 50 % während hypotherme Ischämietiere einen Schaden von weniger als 10 % aufwiesen. Tiere ohne Ischämie (Hypo/Sham, Normo/Sham, Nativ) zeigten keinen histopathologischen Schaden. Die Anzahl neu gebildeter Neurone im Gyrus dentatus lag für normotherme Ischämietiere (Normo/BACO) bei 18819 und für Tiere mit intraischämischer Hypothermie (Hypo/BACO) bei 15175 neuen Neuronen. In den Kontroll-Gruppen wiesen Tiere der Gruppe Normo/Sham 5501, Tiere der Gruppe Hypo/Sham 4600 und Tiere der Nativ-Gruppe 5974 neu generierte Neurone auf.rnDiese Daten bestätigen frühere Studien, die eine Reduktion des neuronalen Schadens durch intraischämische Hypothermie zeigten. Infolge des ischämischen Stimulus kam es im Vergleich zu beiden Kontroll- und der Nativ-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Anzahl neuer Neurone in beiden Ischämiegruppen unabhängig von der Temperatur. Somit scheint das Ausmaß der histopathologischen Schädigung keinen Einfluss auf die Anzahl neu gebildeter Neurone zu haben. Darüber hinaus beeinflusste die therapeutische Hypothermie auch nicht die natürliche Neurogeneserate. Die erhobenen Daten lassen vermuten, dass Hypothermie keinen Effekt auf die Anzahl und Differenzierung neuronaler Stammzellen aufweist, unabhängig davon, ob eine zerebrale Schädigung vorliegt.

Fyn kinase targets in oligodendroglial physiology and myelination

In the central nervous system (CNS), oligodendrocytes form the multilamellar and compacted myelin sheath by spirally wrapping around defined axons with their specialised plasma membrane. Myelin is crucial for the rapid saltatory conduction of nerve impulses and for the preservation of axonal integrity. The absence of the major myelin component Myelin Basic Protein (MBP) results in an almost complete failure to form compact myelin in the CNS. The mRNA of MBP is sorted to cytoplasmic RNA granules and transported to the distal processes of oligodendrocytes in a translationally silent state. A main mediator of MBP mRNA localisation is the trans-acting factor heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) A2 which binds to the cis-acting A2 response element (A2RE) in the 3’UTR of MBP mRNA. A signalling cascade had been identified that triggers local translation of MBP at the axon-glial contact site, involving the neuronal cell adhesion molecule (CAM) L1, the oligodendroglial plasma membrane-tethered Fyn kinase and Fyn-dependent phosphorylation of hnRNP A2. This model was confirmed here, showing that L1 stimulates Fyn-dependent phosphorylation of hnRNP A2 and a remodelling of A2-dependent RNA granule structures. Furthermore, the RNA helicase DDX5 was confirmed here acting together with hnRNP A2 in cytoplasmic RNA granules and is possibly involved in MBP mRNA granule dynamics.rnLack of non-receptor tyrosine kinase Fyn activity leads to reduced levels of MBP and hypomyelination in the forebrain. The multiadaptor protein p130Cas and the RNA-binding protein hnRNP F were verified here as additional targets of Fyn in oligodendrocytes. The findings point at roles of p130Cas in the regulation of Fyn-dependent process outgrowth and signalling cascades ensuring cell survival. HnRNP F was identified here as a novel constituent of oligodendroglial cytoplasmic RNA granules containing hnRNP A2 and MBP mRNA. Moreover, it was found that hnRNP F plays a role in the post-transcriptional regulation of MBP mRNA and that defined levels of hnRNP F are required to facilitate efficient synthesis of MBP. HnRNP F appears to be directly phosphorylated by Fyn kinase what presumably contributes to the initiation of translation of MBP mRNA at the plasma membrane.rnFyn kinase signalling thus affects many aspects of oligodendroglial physiology contributing to myelination. Post-transcriptional control of the synthesis of the essential myelin protein MBP by Fyn targets is particularly important. Deregulation of these Fyn-dependent pathways could thus negatively influence disorders involving the white matter of the nervous system.rnrn

