Impact of type of drug insurance on adherence, persistence and costs of antidepressant drugs : a Quebec population-based study

Contexte: À date, il existe peu de données sur l’adhésion, la persistance et les coûts associés aux antidépresseurs selon le type d’assurance médicament (privé ou public). Objectif: Comparer selon le régime d’assurance médicament (privé ou public), l'adhésion, la persistance et les coûts des antidépresseurs. Méthodes de recherche: Une étude de cohorte appariée a été réalisée en utilisant des bases de données du Québec. Sujets: Nous avons sélectionné 194 patients assurés par un régime privé et 1923 patients assurés par le régime public de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) (18-64 ans) qui ont rempli au moins une ordonnance pour un antidépresseur entre décembre 2007 et septembre 2009. Mesures: L’adhésion, mesurée sur une période d’un an, a été estimée en utilisant le proportion of prescribed days covered (PPDC). Un modèle de régression linéaire a été utilisé afin d’estimer la différence moyenne en PPDC entre les patients assurés par un régime privé et ceux assurés par le régime public de la RAMQ. La persistance a été comparé entre ces deux groupes avec un modèle de régression de survie Cox, et le coût mensuel d'antidépresseurs ($ CAN) a été comparé entre ces deux groupes en utilisant un modèle de régression linéaire. Résultats: Le PPDC parmi les patients assurés par un régime privé était de 86,4% (intervalle de confiance (IC) 95%: 83,3%-89,5%) versus 81,3% (IC 95%: 80,1%-82,5%) pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ, pour une différence moyenne ajustée de 6,7% (IC 95%: 3,0%-10,4%). La persistance après un an parmi les patients assurés par un régime privé était de 49,5% versus 18,9% pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ (p <0,001), et le rapport de risque ajusté était de 0,48 (IC 95%: 0,30-0,76). Comparativement aux patients assurés par le régime public de la RAMQ, les patients ayant une assurance privée ont payé 14,94 $ CAD (95% CI: $12,30-$17,58) de plus par mois en moyenne pour leurs antidépresseurs. Conclusion: Les patients assurés par un régime privé avaient une meilleure adhésion, persistance, mais avaient aussi un plus haut coût pour leurs antidépresseurs que ceux assurés par le régime public de la RAMQ. Cette différence de coûts peut être due aux différentes exigences de paiement en pharmacie entre les deux régimes ainsi qu’aux limites des honoraires des pharmaciens imposés par le régime public.

Intégration économique des migrants intraprovinciaux au Canada entre 1996 et 2007

Les études effectuées sur l’intégration économique des migrants au Canada ont jusqu’ici été réservées aux migrants internationaux. Le présent document fait état des résultats et des caractéristiques des migrants ayant effectué une migration à l’intérieur de leur propre province entre 1996 et 2007. En opposition aux difficultés d’intégration économique des migrants internationaux, notre recherche démontre que les migrants intraprovinciaux s’intègrent dans leur nouvel environnement à un niveau économique légèrement supérieur à la population d’accueil. Les résultats obtenus à l’aide du volet longitudinal de l’Enquête sur la dynamique du travail et du revenu (EDTR) dévoilent que les migrants intraprovinciaux ont un revenu annuel médian de 38 017$, soit un revenu légèrement supérieur à celui des non-migrants. Notre étude permet toutefois de constater que les caractéristiques personnelles des migrants sont des déterminants bien plus importants du revenu. Les hommes gagnent en moyenne un peu plus de 10 000$ de plus par année que les femmes, et ce, autant chez les migrants que chez les non-migrants. Le niveau d’éducation est aussi une variable significative du revenu. L’écart entre le revenu médian des migrants ayant complété le secondaire et ceux ayant un niveau universitaire est de près de 12 000$. Finalement, on remarque que le groupe d’âge des 46-55 ans est celui qui affiche les plus hauts revenus alors que le groupe de 16-25 ans est celui qui présente les plus bas revenus. Cette recherche démontre que l'expérience de la migration peut être très différente selon les points d'origine et de destination. Toutefois, les caractéristiques personnelles telles que le sexe, l’âge et le niveau d’éducation ont un impact significatif sur le revenu.

