Les caractéristiques des jeunes et des parents associées à l'évolution de l'alliance thérapeutique en contexte d'intervention brève et intensive de crise familiale

La présente étude visait à identifier les caractéristiques des jeunes et des parents (telles que la présence de troubles internalisés chez le jeune, la présence de troubles externalisés chez le jeune, l'estime de soi du jeune, la détresse psychologique des parents, les ressources interpersonnelles du parent, la qualité de la communication dans la famille, la cohésion familiale, l'intensité et la fréquence des conflits conjugaux) associées à l'évolution de l'alliance thérapeutique en contexte d'intervention brève et intensive de crise familiale. Pour atteindre cet objectif, nous avons effectué une étude corrélationnelle et descriptive avec deux temps de mesure de l'alliance thérapeutique. Notre échantillon est composé de 96 familles participantes au programme d'intervention Crise-Ado-Famille-Enfance. Selon les résultats obtenus, la perception de l'évolution de l'alliance thérapeutique des jeunes participant au programme CAFE ne semble pas être influencée significativement par aucune des caractéristiques recensées pour la présente étude. Au niveau de la perception de l'évolution de l'alliance thérapeutique des parents, les résultats révèlent qu'une seule des caractéristiques des jeunes et des familles y est associée de façon significative, soit la présence de troubles internalisés chez le jeune.

Présence et impacts des nouvelles technologies sur les phénomènes migratoires : le cas des nouveaux immigrants argentins à Sherbrooke

À travers la littérature théorique sur le sujet, nous avons pu remarquer que pendant les dernières années, le processus migratoire a subi des changements : le nombre de migrations internationales a augmenté et les flux migratoires ont privilegié des directions nouvelles. En même temps, grâce au développement accélére des nouvelles technologies de l'information et de la communication (TIC) et à la baisse de leurs coûts, les caractéristiques de la migration ont été modifiées : les pratiques de communication transnationales sont devenues facilement accessibles et plus fréquentes. Les TIC ont mis au service des migrants de nouveaux circuits pour communiquer et ont introduit des changements dans la façon de le faire. Le discours transmis au moyen des TIC n'est pas limité au récit d'événements : il est composé par des expressions d'émotions, d'états d'âme récents, des sensations, qui permettent de rapprocher les territoires, et même de les unifier, donnant l'image d'une présence connectée. Ce lointain devenu accessible par les TIC crée un espace social de présences simultanées, ou plutôt de coprésences, défini par une forte interaction qui a remplacé aujourd'hui le sentiment ancien de double absence (n'être plus là et pas encore ici). L'ancienne image du migrant déraciné s'est vue remplacée par celle d'un migrant qui circule en gardant le contact avec son pays d'origine. Ce nouveau modèle, celui du migrant connecté, est caracterisé par l'hypermobilité et la multiappartenance qui l'installent dans une mobilité perçue, de nos jours, comme positive. L'usage répandu des nouvelles technologies a permis l'expression d'une culture du lien (jusqu'ici existante à l'état latent et peu développée), axée sur la création de réseaux. Les réseaux pourraient occuper une importance majeure dans le processus d'intégration à un nouveau territoire, dans la participation à la vie associative ainsi que dans la conservation de la mémoire identitaire. Notre cadre théorique est constitué par la littérature sur le sujet et nous allons nous appuyer sur une recherche de terrain pour constater à quel degré un groupe précis, celui des immigrants argentins à Sherbrooke, se sert des TIC dans son vécu migratoire et de quelle manière cet usage peut avoir une influence sur son intégration au pays d'accueil.

Le mensonge qui imitait la verité: entre une ethique artistique et une ethique de vie

Ce mémoire création porte sur un apprentissage de deux ans sur les comportements scéniques de l'acteur et sur une approche théâtrale où l'éthique, l'esthétique et les techniques s’inspirent de l'authenticité de l'interprétation. Ce mémoire présente des réflexions sur une pratique théâtrale perçue à partir de quatre vocables du lexique de cette conception théâtrale: la confidentialité, le mensonge, l'effet et les monstres. Ce mémoire est composé de trois chapitres. Le premier chapitre expose ma vision du théâtre avant de préparer la maitrise, puis souligne en quoi ma vision du théâtre et ma vision de la vie ont pu être influencées par ma première année d'étude. J'établis également un lien entre ces deux conceptions entièrement différentes. Dans le deuxième chapitre, j'expose la genèse qui nous a amenés à la création de Gogo e Didi: Cantata com prelúdio e fugas. J'y décris notre spectacle et j'expose le sens que nous attribuons au texte. Ce mémoire se conçoit et se comprend donc comme un outil d'accompagnement à la création de notre représentation et est aussi le témoignage de ce que nous avons acquis pendant ces deux années d'études. Le côté pratique de notre apprentissage est décrit dans le troisième chapitre autour des quatre vocables mentionnés. J'y définirai ces quatre termes et je ferai un lien avec nos explorations pratiques. N'ayant pas pour sujet principal la formation d'acteurs, cette étude permet de mieux cerner une conception théâtrale basée sur l'authenticité, à travers mon expérience et une réflexion personnelle où je démontre que la pédagogie du «faire» permet de mieux comprendre les difficultés et les différents comportements scéniques de l'acteur.

