Innovazione e governance delle reti di assistenza integrate: il caso delle cure palliative

In ambito oncologico il dolore affligge la maggior parte dei pazienti (incidenza riportata dal 53 al 90%), in tutte le fasi della malattia: nonostante l’esistenza di Linee Guida (OMS), l’attuale “undertreatment” del sintomo dolore oncologico, legato a un inappropriato uso degli oppioidi, in Italia raggiunge stime fino al 40% dei casi. Segnalazioni recenti sul consumo degli oppioidi in Italia riportano un aumento imputabile a un solo farmaco (fentanil TTS), il che suggerisce un comportamento prescrittivo inappropriato. Letteratura in merito alle valutazioni di efficacia delle terapie di controllo del dolore sia in fase iniziale – quando la terapia medica oncologica è attiva- sia in fase avanzata di malattia – quando il controllo del dolore si configura come una delle principali terapie di supporto- è ormai disponibile , con un buon livello di affidabilità. Quello che è necessario è aumentare la capacità del Servizio Sanitario di trasferire nella pratica clinica e assistenziale i risultati della ricerca sulla efficacia delle cure. Questi i quesiti ai quali la ricerca ha inteso rispondere: a. Le competenze globalmente espresse dal servizio sanitario dell’Emilia Romagna sono adeguate per consentire un tempestivo, globale, appropriato ed efficace controllo del dolore oncologico, in tutte le fasi della malattia e lungo tutto il percorso di assistenza si a domiciliare che ospedaliero, per tutti i malati che ne hanno bisogno? b. Quali raccomandazioni possiamo fornire, basate sulle evidenze di efficacia, a clinici e gestori per migliorare l’identificazione del bisogno, la scelta del trattamento, il suo monitoraggio, la possibilità di garantirne l’accesso e la disponibilità non solo in ospedale ma anche a domicilio? c. Quale efficacia hanno dimostrato i percorsi di formazione relativi al riconoscimento e al controllo del dolore messi in atto finora? d. Quali percorsi possono essere raccomandati per mettere a disposizione dei cittadini le conoscenze scientifiche sul controllo del dolore oncologico?

Studio e sviluppo di algoritmi di elaborazione di immagini da TC per analisi perfusionali

La Tomografia Computerizzata (TC) perfusionale rappresenta attualmente una importante tecnica di imaging radiologico in grado di fornire indicatori funzionali di natura emodinamica relativi alla vascolarizzazione dei tessuti investigati. Le moderne macchine TC consentono di effettuare analisi funzionali ad una elevata risoluzione spaziale e temporale, provvedendo ad una caratterizzazione più accurata di zone di interesse clinico attraverso l’analisi dinamica della concentrazione di un mezzo di contrasto, con dosi contenute per il paziente. Tale tecnica permette potenzialmente di effettuare una valutazione precoce dell’efficacia di trattamenti antitumorali, prima ancora che vengano osservate variazioni morfologiche delle masse tumorali, con evidenti benefici prognostici. I principali problemi aperti in questo campo riguardano la standardizzazione dei protocolli di acquisizione e di elaborazione delle sequenze perfusionali, al fine di una validazione accurata e consistente degli indicatori funzionali nella pratica clinica. Differenti modelli matematici sono proposti in letteratura al fine di determinare parametri di interesse funzionale a partire dall’analisi del profilo dinamico del mezzo di contrasto in differenti tessuti. Questa tesi si propone di studiare, attraverso l’analisi e l’elaborazione di sequenze di immagini derivanti da TC assiale perfusionale, due importanti modelli matematici di stima della perfusione. In particolare, vengono presentati ed analizzati il modello del massimo gradiente ed il modello deconvoluzionale, evidenziandone tramite opportune simulazioni le particolarità e le criticità con riferimento agli artefatti più importanti che influenzano il protocollo perfusionale. Inoltre, i risultati ottenuti dall’analisi di casi reali riguardanti esami perfusionali epatici e polmonari sono discussi al fine di valutare la consistenza delle misure quantitative ottenute tramite i due metodi con le considerazioni di natura clinica proposte dal radiologo.

