Metabolites of PPI-2458, a selective, irreversible inhibitor of methionine aminopeptidase-2: structure determination and In vivo activity

The natural product fumagillin exhibits potent antiproliferative and antiangiogenic properties. The semisynthetic analog PPI-2458, (3R,4S,5S,6R)-5-methoxy-4-(2R,3R)-2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl) oxiran-2-yl]-1-oxaspiro2.5]octan-6-yl] N-(2R)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate, demonstrates rapid inactivation of its molecular target, methionine aminopeptidase-2 (MetAP2), and good efficacy in several rodent models of cancer and inflammation with oral dosing despite low apparent oral bioavailability. To probe the basis of its in vivo efficacy, the metabolism of PPI-2458 was studied in detail. Reaction phenotyping identified CYP3A4/5 as the major source of metabolism in humans. Six metabolites were isolated from liver microsomes and characterized by mass spectrometry and nuclear resonance spectroscopy, and their structures were confirmed by chemical synthesis. The synthetic metabolites showed correlated inhibition of MetAP2 enzymatic activity and vascular endothelial cell growth. In an ex vivo experiment, MetAP2 inhibition in white blood cells, thymus, and lymph nodes in rats after single dosing with PPI-2458 and the isolated metabolites was found to correlate with the in vitro activity of the individual species. In a phase 1 clinical study, PPI-2458 was administered to patients with non-Hodgkin lymphoma. At 15 mg administered orally every other day, MetAP2 in whole blood was 80% inactivated for up to 48 hours, although the exposure of the parent compound was only similar to 10% that of the summed cytochrome P450 metabolites. Taken together, the data confirm the participation of active metabolites in the in vivo efficacy of PPI-2458. The structures define a metabolic pathway for PPI-2458 that is distinct from that of TNP-470 ((3R, 4S, 5S, 6R)-5-methoxy-4-(2R, 3R)-2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro2.5]octan-6 -yl] N-(2-chloroacetyl)carbamate). The high level of MetAP2 inhibition achieved in vivo supports the value of fumagillin-derived therapeutics for angiogenic diseases.

Characterization of Birkhoff-James orthogonality

The Birkhoff-James orthogonality is a generalization of Hilbert space orthogonality to Banach spaces. We investigate this notion of orthogonality when the Banach space has more structures. We start by doing so for the Banach space of square matrices moving gradually to all bounded operators on any Hilbert space, then to an arbitrary C*-algebra and finally a Hilbert C*-module.

Fray Servando de Mier y su sermón guadalupano de 1794 : la búsqueda de una justificación teológica a la independencia de América

Resumen: Fray Servando Teresa de Mier, de la orden de Santo Domingo, fue uno de los tantos religiosos criollos comprometidos con la independencia. En este trabajo se toma el famoso sermón que predicara en la Colegiata de Guadalupe en el año 1794, en el cual buscó explicar y justificar una mítica proto-evangelización de México, anterior a la llegada de los españoles, con el fin velado de quitarle a España uno de los títulos de dominio sobre América, el de Evangelizadora, en busca de una justificación teológica a la Emancipación.

Automated, objective texture segmentation of multibeam echosounder data - Seafloor survey and substrate maps from James Island to Ozette Lake, Washington Outer Coast

Without knowledge of basic seafloor characteristics, the ability to address any number of critical marine and/or coastal management issues is diminished. For example, management and conservation of essential fish habitat (EFH), a requirement mandated by federally guided fishery management plans (FMPs), requires among other things a description of habitats for federally managed species. Although the list of attributes important to habitat are numerous, the ability to efficiently and effectively describe many, and especially at the scales required, does not exist with the tools currently available. However, several characteristics of seafloor morphology are readily obtainable at multiple scales and can serve as useful descriptors of habitat. Recent advancements in acoustic technology, such as multibeam echosounding (MBES), can provide remote indication of surficial sediment properties such as texture, hardness, or roughness, and further permit highly detailed renderings of seafloor morphology. With acoustic-based surveys providing a relatively efficient method for data acquisition, there exists a need for efficient and reproducible automated segmentation routines to process the data. Using MBES data collected by the Olympic Coast National Marine Sanctuary (OCNMS), and through a contracted seafloor survey, we expanded on the techniques of Cutter et al. (2003) to describe an objective repeatable process that uses parameterized local Fourier histogram (LFH) texture features to automate segmentation of surficial sediments from acoustic imagery using a maximum likelihood decision rule. Sonar signatures and classification performance were evaluated using video imagery obtained from a towed camera sled. Segmented raster images were converted to polygon features and attributed using a hierarchical deep-water marine benthic classification scheme (Greene et al. 1999) for use in a geographical information system (GIS). (PDF contains 41 pages.)