La demande d’aide chez les parents vivant des difficultés avec leur adolescent - exploration de trajectoires à travers les réseaux d’aide formelle et informelle

Cette recherche, de nature exploratoire et descriptive, s’intéresse à la trajectoire de recherche d’aide chez les parents vivant des difficultés avec leur adolescent. Cette recherche utilise une méthodologie qualitative et vise à améliorer la compréhension actuelle des processus de recherche d’aide des parents et à identifier l’influence des dynamiques relationnelles et de la réponse sociale obtenue. Notre échantillon est composé de dix parents ayant eu recours à une aide professionnelle concernant des difficultés avec leur adolescent. Notre cueillette de données s’est faite à l’aide d’une entrevue semi-structurée à questions ouvertes et nous avons procédé à une analyse thématique de celles-ci. Les résultats révèlent la complexité derrière les comportements de recherches d’aide et les différentes difficultés rencontrées. Dans leurs trajectoires, trois principaux moments-clés sont distinguables : la reconnaissance du problème, la recherche de solutions et la réponse à la demande d’aide. Les différentes influences et interactions des membres du réseau d’aide informelle, du milieu scolaire et du système de services sont également détaillées. Les résultats mettent en lumière l’importance des dynamiques de négociation au sein du couple parental et l’impact des listes d’attente et des interruptions dans les services d’aide. Les résultats exposent que cette expérience est assez éprouvante pour les parents. Bien qu’elle ne permette pas de résoudre tous les problèmes rencontrés, elle se révèle avec le recul être salutaire, pour la plupart des parents.

Concepções dos professores sobre a disciplina de interpretação do curso profissional de artes do espetáculo

Dissertação apresentada à Escola Superior de Educação de Lisboa para obtenção de grau de mestre em Educação Artística na especialização de Teatro na Educação

La littérature selon Roland Barthes

Para obter o Grau de Mestre em Tradução e Interpretação Especializadas apresento este projecto de tradução do ensaio de Vincent Jouve “La Littérature selon Roland Barthes” e análise crítica das dificuldades tradutórias encontradas. Para a tradutora é uma actividade inovadora e aliciante. A selecção da obra reveste-se de argumentos tanto pessoais como profissionais sendo particularmente oportuna, pois coincide com o centenário de nascimento de Barthes. Roland Barthes é um autor rico, complexo e desconcertante que, embora pouco estudado à época, levanta emoções extremas: adorado por uns e detestado por outros. O ensaio de Vincent Jouve reflecte essa riqueza quer de forma quer de conteúdo. Participar na divulgação, mesmo que só académica, destes autores é muito gratificante. O ensaio literário tem características próprias, que o tornam semelhante a uma manifestação artística, privilegia-se o sentido traduzindo a obra sem recorrer a progamas de tradução. Este relatório é composto por três partes fundamentais: a preparação prévia, a tradução e a análise das dificuldades. O apêndice é constituido pela obra traduzida e pelos capítulos analizados (I e IV), en Francês.

Contribution to the geology of Thailand and implications for the geodynamic evolution of Southeast Asia