Accès aux soins obstétricaux d’urgence au Mali : dépenses catastrophiques et conséquences au sein des ménages

Après des années d’efforts, l’Afrique Sub-saharienne n’a connu qu’une faible amélioration de ses indicateurs de santé maternelle. Assurer l’accès aux soins obstétricaux d’urgence (SOU) pour toutes les femmes est une stratégie efficace pour réduire la mortalité maternelle. Cependant, ces soins sont dispendieux et ces dépenses peuvent être « catastrophiques ». Afin d’en réduire le fardeau, le Mali a instauré la gratuité de la césarienne et un système de référence-évacuation. L’objectif de cette étude est d’examiner la prévalence et les facteurs contribuant aux dépenses catastrophiques liées aux SOU dans la région de Kayes, Mali. Elle vise aussi à étudier les conséquences socioéconomiques de ces dépenses au sein des ménages. L’étude a révélé que les dépenses lors d’urgences obstétricales sont en moyenne de 71535 FCFA (US$ 152). Entre 20.7% et 53.5% des ménages ont encouru des dépenses catastrophiques supérieures à 15% et 5% de leur revenu annuel respectivement. Les ménages de femmes sans éducation, du milieu rural et ayant souffert d’infection post-partum sont les plus à risque d’encourir des dépenses catastrophiques. La césarienne n’est pas associée à une probabilité réduite de dépense catastrophique malgré la gratuité. Faire des dépenses élevées ne garantie pas la survie de la mère puisque entre 19,4% et 47,1% des décès maternels ont encouru des dépenses catastrophiques. Enfin, les ménages s’endettent et vendent fréquemment des biens pour faire face aux dépenses ce qui créé des difficultés financières importantes à long terme. La création de nouvelles politiques de financement sera nécessaire à l’amélioration de la santé maternelle au Mali.

La qualité de l’emploi des nouveaux diplômés postsecondaires au Canada : déterminants et évolution dans le temps

Cette recherche porte sur la qualité d’emploi chez les nouveaux diplômés des études postsecondaires au Canada. Elle est motivée par les nombreux bouleversements vécus par le marché du travail, la pénurie de main-d’oeuvre qualifiée et le fait que deux Canadiens sur trois sont directement concernés par la qualité d’emploi. En s’appuyant sur la typologie de Cloutier (2008), nous nous sommes fixé deux objectifs. Le premier vise à examiner l’évolution de la qualité d’emploi des nouveaux diplômés postsecondaires au Canada entre 1992 et 2007. Le deuxième objectif consiste à évaluer l’influence du niveau d’études, du domaine d’études et du sexe des nouveaux diplômés sur la qualité de leur emploi. L’analyse est de type empirique qui s’appuie sur les données de l’Enquête nationale auprès des diplômés réalisée auprès des promotions de 1990 et de 2005 par Statistiques Canada. Concernant le premier objectif, nos résultats indiquent que les dimensions rémunération, stabilité d’emploi et qualification se sont affaiblies en 2007 comparativement à 1992. Quant au deuxième objectif, nous avons trouvé que le niveau d’études et le domaine d’études sont des déterminants importants des quatre dimensions de la qualité d’emploi considérées. Un niveau d’études élevé augmente la rémunération annuelle et la probabilité d’occuper un emploi à temps plein. À l’opposé, la probabilité d’occuper un emploi qualifié et celle d’avoir un emploi permanent sont négativement associées au niveau d’études. Par ailleurs, il ressort de nos résultats que le marché du travail valorise particulièrement les domaines qui permettent aux étudiants d’acquérir des compétences professionnelles. La rémunération, les chances d’occuper un travail à temps plein et la probabilité d’accéder à un emploi qualifié sont relativement plus élevées pour les finissants dans ces domaines. Concernant l'impact du sexe, les résultats obtenus indiquent qu’il n’est pas statistiquement significatif dans le cas des dimensions de la stabilité d’emploi et de l’accès à un emploi qualifié. Néanmoins, les hommes gagnent en moyenne plus que les femmes et sont plus susceptibles d’occuper un emploi à temps plein.

Economic evaluation of benzodiazepines versus cognitive behavioural therapy among older adults with chronic insomnia