Behavioural analysis of mouse mutants with altered neuronal and glial genes

Im ersten Teil dieser Doktorarbeit beabsichtigte meine Arbeit, die funktionelle Beteiligung des CB1 Rezeptors, einer Hauptkomponente des neuronalen Endocannabinoid-Systems (ECS), an der Ausbildung von verschiedenen Verhaltensphänotypen mit Hilfe von konditionalen Mausmutanten, denen der CB1 Rezeptor auf verschiedenen neuronalen Unterpopulationen fehlt, aufzuschlüsseln und zu untersuchen. Verschiedene Verhaltensmodelle wurden hierzu getestet. Dabei lag der Fokus dieser Arbeit auf der CB1f/f;D1-Cre Mauslinie, welche der CB1 Rezeptor auf den D1 Rezeptor exprimierenden Neuronen des Striatums fehlt. Ich konnte zeigen, dass der Verlust des CB1 Rezeptors auf diesen Neuronen keinen Einfluss auf basale neurologische Funktionen, Gewicht, Bewegung, Exploration, Sozialverhalten, Angst und Stressbewältigung der Tiere hat, jedoch eine Beteiligung an der Entwicklung von Suchtverhalten gegeben ist. Bei Betrachtung des Kokain-induzierten Suchtverhaltens zeigten die konditionalen Mausmutanten eine reduzierte Suchtanfälligkeit sowohl im Vergleich zu Tieren mit einem totalen CB1 Rezeptor Verlust in allen Körperzellen, als auch zu genetisch unveränderten Kontrollmäusen beider Linien.rnDes Weiteren zeigen die Ergebnisse dieser Studie eine große, aber gegensätzliche Beteiligung des ECS bei der Regulation von Exploration in Abhängigkeit des Verlustes des CB1 Rezeptors auf GABAergen Neuronen des Vorderhirns und kortikalen glutamatergen Neuronen, jedoch nicht auf striatalen Neuronen alleine. Zusätzlich war ich in der Lage, die Wichtigkeit des genetischen Hintergrunds von Mauslinien nicht nur auf die Ausbildung von spezifischen Verhaltensphänotypen, sondern auch auf die Genexpression zu zeigen.rnIn dem zweiten Teil dieser Arbeit, in dem ich mich auf die Funktion von Gliazellen konzentrierte, wurden ebenfalls Mausmutanten in verschiedenen Verhaltensmodellen getestet. Ein genetisches Auslöschen des NG2 Glykoproteins in Gliazellen sorgt in den Knock-out Mäusen für ein schlechteres Hörvermögen und ein reduziertes Depressionsverhalten im Vergleich zu ihren Wildtyp-Kontrollmäusen. Interessanterweise zeigten diese Tiere auch eine reduzierte Empfänglichkeit bei chemisch induzierten epileptischen Krämpfen, was eine Rolle des NG2 Glykoproteins bei der Kontrolle der glutamatergen Homöostase vorschlägt, die wahrscheinlich durch Strukturänderungen der Neuron-Glia-Synapse verursacht wird. rn

Recurrent antitopographic inhibition mediates competitive stimulus selection in an attention network

Topographically organized neurons represent multiple stimuli within complex visual scenes and compete for subsequent processing in higher visual centers. The underlying neural mechanisms of this process have long been elusive. We investigate an experimentally constrained model of a midbrain structure: the optic tectum and the reciprocally connected nucleus isthmi. We show that a recurrent antitopographic inhibition mediates the competitive stimulus selection between distant sensory inputs in this visual pathway. This recurrent antitopographic inhibition is fundamentally different from surround inhibition in that it projects on all locations of its input layer, except to the locus from which it receives input. At a larger scale, the model shows how a focal top-down input from a forebrain region, the arcopallial gaze field, biases the competitive stimulus selection via the combined activation of a local excitation and the recurrent antitopographic inhibition. Our findings reveal circuit mechanisms of competitive stimulus selection and should motivate a search for anatomical implementations of these mechanisms in a range of vertebrate attentional systems.