Abstract The purpose of this study is to unravel the geodynamic evolution of Thailand and, from that, to extend the interpretation to the rest of Southeast Asia. The methodology was based in a first time on fieldwork in Northern Thailand and Southernmost Myanmar, using a multidisciplinary approach, and then on the compilation and re-interpretation, in a plate tectonics point of view, of existing data about the whole Southeast Asia. The main results concern the Nan-Uttaradit suture, the Chiang Mai Volcanic Belt and the proposition of a new location for the Palaeotethys suture. This led to the establishment of a new plate tectonic model for the geodynamic evolution of Southeast Asia, implying the existence new terranes (Orang Laut and the redefinition of Shan-Thai) and the role of the Palaeopacific Ocean in the tectonic development of the area. The model proposed here considers the Palaeotethys suture as located along the Tertiary Mae Yuam Fault, which represents the divide between the Cimmerian Sibumasu terrane and the Indochina-derived Shan-Thai block. The term Shan-Thai, previously used to define the Cimmerian area (when the Palaeotethys suture was thought to represented by the Nan-Uttaradit suture), was redefined here by keeping its geographical location within the Shan States of Myanmar and Central-Northern Thailand, but attributing it an East Asian Origin. Its detachment from Indochina was the result of the Early Permian opening of the Nan basin. The Nan basin closed during the Middle Triassic, before the deposition of Carnian-Norian molasse. The modalities of the closure of the basin imply a first phase of Middle Permian obduction, followed by final eastwards subduction. The Chiang Mai Volcanic Belt consists of scattered basaltic rocks erupted at least during the Viséan in an extensional continental intraplate setting, on the Shan-Thai part of the Indochina block. The Viséan age was established by the dating of limestone stratigraphically overlying the basalts. In several localities of the East Asian Continent, coeval extensional features occur, possibly implying one or more Early Carboniferous extensional events at a regional scale. These events occurred either due to the presence of a mantle plume or to the roll-back of the Palaeopacific Ocean, subducting beneath Indochina and South China, or both. The Palaeopacific Ocean is responsible, during the Early Permian, for the opening of the Song Ma and Poko back-arcs (Vietnam) with the consequent detachment of the Orang Laut Terranes (Eastern Vietnam, West Sumatra, Kalimantan, Palawan, Taiwan). The Late Triassic/Early Jurassic closure of the Eastern Palaeotethys is considered as having taken place by subduction beneath its southern margin (Gondwana), due to the absence of Late Palaeozoic arc magmatism on its northern (Indochinese) margin and the presence of volcanism on the Cimmerian blocks (Mergui, Lhasa). Résumé Le but de cette étude est d'éclaircir l'évolution géodynamique de la Thaïlande et, à partir de cela, d'étendre l'interprétation au reste de l'Asie du Sud-Est. La méthodologie utilisée est basée dans un premier temps sur du travail de terrain en Thaïlande du nord et dans l'extrême sud du Myanmar, en se basant sur une approche pluridisciplinaire. Dans un deuxième temps, la compilation et la réinterprétation de données préexistantes sur l'Asie du Sud-est la été faite, dans une optique basée sur la tectonique des plaques. Les principaux résultats de ce travail concernent la suture de Nan-Uttaradit, la « Chiang Mai Volcanic Belt» et la proposition d'une nouvelle localité pour la suture de la Paléotethys. Ceci a conduit à l'établissement d'un nouveau modèle pour l'évolution géodynamique de l'Asie du Sud-est, impliquant l'existence de nouveaux terranes (Orang Laut et Shan-Thai redéfini) et le rôle joué par le Paléopacifique dans le développement tectonique de la région. Le modèle présenté ici considère que la suture de la Paléotethys est située le long de la faille Tertiaire de Mae Yuam, qui représente la séparation entre le terrain Cimmérien de Sibumasu et le bloc de Shan-Thai, d'origine Indochinoise. Le terme Shan-Thai, anciennement utilise pour définir le bloc Cimmérien (quand la suture de la Paléotethys était considérée être représentée par la suture de Nan-Uttaradit), a été redéfini ici en maintenant sa localisation géographique dans les états Shan du Myanmar et la Thaïlande nord-centrale, mais en lui attribuant une origine Est Asiatique. Son détachement de l'Indochine est le résultat de l'ouverture du basin de Nan au Permien Inférieur. Le basin de Nan s'est fermé pendant le Trias Moyen, avant le dépôt de molasse Carnienne-Norienne. Les modalités de fermeture du basin invoquent une première phase d'obduction au Permien Moyen, suivie par une subduction finale vers l'est. La "Chiang Mai Volcanic Belt" consiste en des basaltes éparpillés qui ont mis en place au moins pendant le Viséen dans un contexte extensif intraplaque continental sur la partie de l'Indochine correspondant au bloc de Shan-Thai. L'âge Viséen a été établi sur la base de la datation de calcaires qui surmontent stratigraphiquement les basaltes. Dans plusieurs localités du continent Est Asiatique, des preuves