Let sleeping doggerel lie?: James Joyce's "The Death of Parnell" and the challenges of addressing 'bad' verse in translation

Eterio Pajares, Raquel Merino y José Miguel Santamaría (eds.)

Vestigios da lingua arabica em portugal, ou, lexicon ethimologico das palavras, e nomes portuguezes, que tem origem arabica : composto por ordem da academia real das sciencias de Lisboa

Esta obra é uma das mais importantes do autor. Esta primeira edição apresenta, em ordem alfabética, os termos em três grafias : português, em caracteres arábicos e na forma portuguesa da palavra árabe; em seguida, fornece a origem e os diferentes signifcados da palavra. Os termos são marcados com asterisco quando antigos e menos usados. Existe uma segunda edição, em 1830, que, segundo, Inocêncio, é superior a esta.

Observations on the ecology of Hepsetus odoe, Bloch, 1794 (Pisces: Hepsetidae) in Epie Creek floodplain, Niger Delta, Nigeria

The distribution, abundance, age and growth, the food and feeding habits, condition factor and reproduction of Hepsetus odoe in the Epie Creek Floodplain (Nigeria) was studied. H. odoe occur in the creek, swamp channel and lake. It is a very common, abundant and one of the major commercial species. A total of 457 specimens weighing 76.90 kg were caught during the period of investigation. The catches were more abundant in the dry season than in the wet season. The total length ranged from 10 cm to 46 cm while the weight varied between 50 g and 900 g. Six distinct components or year classes were observed using Bhattacharya's method. A growth exponential value 'b' was 3.35 with condition factor, 'k' values ranging from 0.69 to 0.83. The main diets of Hepsetus odoe were fish, including crustaceans (shrimps) and insects. The mean fecundity was 6060 plus or minus 358 eggs (range 2,769 to 6.667 eggs). The ova diameter of H. odoe was found to range from 2.2 mm to 2.6 mm with overall mean = 2.4 plus or minus 0.1)

Escritas encarceradas: representações do universo prisional feminino nas páginas do jornal da Penitenciária Talavera Bruce