Sintesi e ricopertura organica di maghemiti per intrappolamento in polimeri biocompatibili. Applicazioni in nanomedicina.

Il seguente lavoro è stato condotto con lo scopo di sviluppare una nano-piattaforma per imaging multimodale MRI/SPECT e MRI/PET. Nanoparticelle magnetiche sono state intrappolate in un polimero biocompatibile, e la superficie delle nanostrutture risultanti è stata funzionalizzata con un agente chelante per radioisotopi.

Use of VEGFR-2 targeted microbubbles (BR55, Bracco imaging) for the early ultrasound evaluation of response to antiangiogenic treatment in a xenograft model of hepatocarcinoma

Aim: To evaluate the early response to treatment to an antiangiogenetic drug (sorafenib) in a heterotopic murine model of hepatocellular carcinoma (HCC) using ultrasonographic molecular imaging. Material and Methods: the xenographt model was established injecting a suspension of HuH7 cells subcutaneously in 19 nude mice. When tumors reached a mean diameter of 5-10 mm, they were divided in two groups (treatment and vehicle). The treatment group received sorafenib (62 mg/kg) by daily oral gavage for 14 days. Molecular imaging was performed using contrast enhanced ultrasound (CEUS), by injecting into the mouse venous circulation a suspension of VEGFR-2 targeted microbubbles (BR55, kind gift of Bracco Swiss, Geneve, Switzerland). Video clips were acquired for 6 minutes, then microbubbles (MBs) were destroyed by a high mechanical index (MI) impulse, and another minute was recorded to evaluate residual circulating MBs. The US protocol was repeated at day 0,+2,+4,+7, and +14 from the beginning of treatment administration. Video clips were analyzed using a dedicated software (Sonotumor, Bracco Swiss) to quantify the signal of the contrast agent. Time/intensity curves were obtained and the difference of the mean MBs signal before and after high MI impulse (Differential Targeted Enhancement-dTE) was calculated. dTE represents a numeric value in arbitrary units proportional to the amount of bound MBs. At day +14 mice were euthanized and the tumors analyzed for VEGFR-2, pERK, and CD31 tissue levels using western blot analysis. Results: dTE values decreased from day 0 to day +14 both in treatment and vehicle groups, and they were statistically higher in vehicle group than in treatment group at day +2, at day +7, and at day +14. With respect to the degree of tumor volume increase, measured as growth percentage delta (GPD), treatment group was divided in two sub-groups, non-responders (GPD>350%), and responders (GPD<200%). In the same way vehicle group was divided in slow growth group (GPD<400%), and fast growth group (GPD>900%). dTE values at day 0 (immediately before treatment start) were higher in non-responders than in responders group, with statistical difference at day 2. While dTE values were higher in the fast growth group than in the slow growth group only at day 0. A significant positive correlation was found between VEGFR-2 tissue levels and dTE values, confirming that level of BR55 tissue enhancement reflects the amount of tissue VEGF receptor. Conclusions: the present findings show that, at least in murine experimental models, CEUS with BR55 is feasable and appears to be a useful tool in the prediction of tumor growth and response to sorafenib treatment in xenograft HCC.

Bioanalytical applications of multicolour bioluminescence imaging: new tools for drug discovery and development

The subject of this thesis is multicolour bioluminescence analysis and how it can provide new tools for drug discovery and development.The mechanism of color tuning in bioluminescent reactions is not fully understood yet but it is object of intense research and several hypothesis have been generated. In the past decade key residues of the active site of the enzyme or in the surface surrounding the active site have been identified as responsible of different color emission. Anyway since bioluminescence reaction is strictly dependent from the interaction between the enzyme and its substrate D-luciferin, modification of the substrate can lead to a different emission spectrum too. In the recent years firefly luciferase and other luciferases underwent mutagenesis in order to obtain mutants with different emission characteristics. Thanks to these new discoveries in the bioluminescence field multicolour luciferases can be nowadays employed in bioanalysis for assay developments and imaging purposes. The use of multicolor bioluminescent enzymes expanded the potential of a range of application in vitro and in vivo. Multiple analysis and more information can be obtained from the same analytical session saving cost and time. This thesis focuses on several application of multicolour bioluminescence for high-throughput screening and in vivo imaging. Multicolor luciferases can be employed as new tools for drug discovery and developments and some examples are provided in the different chapters. New red codon optimized luciferase have been demonstrated to be improved tools for bioluminescence imaging in small animal and the possibility to combine red and green luciferases for BLI has been achieved even if some aspects of the methodology remain challenging and need further improvement. In vivo Bioluminescence imaging has known a rapid progress since its first application no more than 15 years ago. It is becoming an indispensable tool in pharmacological research. At the same time the development of more sensitive and implemented microscopes and low-light imager for a better visualization and quantification of multicolor signals would boost the research and the discoveries in life sciences in general and in drug discovery and development in particular.