L’insomnie, commune auprès de la population gériatrique, est typiquement traitée avec des benzodiazépines qui peuvent augmenter le risque des chutes. La thérapie cognitive-comportementale (TCC) est une intervention non-pharmacologique ayant une efficacité équivalente et aucun effet secondaire. Dans la présente thèse, le coût des benzodiazépines (BZD) sera comparé à celui de la TCC dans le traitement de l’insomnie auprès d’une population âgée, avec et sans considération du coût additionnel engendré par les chutes reliées à la prise des BZD. Un modèle d’arbre décisionnel a été conçu et appliqué selon la perspective du système de santé sur une période d’un an. Les probabilités de chutes, de visites à l’urgence, d’hospitalisation avec et sans fracture de la hanche, les données sur les coûts et sur les utilités ont été recueillies à partir d’une revue de la littérature. Des analyses sur le coût des conséquences, sur le coût-utilité et sur les économies potentielles ont été faites. Des analyses de sensibilité probabilistes et déterministes ont permis de prendre en considération les estimations des données. Le traitement par BZD coûte 30% fois moins cher que TCC si les coûts reliés aux chutes ne sont pas considérés (231$ CAN vs 335$ CAN/personne/année). Lorsque le coût relié aux chutes est pris en compte, la TCC s’avère être l’option la moins chère (177$ CAN d’économie absolue/ personne/année, 1,357$ CAN avec les BZD vs 1,180$ pour la TCC). La TCC a dominé l’utilisation des BZD avec une économie moyenne de 25, 743$ CAN par QALY à cause des chutes moins nombreuses observées avec la TCC. Les résultats des analyses d’économies d’argent suggèrent que si la TCC remplaçait le traitement par BZD, l’économie annuelle directe pour le traitement de l’insomnie serait de 441 millions de dollars CAN avec une économie cumulative de 112 billions de dollars canadiens sur une période de cinq ans. D’après le rapport sensibilité, le traitement par BZD coûte en moyenne 1,305$ CAN, écart type 598$ (étendue : 245-2,625)/personne/année alors qu’il en coûte moyenne 1,129$ CAN, écart type 514$ (étendue : 342-2,526)/personne/année avec la TCC. Les options actuelles de remboursement de traitements pharmacologiques au lieu des traitements non-pharmacologiques pour l’insomnie chez les personnes âgées ne permettent pas d’économie de coûts et ne sont pas recommandables éthiquement dans une perspective du système de santé.

Pharmacocinétique de population du propofol chez le chien

La variabilité des concentrations plasmatiques mesurées lors d’une anesthésie générale avec le propofol est directement reliée à une variabilité inter-animale, sa pharmacocinétique. L’objectif de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique du propofol et de rechercher les effets des caractéristiques démographiques sur la variation des paramètres pharmacocinétiques. Les chiens (n=44) ayant participé à cette étude ont été anesthésiés au propofol à 6 mois (n=29), 12 (n=21) mois et/ou 24 mois (n=35). L’anesthésie a été induite avec du propofol (en moyenne 5 mg) et maintenue avec une perfusion (débit initial de 360 mg/kg/h). Des ajustements de perfusion ainsi que des bolus supplémentaires seront administrés si le comportement de l’animal l’exige. Une randomisation stratifiée des sexes aux deux groupes de prémédication, le premier recevant de l’acépropmazine (0,05 mg/kg en I.M.) et le deuxième une association d’acépromazine (0.05 mg/kg IM) et de butorphanol (0.1mg/kg IM). Des échantillons sanguins ont été prélevés de t=0 jusqu'à t=300 minutes ou plus. Au total 1339 prélèvements ont été analysés. Un modèle mamillaire à 3 compartiments décrit de manière adéquate nos données. Les valeurs moyennes de CLt V1, CL2, V2, CL3 and V3 sont respectivement égales à 0.65 L/min (SD=0.24), 2.6 L (SD=2.04), 2.24 L/min (1.43), 9.6 L (SD=7.49), 0.42 L/min (SD=0.199), 46.4 L (SD=40.6). Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont révélé une grande variabilité interindividuelle, en particulier CL2, V1, V2 et V3 .Le poids est une co-variable significative pour CLt et V2. L’âge est une co-variable significative pour CL3 et V3. L’ajout de la parenté pour V2 et V3 au modèle a amélioré la qualité de l’ajustement du modèle. Les paramètres V1 et CL2 sont indépendants des facteurs physiologiques étudiés.

Une évaluation de la dimension de la lumière de boîtiers 0,018" provenant de quatre différents manufacturiers. Existe-t-il un standard dans l’industrie?