d'extension plus ou moins contemporaines ont été retrouvées, ce qui implique l'existence d'une ou plusieurs phases d'extension au Carbonifère Inférieur a une échelle régionale. Ces événements sont attribués soit à la présence d'un plume mantellique, ou au rollback du Paléopacifique, qui subductait sous l'Indochine et la Chine Sud, soit les deux. Pendant le Permien inférieur, le Paléopacifique est responsable pour l'ouverture des basins d'arrière arc de Song Ma et Poko (Vietnam), induisant le détachement des Orang Laut Terranes (Est Vietnam, Ouest Sumatra, Kalimantan, Palawan, Taiwan). La fermeture de la Paléotethys Orientale au Trias Supérieur/Jurassique Inférieur est considérée avoir eu lieu par subduction sous sa marge méridionale (Gondwana), à cause de l'absence de magmatisme d'arc sur sa marge nord (Indochinoise) et de la présence de volcanisme sur les blocs Cimmériens de Lhassa et Sibumasu (Mergui). Résumé large public L'histoire géologique de l'Asie du Sud-est depuis environ 430 millions d'années a été déterminée par les collisions successives de plusieurs continents les uns avec les autres. Il y a environ 430 millions d'années, au Silurien, un grand continent appelé Gondwana, a commencé à se «déchirer» sous l'effet des contraintes tectoniques qui le tiraient. Cette extension a provoqué la rupture du continent et l'ouverture d'un grand océan, appelé Paléotethys, éloignant les deux parties désormais séparées. C'est ainsi que le continent Est Asiatique, composé d'une partie de la Chine actuelle, de la Thaïlande, du Myanmar, de Sumatra, du Vietnam et de Bornéo a été entraîné avec le bord (marge) nord de la Paléotethys, qui s'ouvrait petit à petit. Durant le Carbonifère Supérieur, il y a environ 300 millions d'années, le sud du Gondwana subissait une glaciation, comme en témoigne le dépôt de sédiments glaciaires dans les couches de cet âge. Au même moment le continent Est Asiatique se trouvait à des latitudes tropicales ou équatoriales, ce qui permettait le dépôt de calcaires contenant différents fossiles de foraminifères d'eau chaude et de coraux. Durant le Permien Inférieur, il y a environ 295 millions d'années, la Paléotethys Orientale, qui était un relativement vieil océan avec une croûte froide et lourde, se refermait. La croûte océanique a commencé à s'enfoncer, au sud, sous le Gondwana. C'est ce que l'on appelle la subduction. Ainsi, le Gondwana s'est retrouvé en position de plaque supérieure, par rapport à la Paléotethys qui, elle, était en plaque inférieure. La plaque inférieure en subductant a commencé à reculer. Comme elle ne pouvait pas se désolidariser de la plaque supérieure, en reculant elle l'a tirée. C'est le phénomène du «roll-back ». Cette traction a eu pour effet de déchirer une nouvelle fois le Gondwana, ce qui a résulté en la création d'un nouvel Océan, la Neotethys. Cet Océan en s'ouvrant a déplacé une longue bande continentale que l'on appelle les blocs Cimmériens. La Paléotethys était donc en train de se fermer, la Neotethys de s'ouvrir, et entre deux les blocs Cimmériens se rapprochaient du Continent Est Asiatique. Pendant ce temps, le continent Est Asiatique était aussi soumis à des tensions tectoniques. L'Océan Paléopacifique, à l'est de celui-ci, était aussi en train de subducter. Cette subduction, par roll-back, a déchiré le continent en détachant une ligne de microcontinents appelés ici « Orang Laut Terranes », séparés du continent par deux océans d'arrière arc : Song Ma et Poko. Ceux-ci sont composés de Taiwan, Palawan, Bornéo ouest, Vietnam oriental, et la partie occidentale de Sumatra. Un autre Océan s'est ouvert pratiquement au même moment dans le continent Est Asiatique : l'Océan de Nan qui, en s'ouvrant, a détaché un microcontinent appelé Shan-Thai. La fermeture de l'Océan de Nan, il y a environ 230 millions d'années a resolidarisé Shan-Thai et le continent Est Asiatique et la trace de cet événement est aujourd'hui enregistrée dans la suture (la cicatrice de l'Océan) de Nan-Uttaradit. La cause de l'ouverture de l'Océan de Nan peut soit être due à la subduction du Paléopacifique, soit aux fait que la subduction de la Paléotethys tirait le continent Est Asiatique par le phénomène du « slab-pull », soit aux deux. La subduction du Paléopacifique avait déjà crée de l'extension dans le continent Est Asiatique durant le Carbonifère Inférieur (il y a environ 340-350 millions d'années) en créant des bassins et du volcanisme, aujourd'hui enregistré en différents endroits du continent, dont la ceinture volcanique de Chiang Mai, étudiée ici. A la fin du Trias, la Paléotethys se refermait complètement, et le bloc Cimmérien de Sibumasu entrait en collision avec le continent Est Asiatique. Comme c'est souvent le cas avec les grands océans, il n'y a pas de suture proprement dite, avec des fragments de croûte océanique, pour témoigner de cet évènement. Celui-ci est visible grâce à la différence entre les sédiments du Carbonifère Supérieur et du Permieñ Inférieur de chaque domaine : dans le domaine Cimmérien ils sont de type glaciaire alors que dans le continent Est Asiatique ils témoignent d'un climat tropical. Les océans de Song Ma et Poko se sont aussi refermés au Trias, mais eux ont laissé des sutures visibles