Imaging of crustal scatterers using multiple seismic arrays

Array seismology is an useful tool to perform a detailed investigation of the Earth’s interior. Seismic arrays by using the coherence properties of the wavefield are able to extract directivity information and to increase the ratio of the coherent signal amplitude relative to the amplitude of incoherent noise. The Double Beam Method (DBM), developed by Krüger et al. (1993, 1996), is one of the possible applications to perform a refined seismic investigation of the crust and mantle by using seismic arrays. The DBM is based on a combination of source and receiver arrays leading to a further improvement of the signal-to-noise ratio by reducing the error in the location of coherent phases. Previous DBM works have been performed for mantle and core/mantle resolution (Krüger et al., 1993; Scherbaum et al., 1997; Krüger et al., 2001). An implementation of the DBM has been presented at 2D large-scale (Italian data-set for Mw=9.3, Sumatra earthquake) and at 3D crustal-scale as proposed by Rietbrock & Scherbaum (1999), by applying the revised version of Source Scanning Algorithm (SSA; Kao & Shan, 2004). In the 2D application, the rupture front propagation in time has been computed. In 3D application, the study area (20x20x33 km3), the data-set and the source-receiver configurations are related to the KTB-1994 seismic experiment (Jost et al., 1998). We used 60 short-period seismic stations (200-Hz sampling rate, 1-Hz sensors) arranged in 9 small arrays deployed in 2 concentric rings about 1 km (A-arrays) and 5 km (B-array) radius. The coherence values of the scattering points have been computed in the crustal volume, for a finite time-window along all array stations given the hypothesized origin time and source location. The resulting images can be seen as a (relative) joint log-likelihood of any point in the subsurface that have contributed to the full set of observed seismograms.

Supramolecular approaches to organized luminescent nanostructures for sensing, labeling and imaging applications

The common thread of this thesis is the will of investigating properties and behavior of assemblies. Groups of objects display peculiar properties, which can be very far from the simple sum of respective components’ properties. This is truer, the smaller is inter-objects distance, i.e. the higher is their density, and the smaller is the container size. “Confinement” is in fact a key concept in many topics explored and here reported. It can be conceived as a spatial limitation, that yet gives origin to unexpected processes and phenomena based on inter-objects communication. Such phenomena eventually result in “non-linear properties”, responsible for the low predictability of large assemblies. Chapter 1 provides two insights on surface chemistry, namely (i) on a supramolecular assembly based on orthogonal forces, and (ii) on selective and sensitive fluorescent sensing in thin polymeric film. In chapters 2 to 4 confinement of molecules plays a major role. Most of the work focuses on FRET within core-shell nanoparticles, investigated both through a simulation model and through experiments. Exciting results of great applicative interest are drawn, such as a method of tuning emission wavelength at constant excitation, and a way of overcoming self-quenching processes by setting up a competitive deactivation channel. We envisage applications of these materials as labels for multiplexing analysis, and in all fields of fluorescence imaging, where brightness coupled with biocompatibility and water solubility is required. Adducts of nanoparticles and molecular photoswitches are investigated in the context of superresolution techniques for fluorescence microscopy. In chapter 5 a method is proposed to prepare a library of functionalized Pluronic F127, which gives access to a twofold “smart” nanomaterial, namely both (i)luminescent and (ii)surface-functionalized SCSSNPs. Focus shifts in chapter 6 to confinement effects in an upper size scale. Moving from nanometers to micrometers, we investigate the interplay between microparticles flowing in microchannels where a constriction affects at very long ranges structure and dynamics of the colloidal paste.