Rapid Facilitation of Ultrasound Production and Lordosis in Female Hamsters by Horizontal Cuts Between the Septum and Preoptic Area

Horizontal cuts between the septum and preoptic area (anterior roof deafferentation, or ARD) dramatically affect sexual behavior, and in ways that could explain a variety of differences across behavioral categories (precopulatory, copulatory), species, and the sexes. Yet little is known about how these effects develop. Such information would be useful generally and could be pivotal in clarifying the mechanism for ultrasonic vocalization in female hamsters. Ultrasounds serve these animals as precopulatory signals that can attract males and help initiate mating. Their rates can be increased by either ARD or lesions of the ventromedial hypothalamus (VMN). If these effects are independent, they would require a mechanism that includes multiple structures and pathways within the forebrain and hypothalamus. However, it currently is not clear if they are independent: VMN lesions could affect vocalization by causing incidental damage to the same fibers targeted by ARD. Fortunately, past studies of VMN lesions have described a response with a very distinctive time course. This raises the possibility of assessing the independence of the two lesion effects by describing just the development of the response to ARD. To accomplish this, female hamsters were observed for levels of ultrasound production and lordosis before and after control surgery or ARD. As expected, both behaviors were facilitated by these cuts. Further, these effects began to appear by two days after surgery and were fully developed by six days. These results extend previous descriptions of the ARD effect by describing its development and time course. In turn, the rapid responses to ARD suggest that these cuts trigger disinhibitory changes in pathways that differ from those affected by VMN lesions. 2013

Giant cell glioblastoma in the cerebrum of a pembroke welsh corgi

A 6-year-old, neutered female Pembroke Welsh corgi was presented with a 1-month history of ataxia and panting. The clinical signs progressed until the dog became anorexic, obtunded and exhibited circling to the left. At necropsy examination, a mass was detected in the left forebrain, impinging on the cribriform plate. Microscopically, the mass was composed of sheets of round to pleomorphic neoplastic cells with vacuolated cytoplasm. Nuclear atypia, anisocytosis and anisokaryosis were common. Numerous bizarre, multinucleated giant cells containing 60 or more nuclei and giant mononuclear cells were present. The matrix contained abundant reticulin. Immunohistochemistry revealed the neoplastic cells uniformly to express vimentin, and a small number of neoplastic cells expressed glial fibrillary acid protein. A diagnosis of giant cell glioblastoma was made. Although well recognized in man, this tumour has been documented rarely in the veterinary literature.

Development of a morphometric magnetic resonance image parameter suitable for distinguishing between normal dogs and dogs with cerebellar atrophy

Neurodegenerative diseases affect the cerebellum of numerous dog breeds. Although subjective, magnetic resonance (MR) imaging has been used to detect cerebellar atrophy in these diseases, but there are few data available on the normal size range of the cerebellum relative to other brain regions. The purpose of this study was to determine whether the size of the cerebellum maintains a consistent ratio with other brain regions in different ages and breeds of normal dogs and to define a measurement that can be used to identify cerebellar atrophy on MR images. Images from 52 normal and 13 dogs with cerebellar degenerative diseases were obtained. Volume and mid-sagittal cross-sectional area of the forebrain, brainstem, and cerebellum were calculated for each normal dog and compared between different breeds and ages as absolute and relative values. The ratio of the cerebellum to total brain and of the brainstem to cerebellum mid-sagittal cross-sectional area was compared between normal and affected dogs and the sensitivity and specificity of these ratios at distinguishing normal from affected dogs was calculated. The percentage of the brain occupied by the cerebellum in diverse dog breeds between 1 and 5 years of age was not significantly different, and cerebellar size did not change with increasing age. Using a cut off of 89%, the ratio between the brainstem and cerebellum mid-sagittal cross-sectional area could be used successfully to differentiate affected from unaffected dogs with a sensitivity and specificity of 100%, making this ratio an effective tool for identifying cerebellar atrophy on MR images.