Etude des propriétés dynamiques de la sécrétion régulée des vésicules glutamatergiques des astrocytes

RESUME GRAND PUBLICLe cerveau est composé de différents types cellulaires, dont les neurones et les astrocytes. Faute de moyens pour les observer, les astrocytes sont très longtemps restés dans l'ombre alors que les neurones, bénéficiant des outils ad hoc pour être stimulés et étudiés, ont fait l'objet de toutes les attentions. Le développement de l'imagerie cellulaire et des outils fluorescents ont permis d'observer ces cellules non électriquement excitables et d'obtenir des informations qui laissent penser que ces cellules sont loin d'être passives et participent activement au fonctionnement cérébral. Cette participation au fonctionnement cérébral se fait en partie par le biais de la libération de substances neuro-actives (appellées gliotransmetteurs) que les astrocytes libèrent à proximité des synapses permettant ainsi de moduler le fonctionnement neuronal. Cette libération de gliotransmetteurs est principalement causée par l'activité neuronale que les astrocytes sont capables de sentir. Néanmoins, nous savons encore peu de chose sur les propriétés précises de la libération des gliotransmetteurs. Comprendre les propriétés spatio-temporelles de cette libération est essentiel pour comprendre le mode de communication de ces cellules et leur implication dans la transmission de l'information cérébrale. En utilisant des outils fluorescents récemment développés et en combinant différentes techniques d'imagerie cellulaire, nous avons pu obtenir des informations très précises sur la libération de ces gliotransmetteurs par les astrocytes. Nous avons ainsi confirmé que cette libération était un processus très rapide et qu'elle était contrôlée par des augmentations de calcium locales et rapides. Nous avons également décrit une organisation complexe de la machinerie supportant la libération des gliotransmetteurs. Cette organisation complexe semble être à la base de la libération extrêmement rapide des gliotransmetteurs. Cette rapidité de libération et cette complexité structurelle semblent indiquer que les astrocytes sont des cellules particulièrement adaptées à une communication rapide et qu'elles peuvent, au même titre que les neurones dont elles seraient les partenaires légitimes, participer à la transmission et à l'intégration de l'information cérébrale.RESUMEDe petites vésicules, les « SLMVs » ou « Synaptic Like MicroVesicles », exprimant des transporteurs vésiculaires du glutamate (VGluTs) et libérant du glutamate par exocytose régulée, ont récemment été décrites dans les astrocytes en culture et in situ. Néanmoins, nous savons peu de chose sur les propriétés précises de la sécrétion de ces SLMVs. Contrairement aux neurones, le couplage stimulussécrétion des astrocytes n'est pas basé sur l'ouverture des canaux calciques membranaires mais nécessite l'intervention de seconds messagers et la libération du calcium par le reticulum endoplasmique (RE). Comprendre les propriétés spatio-temporelles de la sécrétion astrocytaire est essentiel pour comprendre le mode de communication de ces cellules et leur implication dans la transmission de l'information cérébrale. Nous avons utilisé des outils fluorescents récemment développés pour étudier le recyclage des vésicules synaptiques glutamatergiques comme les colorants styryles et la pHluorin afin de pouvoir suivre la sécrétion des SLMVs à l'échelle de la cellule mais également à l'échelle des évènements. L'utilisation combinée de l'épifluorescence et de la fluorescence à onde évanescente nous a permis d'obtenir une résolution temporelle et spatiale sans précédent. Ainsi avons-nous confirmé que la sécrétion régulée des astrocytes était un processus très rapide (de l'ordre de quelques centaines de millisecondes). Nous avons découvert que cette sécrétion est contrôlée par des augmentations de calcium locales et rapides. Nous avons également décrit des compartiments cytosoliques délimités par le RE à proximité de la membrane plasmique et contenant les SLMVs. Cette organisation semble être à la base du couplage rapide entre l'activation des GPCRs et la sécrétion. L'existence de compartiments subcellulaires indépendants permettant de contenir les messagers intracellulaires et de limiter leur diffusion semble compenser de manière efficace la nonexcitabilité électrique des astrocytes. Par ailleurs, l'existence des différents pools de vésicules recrutés séquentiellement et fusionnant selon des modalités distinctes ainsi que l'existence de mécanismes permettant le renouvellement de ces pools lors de la stimulation suggèrent que les astrocytes peuvent faire face à une stimulation soutenue de leur sécrétion. Ces données suggèrent que la libération de gliotransmetteurs par exocytose régulée n'est pas seulement une propriété des astrocytes en culture mais bien le résultat d'une forte spécialisation de ces cellules pour la sécrétion. La rapidité de cette sécrétion donne aux astrocytes toutes les compétences pour pouvoir intervenir de manière active dans la transmission et l'intégration de l'information.ABSTRACTRecently, astrocytic synaptic like microvesicles (SLMVs), that express vesicular glutamate transporters (VGluTs) and are able to release glutamate by Ca2+-dependent regulated exocytosis, have been described both in tissue and in cultured astrocytes. Nevertheless, little is known about the specific properties of regulated secretion in astrocytes. Important differences may exist between astrocytic and neuronal exocytosis, starting from the fact that stimulus-secretion coupling in astrocytes is voltage independent, mediated by G-protein-coupled receptors and the release of Ca2+ from internal stores. Elucidating the spatiotemporal properties of astrocytic exo-endocytosis is, therefore, of primary importance for understanding the mode of communication of these cells and their role in brain signaling. We took advantage of fluorescent tools recently developed for studying recycling of glutamatergic vesicles at synapses like styryl dyes and pHluorin in order to follow exocytosis and endocytosis of SLMVs at the level of the entire cell or at the level of single event. We combined epifluorescence and total internal reflection fluorescence imaging to investigate, with unprecedented temporal and spatial resolution, the events underlying the stimulus-secretion in astrocytes. We confirmed that exo-endocytosis process in astrocytes proceeds with a time course on the millisecond time scale. We discovered that SLMVs exocytosis is controlled by local and fast Ca2+ elevations; indeed submicrometer cytosolic compartments delimited by endoplasmic reticulum (ER) tubuli reaching beneath the plasma membrane and containing SLMVs. Such complex organization seems to support the fast stimulus-secretion coupling reported here. Independent subcellular compartments formed by ER, SLMVs and plasma membrane containing intracellular messengers and limiting their diffusion seem to compensate efficiently the non-electrical excitability of astrocytes. Moreover, the existence of two pools of SLMVs which are sequentially recruited suggests a compensatory mechanisms allowing the refill of SLMVs and supporting exocytosis process over a wide range of multiple stimuli. These data suggest that regulated secretion is not only a feature of cultured astrocytes but results from a strong specialization of these cells. The rapidity of secretion demonstrates that astrocytes are able to actively participate in brain information transmission and processing.