Studio dell’effetto di cicli termici su materiali CFRP (Carbon Fiber Reinforced Polymer) attraverso prove di caratterizzazione statica

L’intento di questa tesi è fornire un andamento di alcune proprietà dei materiali compositi in fibra di carbonio, CFRP, utilizzati soprattutto nell’ambito aeronautico e navale, esposti quindi a condizioni ambientali specifiche di variazione ciclica della temperatura. Lo studio è effettuato sulle prove di caratterizzazione statica, di compressione, flessione in tre punti e taglio interlaminare, che generano risultati sulla resistenza delle fibre e della matrice e sul modulo elastico a compressione e trazione del composito.

Metalli nel particolato atmosferico: distribuzione granulometrica e valutazione del contributo della combustione di biomasse

La tossicità delle polveri atmosferiche è associata sia alla natura granulometrica sia al carico di contaminanti, da qui la necessità di investigare oltre la concentrazione delle PM in atmosfera anche la loro composizione chimica. In questo studio è stata effettuata una prima caratterizzazione da un punto di vista sia granulometrico che chimico del particolato atmosferico campionato in una zona suburbana di Riccione (Castello degli Agolanti). In particolare sono state determinate le concentrazioni di metalli quali Pb, Cd, Ni, Zn, Cu, Fe e Al nel PM 2,5 PM 10 e PM totale. Inoltre, dato che uno degli scopi dello studio è quello di verificare il contributo della combustione di biomasse sul carico complessivo di contaminanti, il periodo di campionamento comprende il giorno delle Fogheracce, festa popolare in cui vengono accesi diversi falò all’aperto. Complessivamente sono stati prelevati 13 campioni di 48 ore per ogni frazione granulometrica dal 9 Marzo all’8 Aprile 2011. Dallo studio emerge che nel periodo di campionamento, mediamente il contributo antropogenico è dominante per Pb, Cd, Ni Cu e Zn dovuto principalmente al traffico veicolare. Tali metalli, ad eccezione del Cu infatti si concentrano nel particolato più fine. Al e Fe invece sono principalmente marker delle emissioni crostali e si concentrano nella frazione grossolana. Interessante quanto registrato nella giornata delle Fogheracce. Oltre ad una variazione nel contenuto relativo dei metalli con un forte arricchimento di Pb e Al, per quest’ultimo si nota anche un forte incremento della sua concentrazione nella frazione PM2.5 ad indicare una diversa sorgente emissiva. Si evidenzia in questo studio un importante contributo nel carico di inquinanti da parte di combustioni di biomasse all’aperto.

Studio della formazione di espansi poliuretanici ad elevata resilienza contenenti reticolanti silanici