Canine neurological diseases in a referral hospital population between 1989 and 2000 in Switzerland

OBJECTIVES: To merge clinical information from partly overlapping medical record databases of the Small Animal Teaching Hospital of the Vetsuisse Faculty, University of Berne. To describe the frequencies and localisations of neurological diseases in dogs, as well as their age, gender, breed and geographical distributions. METHODS: In this retrospective study, a new database, with specific variables and a diagnosis key list 'VITAMIN D', was created and defined. A total of 4497 dogs (average of 375 per year) with a well-documented neurological disease were included in the study. A key list for the diagnoses was developed and applied to either the presumptive or the clinical and neurohistopathological diagnosis, with a serial number, a code for localisation and a code for differential diagnoses. RESULTS: Approximately 1159 dogs (26 per cent) had a neurohistopathological diagnosis confirmed, 1431 (32 per cent) had a clinical diagnosis confirmed and 1491 (33 per cent) had a presumptive diagnosis. The most frequent breeds were mixed-breed dogs (577 of 4497, 13 per cent), followed by German shepherd dogs (466 of 4497, 10 per cent). The most common localisations were the forebrain (908 of 4497, 20 per cent) and the spinal cord at the thoracolumbar area (840 of 4497, 19 per cent). Most dogs were diagnosed with degenerative diseases (38 per cent), followed by inflammatory/infectious diseases (14 per cent). The highest number of submissions originated from geographic regions around the referral hospital and from regions with higher human population densities. CLINICAL SIGNIFICANCE: By defining closed-list fields and allocating all data to the corresponding fields, a standardised database that can be used for further studies was generated. The analysis of this study gives examples of the possible uses of a standardised database.

Intracranial neoplasia in 61 cats: localisation, tumour types and seizure patterns

The purpose of this study was to analyse retrospectively a feline population with intracranial neoplastic diseases, to document seizure patterns in these animals and to determine whether partial seizures were more frequently associated with structural brain lesions then generalised seizures. In addition, a comparison was made within the population with intracranial neoplasia between two groups of cats: one with and one without seizures. Special emphasis was given to the evaluation of tumour type, localisation and size of the lesion and its correlation with seizure prevalence. Sixty-one cats with histopathological diagnosis of intracranial tumour were identified. Fourteen cats (23%; group A) had a history of seizure(s). Forty-seven cats (77%; group B) had no history of seizure(s). Generalised tonic-clonic seizures were seen in eight cats (57%) and were the most common seizure pattern in our cats with intracranial neoplasia. Clusters of seizures were observed in six cats. Status epilepticus was observed in one patient. The mean age of the cats was 7.9 years within group A (median 8.5) and 9.3 years (median 10) within group B. The cats with lymphoma within both groups were significantly younger than cats with meningioma. In both groups meningioma and lymphoma were confirmed to be the most frequent tumour type, followed by glial cell tumours. The prevalence of the seizures in patients with glial cell tumours was 26.7%, 26.3% in patients with lymphomas and 15% in cases with meningiomas. In 33 cases (54.1%) the tumours were localised in the forebrain, 15 tumours (24.6%) were in the brainstem, four (6.6%) in the cerebellum and nine tumours (14.7%) had multifocal localisation. Parietal lobe and basal ganglia mostly affected group A. In group B tumours were most frequently located in the parietal and frontal lobes as well as in the diencephalon. A positive association was documented between the localisation of a tumour in the forebrain and seizure occurrence.

Decision-making in amnesia: do advantageous decisions require conscious knowledge of previous behavioural choices?