Introduction: The objective of this experimental research was to evaluate the slot’s vertical dimension and profile of four different 0.018″ self-ligating brackets and to identify the level of tolerance accepted by manufacturers during the fabrication process. It was then possible to calculate and compare the torque play of those brackets using the measured values and the nominal values. Material and Methods: Twenty-five 0.018″ self-ligating brackets of upper left central incisors from the following manufacturers, Speed® (Strite Industries, Cambridge, Ontario, Canada), InOvationR® (GAC, Bohemia, NY, USA), CarriereLX® (Ortho Organizers, Carlsbad, CA, USA) and SmartClip® (3M Unitek, Monrovia, CA, USA), were evaluated using electron microscopy with 150X images. The height of each bracket was measured at every 100 microns of depth from the lingual wall at five different levels. A Student T test was then used to compare our results with the manufacturer’s stated value of 0.018″. To determine if there was a significant difference between the four manufacturers, analysis of variance (ANOVA) was performed at the significance level of p<0.05. The torque play was then calculated using geometrical formulas. Results: On average, Speed brackets were oversized by 2.7%[MV 0.0185″ (SD:0.002)], InOvationR by 3.7% [MV 0.0187″ (SD:0.002)], CarriereLX by 3.2% [MV 0.0186″ (SD:0.002)] and SmartClipSL by 5.0% [MV 0.0189″ (SD:0.002)]. The height of all brackets was significantly higher than the nominal value of 0.018″ (p<0.001). The slot of SmartClip brackets was significantly larger than those of the other three manufacturers (p<0.001). None of the brackets studied had parallel gingival and occlusal walls; some were convergent and others divergent. These variations can induce a torque play up to 4.5 degrees with a 0.017″x0.025″ wire and 8.0 degrees with a 0.016″x0.022″ wire. Conclusion: All studied brackets were oversized. None of the brackets studied had parallel gingival and occlusal walls and there was no standard between manufacturers for the geometry of their slots. These variations can cause a slight increase of the torque play between the wire and the bracket compared with the nominal value.

A layered JavaScript virtual machine supporting dynamic instrumentation

L’observation de l’exécution d’applications JavaScript est habituellement réalisée en instrumentant une machine virtuelle (MV) industrielle ou en effectuant une traduction source-à-source ad hoc et complexe. Ce mémoire présente une alternative basée sur la superposition de machines virtuelles. Notre approche consiste à faire une traduction source-à-source d’un programme pendant son exécution pour exposer ses opérations de bas niveau au travers d’un modèle objet flexible. Ces opérations de bas niveau peuvent ensuite être redéfinies pendant l’exécution pour pouvoir en faire l’observation. Pour limiter la pénalité en performance introduite, notre approche exploite les opérations rapides originales de la MV sous-jacente, lorsque cela est possible, et applique les techniques de compilation à-la-volée dans la MV superposée. Notre implémentation, Photon, est en moyenne 19% plus rapide qu’un interprète moderne, et entre 19× et 56× plus lente en moyenne que les compilateurs à-la-volée utilisés dans les navigateurs web populaires. Ce mémoire montre donc que la superposition de machines virtuelles est une technique alternative compétitive à la modification d’un interprète moderne pour JavaScript lorsqu’appliqué à l’observation à l’exécution des opérations sur les objets et des appels de fonction.

Une silhouette naturelle est-elle fréquemment classée dans plusieurs catégories de base?

Les silhouettes ambiguës, comme celle du lapin/canard (Jastrow, 1899), ont été étudiées selon plusieurs approches. Toutefois, les figures prises en exemples dans la large majorité des études sont généralement les mêmes. Cette redondance des images ambiguës utilisées pousse à croire qu'elles sont peut-être assez rares. Certaines observations anecdotiques suggèrent cependant qu’elles seraient au contraire relativement fréquentes. C'est ce que cherche à déterminer cette expérience. Nous avons utilisé des modèles tridimensionnels d'animaux projetés de façon aléatoire afin d'en extraire les silhouettes dont la complexité périmétrique a ensuite été modifiée par lissage. Treize sujets ont dû indiquer ce qu'ils percevaient dans l'image. Nous démontrons qu’une silhouette est classée en moyenne dans 1.9079 catégories de base. Nous avons également démontré qu’une diminution de la complexité périmétrique rend d’abord une silhouette plus ambiguë pour éventuellement atteindre un sommet (équivalent à environ six fois la complexité périmétrique d’un disque) à la suite duquel l’ambiguïté chute.

L’injection percutanée de cartilage sur le dorsum nasal chez le lapin

Abstract: Objective: To compare the long-term viability of percutaneously injected crushed auricular cartilage to surgically implanted cartilage in the rabbit. Methods: Auricular cartilage was harvested bilaterally in 10 New Zealand white rabbits. A 1 cm2 cartilage graft was harvested and implanted surgically on the upper nasal dorsum. The remaining cartilage was crushed and percutaneously injected on the lower nasal dorsum. Volume and mass of each graft were compared between pre-implantation and after 3 months of observation. A histological study was conducted to evaluate chondrocyte viability and degree of fibrosis on the grafts. Results: Mass and volume remained similar for surgically implanted cartilage grafts. Mass and volume diminished by an average of 47% and 40% respectively after 3 months for the injected crushed cartilage grafts. Chondrocyte viability was an average of 25% lower in the injected grafts. Conclusion: Cartilage injection is a promising technique that must be refined to increase long term chondrocyte viability. Developing an appropriate injection apparatus would improve this technique.