HARNESSING iNKT CELLS WITH RECOMBINANT CD1d FUSION PROTEINS TO REDIRECT INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY TO THE TUMOR

Les thérapies du cancer, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, sont couramment utilisées mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thérapies invasives pour le patient nécessitent d'être améliorées et de nombreuses avancées ont été faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothérapie a pour but de renforcer le système immunitaire du patient et de le rediriger de manière spécifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothérapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularité de réunir les propriétés de l'immunité innée ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment à leur surface des molécules présentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractéristique de l'immunité innée, ainsi qu'un récepteur de cellules T (TCR) qui représente l'immunité adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antigènes présentés par la molécule CD1d. Les antigènes sont des protéines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du système immunitaire ou les anticorps pour engendrer une réponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigène lipidique fréquemment utilisé dans les études cliniques comme puissant activateur. Après l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molécules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du système immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques après un seul traitement avec l'αGC c'est à dire qu'elles ne peuvent plus être réactivées, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothérapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publié une molécule recombinante innovante, composée de la molécule CD1d soluble et chargée avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protéine est capable d'activer les cellules iNKT tout en évitant l'anergie. Dans le système immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactérienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacité de reconnaître et lier spécifiquement un antigène et permettent l'élimination de la cellule qui exprime cet antigène. Dans le domaine de l'immunothérapie, les anticorps sont utilisés afin de cibler des antigènes présentés seulement par la tumeur. Ce procédé permet de réduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionné la protéine recombinante αGC/CD1d à un fragment d'anticorps qui reconnaît un antigène spécifique des cellules tumorales. Dans une étude préclinique, nous avons démontré que la protéine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirigé contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entraîne un effet anti-tumeur prolongé. Cet effet anti-tumeur est augmenté comparé à une protéine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montré que l'activation des cellules iNKT avec la protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur améliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expériences in vitro, la protéine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spécifiquement les cellules tumorales humaines. La protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur représente une alternative thérapeutique prometteuse dans l'immunothérapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont été démontrés, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinité alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte période. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thérapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montré que des injections répétées d'αGC chargé sur une protéine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entraînent une activation prolongée des cellules iNKT, associée à une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la réactivité des cellules iNKT permet de prolonger l'activité anti-tumorale lorsque la protéine αGC/sCD1d est fusionnée à un fragment d'anticorps (scFv) dirigé contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traitées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protéine αGC/sCD1d-scFv non-appropriée étant moins efficace. Dans le système humain, les protéines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire proliférer des cellules iNKT à partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protéine αGC/sCD1d-scFv a la capacité d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules présentatrices d'antigènes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicité des cellules iNKT vers la tumeur est supérieure à celle obtenue avec une stimulation par des CPA chargées avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploité la capacité des cellules iNKT à activer l'immunité adaptive. Pour ce faire, nous avons combiné l'immunothérapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral composé d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont été obtenus lorsque les traitements avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 étaient associés avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont été observés à travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spécifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les réponses, innée et adaptive, élevées après le traitement avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 combinée au vaccin OVA/CpG ODN étaient associées à un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrèle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spécifiques observé à la tumeur. Afin d'étendre l'application des protéines αGC/sCD1d et d'améliorer leur efficacité, nous avons développé des fusions CD1d alternatives. Premièrement, une protéine αGC/sCD1d dimérique, qui permet d'augmenter l'avidité de la molécule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxième temps, nous avons fusionné la protéine αGC/sCD1d avec un scFv dirigé contre le récepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothélium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que la thérapie médiée par la protéine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunité innée et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.

Processus justificationis Johannae de Arco.

Une seule main. La copie a été certifiée par deux notaires, "Dionisius Comitis" et "Franciscus Ferrebouc" qui ont signé au bas de chaque feuillet (180). Ce ms. fait partie d'une série d'expéditions pour lesquelles il existe des mentions de paiement datées de 1458. D'après P. Champion, il s'agit d'une copie authentique abrégée du procès de réhabilitation de Jeanne d'Arc. Deux autres copies sont connues: le ms. lat. 5970 de la BnF, certifié par les mêmes notaires, mais copié par des mains différentes, et le ms. Stowe 84, conservé à la British Library."