Previous work has reported that in the Iowa gambling task (IGT) advantageous decisions may be taken before the advantageous strategy is known [Bechara, A., Damasio, H., Tranel, D., ; Damasio, A. R. (1997). Deciding advantageously before knowing the advantageous strategy. Science, 275, 1293-1295]. In order to test whether explicit memory is essential for the acquisition of a behavioural preference for advantageous choices, we measured behavioural performance and skin conductance responses (SCRs) in five patients with dense amnesia following damage to the basal forebrain and orbitofrontal cortex, six amnesic patients with damage to the medial temporal lobe or the diencephalon, and eight control subjects performing the IGT. Across 100 trials healthy participants acquired a preference for advantageous choices and generated large SCRs to high levels of punishment. In addition, their anticipatory SCRs to disadvantageous choices were larger than to advantageous choices. However, this dissociation occurred much later than the behavioural preference for advantageous alternatives. In contrast, though exhibiting discriminatory autonomic SCRs to different levels of punishment, 9 of 11 amnesic patients performed at chance and did not show differential anticipatory SCRs to advantageous and disadvantageous choices. Further, the magnitude of anticipatory SCRs did not correlate with behavioural performance. These results suggest that the acquisition of a behavioural preference--be it for advantageous or disadvantageous choices--depends on the memory of previous reinforcements encountered in the task, a capacity requiring intact explicit memory.

Retrospective analysis of seizures associated with feline infectious peritonitis in cats

Seizures have been reported frequently in feline infectious peritonitis (FIP) but have not been studied in detail in association with this disease. The purpose of this study was to perform a retrospective analysis of neurological signs in a population of 55 cats with a histopathologically confirmed neurological form of FIP. Seizure patterns were determined and it was attempted to relate occurrence of seizures with age, breed, sex and neuropathological features. Fourteen cats had seizure(s), while 41 cats had no history of seizure(s). Generalised tonic-clonic seizures were seen in nine cats; and complex focal seizures were observed in four patients. The exact type of seizure could not be determined in one cat. Status epilepticus was observed in one patient but seizure clusters were not encountered. Occurrence of seizures was not related to age, sex, breed or intensity of the inflammation in the central nervous system. However, seizures were significantly more frequent in animals with marked extension of the inflammatory lesions to the forebrain (P=0.038). Thus, the occurrence of seizures in FIP indicates extensive brain damage and can, therefore, be considered to be an unfavourable prognostic sign.

Lethal respiratory failure and mild primary hypothyroidism in a term girl with a de novo heterozygous mutation in the TITF1/NKX2.1 gene

CONTEXT: Thyroid transcription factor 1 (TITF1/NKX2.1) is expressed in the thyroid, lung, ventral forebrain, and pituitary. In the lung, TITF1/NKX2.1 activates the expression of genes critical for lung development and function. Titf/Nkx2.1(-/-) mice have pituitary and thyroid aplasia but also impairment of pulmonary branching. Humans with heterozygous TITF1/NKX2.1 mutations present with various combinations of primary hypothyroidism, respiratory distress, and neurological disorders. OBJECTIVE: The objective of the study was to report clinical and molecular studies of the first patient with lethal neonatal respiratory distress from a novel heterozygous TITF1/NKX2.1 mutation. Participant: This girl, the first child of healthy nonconsanguineous French-Canadian parents, was born at 41 wk. Birth weight was 3,460 g and Apgar scores were normal. Soon after birth, she developed acute respiratory failure with pulmonary hypertension. At neonatal screening on the second day of life, TSH was 31 mU/liter (N <15) and total T(4) 245 nmol/liter (N = 120-350). Despite mechanical ventilation, thyroxine, surfactant, and pulmonary vasodilators, the patient died on the 40th day. RESULTS: Histopathology revealed pulmonary tissue with low alveolar counts. The thyroid was normal. Sequencing of the patient's lymphocyte DNA revealed a novel heterozygous TITF1/NKX2.1 mutation (I207F). This mutation was not found in either parent. In vitro, the mutant TITF-1 had reduced DNA binding and transactivation capacity. CONCLUSION: This is the first reported case of a heterozygous TITF1/NKX2.1 mutation leading to neonatal death from respiratory failure. The association of severe unexplained respiratory distress in a term neonate with mild primary hypothyroidism is the clue that led to the diagnosis.