O jornal da Penitenciária Feminina Talavera Bruce, intitulado Só Isso!, produzido no período de 2004 a 2008, constitui objeto e fonte privilegiada nesta dissertação. Na análise do impresso, a metodologia de pesquisa esteve centrada na produção, circulação e recepção do referido jornal, buscando refletir sobre os possíveis sentidos constituídos nas escritas das apenadas, para uma melhor compreensão das práticas cotidianas dessas mulheres, principalmente, no que tange a uma realidade tão específica, fazendo emergir o registro de um modo de vida tão particular. Nesse sentido, busquei compreender o impresso pesquisado em seus destinos e representações mergulhando em nuances e particularidades que o tema comporta, buscando o universo de significados, isto é, a possibilidade de entendimento acerca das relações estabelecidas por esses sujeitos privados liberdade com a escrita na prisão, o que permitiu perceber quem são apenadas, como expressam suas sensibilidades e subjetividades, como vivem, por que escrevem e quais dificuldades enfrentam. Para analisar esse periódico, aproximei-me de fundamentos e de metodologia vinculados à História da Cultura Escrita e também de autores que auxiliaram a problematizar as questões voltadas para as vicissitudes do encarceramento feminino. Sendo assim, a interpretação desenvolvida está alicerçada em autores que apontam e problematizam a importância de compreender a escrita e o seu suporte, estudiosos que discutem as escritas em espaços de confinamento que, via de regra, procuram ocupar o tempo, experimentar a liberdade ou burlar a solidão, além de pesquisadores que ajudam a pensar a escrita de si e suas representações, e outros voltados para a História da Educação que pensam e discutem a importância do impresso enquanto fonte de pesquisa. Tendo em vista o fato desse tema ter uma fronteira tênue entre os campos de pesquisa, dialogo também com antropólogos e sociólogos que trazem dados sistematizados sobre o universo prisional e auxiliam na sua compreensão. O trabalho de pesquisa sobre jornal, representou, portanto, compreender um pouco mais sobre a realidade das mulheres privadas de liberdade, valorizando a escrita oriunda de um contexto em que os rigorosos meios de controle utilizados pela instituição penitenciária acabam por desumanizar os sujeitos apenados. Desta forma, o direito ao ato de escrita e leitura na prisão, torna-se revestido de uma função social e educativa fundamental para a sobrevivência no cárcere. A tentativa dessa pesquisa é, de alguma forma, trazer contribuições que possam refletir em garantia de direitos e oportunidades, possibilitando aos sujeitos encarcerados dignidade e melhores condições de vida.

James Clerk Maxwell e a unidade do mundo: modelos e metáforas na construção de teorias científicas

Esta é uma pesquisa sobre o uso de metáforas na construção de modelos por parte do físico escocês James Clerk Maxwell. O objetivo da pesquisa foi buscar compreender de que maneira o uso de metáforas e modelos é legítimo na ciência e em que medida contribui para seu sucesso. Além disso, busca compreender em que medida o uso de artifícios como modelos e analogias entre ramos distintos da ciência são impulsionadores de sucesso explicativo e preditivo da teoria do físico estudado. Explora as crenças teológicas e filosóficas do autor, que vê o mundo como unidade, permitindo a analogia entre ramos distintos da física. Seus desenvolvimentos em torno de teorias como calor, cores, óptica, magnetismo e eletricidade permitem evidenciar essa visão em todo o seu trabalho. Maxwell é considerado inaugurador de nova metodologia com o uso de modelos e metáforas. Explora o desenvolvimento da teoria das cores, da descrição matemática da estabilidade dos anéis de Saturno e o desenvolvimento da teoria dos gases como preâmbulo à discussão da teoria do eletromagnetismo. Descreve o desenvolvimento teórico do eletromagnetismo em seus diversos momentos. A construção da teoria do eletromagnetismo evidencia paulatino abandono do mecanicismo, uso intenso de modelos e metáforas temporários e ênfase na quantificação e no uso de experimentos. Discute o relacionamento de Maxwell com as discussões filosóficas, sociais e teológicas de sua época, seu engajamento em atividades práticas nesse sentido e suas influências científicas e filosóficas. Descreve e discute os textos filosóficos do cientista, em que se evidenciam sua ontologia, suas crenças teológicas e sua concepção de analogias. Discute a questão do uso de analogias em ciência e compara diversos autores que abordam o tema. A metodologia utilizada foi a de levantamento bibliográfico com análise crítica da literatura do autor e de seus comentadores, além de comentário crítico sobre os textos primários e secundários. Conclui que o sucesso científico de Maxwell deve-se à sua aposta numa unidade do mundo garantida por Deus, bem como na unidade entre o mundo e a mente humana, posturas que mostraram ser bem-sucedidas quando aplicadas à metodologia científica. Conclui também pela legitimidade e necessidade do uso de metáforas e modelos no empreendimento científico.