La produzione di sedili auto rappresenta una delle principali applicazioni delle schiume poliuretaniche flessibili a bassa densità. La forte necessità di riduzione del peso totale del veicolo si traduce in una richiesta di significative riduzioni di densità dei materiali utilizzati per l’interno vettura. Tale riduzione deve tuttavia essere associata a migliorate proprietà, nel senso del mantenimento delle performance nel tempo, della sicurezza e del comfort. Ricerche di mercato hanno evidenziato la necessità di sviluppare schiume poliuretaniche con elevate performance in termini di comfort, associate a significative riduzioni di densità e significative riduzioni di spessori applicati, nell’ottica di produrre sedili sempre più sottili consentendo la massima flessibilità di design dell’interno del veicolo. Scopo del presente progetto è lo sviluppo di una nuova chimica associata a quella del poliuretano che permetta di ottenere un elevato comfort. Il corpo umano e maggiormente sensibile a vibrazioni con frequenza tra i 4 e gli 8 Hz. In questo intervallo di frequenze le vibrazioni trasmesse sono correlate con l’isteresi del materiale stesso. Solitamente basse isteresi sono associate a bassa trasmissività delle vibrazioni. I produttori di auto hanno quindi cominciato a valutare il comfort di un sedile in termini di isteresi del materiale stesso. Nel caso specifico è considerato un sedile confortevole se possiede una isteresi inferiore al 18%. Le performance in termini di comfort devono essere associate anche ad una bassa emissione di composti organici volatili, con particolare attenzione ad ammine e aldeidi, ad un 15% di riduzione di densità (l’obiettivo è raggiungere una densità di 60 g/L a fronte di una densità attuale che si colloca nel range 75-80 g/L), con proprietà fisico meccaniche e resistenza all’invecchiamento in grado di soddisfare i capitolati delle case automobilistiche. Recentemente la produzione di SMPs (silane-modified polymers) ricopre un ruolo fondamentale nel mercato dei sigillanti e degli adesivi. L’idea di utilizzare questa famiglia di silani nella produzione di schiume poliuretaniche flessibili risiede nel fatto che, esattamente come in sigillanti e adesivi, ci possa essere una reazione successiva a quella di formazione del PU che possa dare ulteriore reticolazione della frazione morbida. La reazione di post-curing del silano ha incontrato diverse problematiche relative alla scarsa reattività del silano stesso. Per attivare la reazione di idrolisi e oligomerizzazione si è utilizzato un acido di Brønsted (DBSA) ma l’interazione con le ammine presenti nel poliolo formulato, necessarie alla reazione di formazione del legame uretanico, ne hanno inibito l’attività.

Analisi congiunta di parametri chimici e sensoriali per la valutazione della qualità di oli extravergini di oliva monovarietali

Il termine extravergine, per un olio di alta qualità, rappresenta solo un pre-requisito: la categoria merceologica, intesa come conformità ad una serie di analisi chimico-sensoriali previste dalla normativa Europea, non è sufficiente ad esaltare il valore aggiunto che un olio può avere in termini di attributi di qualità sensoriale e salutistica. Questi ultimi sono fortemente influenzati dalla presenza di alcuni composti minori, come le molecole volatili e quelle a struttura fenolica (biofenoli). I composti volatili sono i principali responsabili dell'aroma di un olio extravergine d’oliva, mentre i biofenoli lo sono per gli attributi positivi, di amaro e piccante, già normati dal legislatore. Lo studio ha riguardato le relazioni esistenti tra le sostanze volatili e biofenoliche e le percezioni sensoriali ad esse associate. Tra gli oli extravergini di oliva partecipanti all’International Olive Oil Award di Zurigo 2012, sono stati selezionati 28 campioni monovarietali di diversa provenienza geografica (principalmente Italia, Spagna e Grecia). La valutazione sensoriale è stata eseguita dal panel dell’Institute of Food and Beverage Innovation di Zurigo con l’impiego di una scheda di profilo più descrittiva di quella ufficiale (Reg. CE 640/2008), contenente numerosi attributi positivi secondari valutati su scala discreta a 4 punti, oltre ad armonia e persistenza, su scala continua di 10 cm. I campioni sono stati sottoposti alla caratterizzazione della frazione biofenolica (indice di amaro, contenuto in fenoli totali ed analisi delle principali molecole fenoliche mediante HPLC-DAD/MSD) e dei composti volatili (SPME/GC-MSD). I dati ottenuti sono stati elaborati con l’ausilio di tecniche di analisi multivariata nel tentativo di valutare le correlazioni esistenti tra le variabili e di individuare gruppi omogenei di oli. La finalità di questo lavoro è stata quella di suggerire attributi discriminanti la qualità sensoriale di oli di pregio, che possano essere impiegati come leve di promozione dei prodotti, così come indicatori addizionali di autenticità.

Biometanazione della frazione organica dei rifiuti solidi urbani attraverso codigestione con letame bovino

An anaerobic consortium, capable of efficiently converting into methane the organic fraction of mechanically sorted municipal solid waste (MS-OFMSW), was obtained through a dedicated enrichment procedure in a 0.36 L up-flow anaerobic recirculated reactor. This result was obtained after several micro-reactor fed-batch procedures that allowed to obtain only a few methanization of the MS-OFMSW.