Notulae biographicae præpositorum generalium carmelitarum discalceatorum congregationis italicae, 1600-1787.

Ce ms. constitue la mise au net du ms. B. n. F., lat. 17652 qui a servi de brouillon. F. 1 Titre : «Series chronologica præpositorum generalium carmelitarum discalceatorum congregationis italicae, cum singulorum effigie ad vivum nitidissime æri incisa [ce dernier membre de phrase est cancellé], necnon elogio manuscripto». F. 3-14v Notice biographique de chacun des préposés généraux des Carmes déchaux de la congrégation d'Italie de 1600 à 1787; chaque nom est précédé d'un ou plusieurs chiffres romains donnant le numéro d'ordre du préposé. Pour les derniers, seul figure le nom et le numéro d'ordre. Chaque page est divisée en deux cadres, et chaque notice en occupe un, rarement deux. «I. IV. IX. Ferdinandus a Sancta Maria. In saeculo dictus Ferdinandus Martinez...-... LIII. Hilarion ab Omnibus Sanctis» (14v); cf. A. Fortes, Acta capituli generalis O. C. D. congregationis s. Eliae, 3 vol., Rome, 1990-1992 (Monumenta historica Carmeli Teresiani 11, 13-14). À noter, parmi les références bibliographiques, celles qui concernent directement les Carmes déchaux : elles sont données ci-dessous sous une forme normalisée (entre parenthèses le feuillet où figure la première occurrence), alors que l'auteur donne en général le titre et le nom de l'auteur, sous une forme latinisée approximative, avec parfois le lieu et la date d'impression : Juan Caramuel Lobkowitz, Caramuelis Dominicus..., Vienne, 1655 (3v); Jean Chardin, Voyages de Monsieur le chevalier Chardin en Perse, Paris, 1723 (4v); Daniel a Virgine Maria, Speculum carmelitanum, Anvers, 1680 (3); Eusebius ab Omnibus Sanctis, Enchyridion chronologicum carmelitarum discalceatorum congregationis Italiae, Rome, 1737 (4), cet ouvrage est le plus fréquemment cité, on en trouve un exemplaire à la Vaticane et un microfilm à la Library of Congress; Francisco de Santa Maria, Historia general profetica de la orden de Nuestra Señora del Carmen, Madrid, 1630 (3); Franciscus Joseph a Sancta Margarita, Necrologium præpositorum generalium, non identifié (5); Isidore de Saint-Joseph, Historia reformationis s. Theresiae, non identifié (4v); Isidore de Saint-Joseph et Pierre de Saint-André, Historia generalis Fratrum discalceatorum ordinis B. M. V. de Monte Carmelo congregationis s. Eliae, Rome, 1668-1671 (4v); Louis Jacob, Bibliotheca carmelitana manuscripta, non identifié (5v); Juan de Jesus Maria, Historia missionum; Vita Petri a Matre Dei (3), ces deux ouvrages n'ont pu être identifiés, ils ne figurent pas dans les Opera omnia publiées à Cologne en 1622; Aubert Le Mire, Bibliotheca ecclesiastica, 2e partie, Anvers, 1649 (3v); Louis de Sainte-Thérèse, Annales carmelitarum excalceatorum Galliae (4v), non identifié; Martial de Saint-Jean-Baptiste, Bibliotheca scriptorum utriusque congregationis et sexus carmelitarum discalceatorum, Bordeaux, 1730 (3); Paulus ab Omnibus Sanctis, Clavis aurea thesauri partheno-carmelitici..., Vienne, 1669, si ce titre correspond au «Catalogus scriptorum» du f. 3; Philippe de la Très Sainte Trinité, Decus carmelitanum, ouvrage non identifié (4v); Id., Historia carmelitani ordinis..., Lyon, 1656 (3); Id., Itinerarium orientale R.P.F. Philippi a SS. Trinitate, Lyon, 1649 (4v); Id., La Vie du vénérable père Dominique de Jésus Maria..., Lyon, 1669 (5); le P.Théophile Raynaud, Scapulare partheno-carmeliticum, Paris, 1654 (3v); [Cosme de Villiers de Saint-Étienne] «editor anonymus», Bibliotheca carmelitana, Orléans, 1752 (5).

Latin 14704

Contient : I Roberti Linchoniensis commentum supra librum posteriorum, et super librum de bona fortuna (29) ; Bartholomei de Brugis scripta supra librum yconomicorum Aristotelis (61) ; Auctoritates ex diversis libris philosophie naturalis Aristotelis (75) ; Compendiosa extractio, omnium propositionum notabilium librorum ethicorum, etc. (101) ; E commento Alberti in libros metheororum (123) ; Summa dictaminis composita per Laurentium de civitate Rome (135) ; Proverbia sive notabilia juris canonici et civilis (142v) ; II Traité d'astronomie composé à Marseille en 1111 (144) ; Major introductorius Abumasar astrologi (170) ; Liber nativitatum (234) ; Liber Alfargani de differentia circulorum (248)

ALBUM AMICORUM de Jean Durand (1583-1592). In-8 de 2 f. lim. et 380 p., mar. r., comp. de mos. de mar. v., riche dorure à petits fers, tr. dor. et ciselée. (Rel. du XVIe siècle.)