Uma etnografia visual da maternidade na Penitenciária Talavera Bruce

A partir de um estudo etnográfico, pretendemos investigar as representações sobre a gravidez e a maternidade em mulheres que são mães durante o cumprimento da pena na Penitenciária Talavera Bruce, no Rio de Janeiro. Estas mães, que convivem com seus filhos durante seis meses, têm os vínculos interrompidos após o período de amamentação. Todavia, os presídios não são designados para propiciar o vínculo familiar, pois, se pensarmos as prisões como instituições cujas práticas ocorrem à margem da lei e, mais do que isso, que geram atributos estigmatizantes aos sentenciados, é evidente que a presença dessas crianças produz um conflito entre o direito das mesmas ao convívio familiar e as funções punitivas das prisões.

Exílios caminhantes: imbricações entre autorrepresentação e a narrativa de cidades nas literaturas de James Joyce e Suketu Mehta

A presente investigação propõe uma comparação entre a obra do romancista irlandês James Joyce produzida até 1904 e a obra Bombaim: cidade máxima, do escritor indiano Suketu Mehta no sentido de identificar semelhanças em certos procedimentos de representação tanto da cidade como da autorrepresentação, ou seja, a representação de si mesmo. É objetivo da investigação aqui desenvolvida também argumentar que tais semelhanças não são meramente fortuitas, mas que estão relacionadas à continuidade de processos históricos diretamente relacionados ao advento, propagação e manutenção do que a historiadora estadunidense Ellen Meiksins Wood chama de império do capital. Para levar a investigação a cabo, foi promovida uma pesquisa formada pelos seguintes desmembramentos que compõem os capítulos da tese: uma revisão dos conceitos de colônia, império e imperialismo, assim como da relação entre o Império Britânico e a Irlanda a primeira colônia britânica e terra natal de Joyce e a Índia a maior e mais importante colônia britânica e país onde Mehta nasceu; uma exploração do tema da cidade, que envolve sua relevância para a contemporaneidade, a emergência da cidade industrial capitalista, e as ideias do sociólogo alemão Georg Simmel acerca da configuração psicológica engendrada na e por essa conformação urbana; uma detida investigação da obra inicial de Joyce, no intuito de explorar o desenvolvimento do que chamamos de literatura dramática joyceana, seu uso nos primeiros textos ficcionais de Joyce e a relação de tal literatura com o tema da cidade; uma breve recapitulação de alguns dos eventos marcantes do século XX que acreditamos terem estreita relação com a pesquisa aqui desenvolvida: a derrocada do Império Britânico, a emergência dos EUA como nova potência imperial, a relação do movimento Modernista com o contexto imperialista do início do século e com o tema da cidade, ilustrada principalmente pela figura e obra de Joyce; uma detalhada exploração de Bombaim: cidade máxima, seus personagens e temas; finalmente, a explicitação das semelhanças e diferenças existentes entre as narrativas de Joyce e Mehta e de como tais características se relacionam com a emergência, manutenção e propagação do império do capital.

James's rule and causes and consequences of a latitudinal cline in the demography of John's Snapper (Lutjanus johnii) in coastal waters of Australia

Demographic parameters were derived from sectioned otoliths of John’s Snapper (Lutjanus johnii) from 4 regions across 9° of latitude and 23° of longitude in northern Australia. Latitudinal variation in size and growth rates of this species greatly exceeded longitudinal variation. Populations of John’s Snapper farthest from the equator had the largest body sizes, in line with James’s rule, and the fastest growth rates, contrary to the temperature-size rule for ectotherms. A maximum age of 28.6 years, nearly 3 times previous estimates, was recorded and the largest individual was 990 mm in fork length. Females grew to a larger mean asymptotic fork length (L∞) than did males, a finding consistent with functional gonochorism. Otolith weight at age and gonad weight at length followed the same latitudinal trends seen in length at age. Length at maturity was ~72–87% of L∞ and varied by ~23% across the full latitudinal gradient, but age at first maturity was consistently in the range of 6–10 years, indicating that basic growth trajectories were similar across vastly different environments. We discuss both the need for complementary reproductive data in age-based studies and the insights gained from experiments where the concept of oxygen- and capacity-limited thermal tolerance is applied to explain the mechanistic causes of James’s rule in tropical fish species.