Durand (Jean). Album amicorum (1583-1592)

Breviarium Strigoniense.

Cf. notice du ms. par Leroquais, Bréviaires, III, 182-185 n° 591 et pl. XCIX; P. Radó, Libri liturgici manuscripti bibliothecarum Hungariae et limitropharum regionum, Budapest, 1973. Un bréviaire d'Esztergom a été imprimé en 1524 à Venise. F. 2-8v Calendrier à l'usage d'Esztergom, avec un grand nombre de saints d'origines diverses (2-7v); cf. Leroquais, op. cit., 182. À noter les saints non mentionnés dans les Acta sanctorum, ou du moins pas pour la date correspondante; ne sont pas relevés les saints hongrois considérés comme classiques par Radó, op. cit., passim : 4 févr., «Victoris m.»; 8 févr., «Juliani m.»; 13 févr., «Adalberti m.», signalé une fois dans Radó, op. cit., 96 d'après ms. Budapest, B. N. Hung., c. l. m. ae. 395; 15févr., «Faustiani m.»; 21 févr., «Septuaginta mm.», non signalé sous cette forme pour cette date dans Radó, op. cit.; 15 mars, «Hilarii conf. et pont.», non signalé sous cette forme pour cette date dans Radó, op. cit.; 17 mars, «Bernardi conf.»; 26mars, «Eustachii abb.», signalé une fois dans Radó, op. cit., 96 d'après ms. Budapest, B.N. Hung., c. l. m. ae. 395; 28 mars, «Gastuli m.», non signalé dans Radó, op. cit.; 3 juill., «Bonifacii ep.», non signalé dans Radó, op. cit.; 5 juill., «Dominici m.»; 4 août, «Gaudentii ep. et conf.», signalé une fois dans Radó, op. cit., 329 d'après ms. Budapest, B. N. Hung., c. l. m. ae. 408; 8 août, «Adventus sanguinis D. N. J. C.»; 31 août, «Pauli ep. et m.», non signalé dans Radó, op. cit.; 12 oct., «Quatuor milium mm.», non signalé dans Radó, op. cit., à rapprocher de quatuor mille octingenti septuaginta mm., cf. Radó, op. cit., 167 d'après ms. Esztergom, B. metropolitana Strigoniensis I. 20; 14 oct., «Cerbonii conf.»; 27 oct., «Vedasti m.»; 15 nov., «Martini conf.», non signalé pour cette date dans Radó, op. cit; 20 nov., «Aniani ep. [Aurelianensis] et conf.». Pour plusieurs saints du calendrier on ne trouve pas d'office dans le sanctoral, et vice versa. — «Sequitur tabula impositionis historiarum...» (8-8v). F. 11-76 Psautier férial (11-72). — Office des défunts à l'usage d'Esztergom (72v-76); cf. K. Ottosen, The responsories and versicles of the latin office of the dead, Aarhus 1993, 127 (description des ff.74v-75v = «BN8879B») et 180 (description des ff.72v-74v = «BN8879A»). F. 77-528v Temporal : «Incipit breviarium secundum chorum alme ecclesie Strigoniensis. Dominica prima in adventu Domini...» (77-282v). Sanctoral : «Incipit secunda pars breviarii scilicet de festivitatibus. De s. Silvestro...» (286-486). À noter : office de l'Immaculée Conception composé par Léonard Nogarolo (480v). Commun des saints : «Incipit commune de sanctis et primo in vigilia unius apostoli...» (486v-513v). — «Sequitur de b. Virgine sabbatis diebus per estatem. Ad vesperas...» (513v-516v). «In quotidianis horis b. Virginis...» (516v-525). — «Sequuntur preces in quadragesima...» (525-526v). — «Sequuntur suffragia sabbatis diebus per estatem...» (526v-528), dont suffrages des ss. [Stephani regis Hungariae; Emerici ducis] (527), [Ladislai regis Hungariae; Adalberti ep. Pragensis et m.] (527v). — «Absolutio excommunicati...» (528-528v). 106 hymnes mentionnées dans la table des incipit, dont une non répertoriée dans Chevalier, Repert. hymn. ni dans les A. H., pour les confesseurs : «Christe lucis splendor vere fabrice mundi semper nobis parcens miserere confessorum precibus//...» (506v); cf. P. Radó, Répertoire hymnologique des mss. liturgiques dans les bibliothèques publiques de Hongrie, Budapest 1945, n° 111, relevée une fois dans le ms. Budapest, Bibl. nat. Hung. c. l. m. ae. 132, ms. décrit par Radó, Libri liturgici..., op. cit., 395-400.