Choix de portefeuille de grande taille et mesures de risque pour preneurs de décision pessimistes

Cette thèse de doctorat consiste en trois chapitres qui traitent des sujets de choix de portefeuilles de grande taille, et de mesure de risque. Le premier chapitre traite du problème d’erreur d’estimation dans les portefeuilles de grande taille, et utilise le cadre d'analyse moyenne-variance. Le second chapitre explore l'importance du risque de devise pour les portefeuilles d'actifs domestiques, et étudie les liens entre la stabilité des poids de portefeuille de grande taille et le risque de devise. Pour finir, sous l'hypothèse que le preneur de décision est pessimiste, le troisième chapitre dérive la prime de risque, une mesure du pessimisme, et propose une méthodologie pour estimer les mesures dérivées. Le premier chapitre améliore le choix optimal de portefeuille dans le cadre du principe moyenne-variance de Markowitz (1952). Ceci est motivé par les résultats très décevants obtenus, lorsque la moyenne et la variance sont remplacées par leurs estimations empiriques. Ce problème est amplifié lorsque le nombre d’actifs est grand et que la matrice de covariance empirique est singulière ou presque singulière. Dans ce chapitre, nous examinons quatre techniques de régularisation pour stabiliser l’inverse de la matrice de covariance: le ridge, spectral cut-off, Landweber-Fridman et LARS Lasso. Ces méthodes font chacune intervenir un paramètre d’ajustement, qui doit être sélectionné. La contribution principale de cette partie, est de dériver une méthode basée uniquement sur les données pour sélectionner le paramètre de régularisation de manière optimale, i.e. pour minimiser la perte espérée d’utilité. Précisément, un critère de validation croisée qui prend une même forme pour les quatre méthodes de régularisation est dérivé. Les règles régularisées obtenues sont alors comparées à la règle utilisant directement les données et à la stratégie naïve 1/N, selon leur perte espérée d’utilité et leur ratio de Sharpe. Ces performances sont mesurée dans l’échantillon (in-sample) et hors-échantillon (out-of-sample) en considérant différentes tailles d’échantillon et nombre d’actifs. Des simulations et de l’illustration empirique menées, il ressort principalement que la régularisation de la matrice de covariance améliore de manière significative la règle de Markowitz basée sur les données, et donne de meilleurs résultats que le portefeuille naïf, surtout dans les cas le problème d’erreur d’estimation est très sévère. Dans le second chapitre, nous investiguons dans quelle mesure, les portefeuilles optimaux et stables d'actifs domestiques, peuvent réduire ou éliminer le risque de devise. Pour cela nous utilisons des rendements mensuelles de 48 industries américaines, au cours de la période 1976-2008. Pour résoudre les problèmes d'instabilité inhérents aux portefeuilles de grandes tailles, nous adoptons la méthode de régularisation spectral cut-off. Ceci aboutit à une famille de portefeuilles optimaux et stables, en permettant aux investisseurs de choisir différents pourcentages des composantes principales (ou dégrées de stabilité). Nos tests empiriques sont basés sur un modèle International d'évaluation d'actifs financiers (IAPM). Dans ce modèle, le risque de devise est décomposé en deux facteurs représentant les devises des pays industrialisés d'une part, et celles des pays émergents d'autres part. Nos résultats indiquent que le risque de devise est primé et varie à travers le temps pour les portefeuilles stables de risque minimum. De plus ces stratégies conduisent à une réduction significative de l'exposition au risque de change, tandis que la contribution de la prime risque de change reste en moyenne inchangée. Les poids de portefeuille optimaux sont une alternative aux poids de capitalisation boursière. Par conséquent ce chapitre complète la littérature selon laquelle la prime de risque est importante au niveau de l'industrie et au niveau national dans la plupart des pays. Dans le dernier chapitre, nous dérivons une mesure de la prime de risque pour des préférences dépendent du rang et proposons une mesure du degré de pessimisme, étant donné une fonction de distorsion. Les mesures introduites généralisent la mesure de prime de risque dérivée dans le cadre de la théorie de l'utilité espérée, qui est fréquemment violée aussi bien dans des situations expérimentales que dans des situations réelles. Dans la grande famille des préférences considérées, une attention particulière est accordée à la CVaR (valeur à risque conditionnelle). Cette dernière mesure de risque est de plus en plus utilisée pour la construction de portefeuilles et est préconisée pour compléter la VaR (valeur à risque) utilisée depuis 1996 par le comité de Bâle. De plus, nous fournissons le cadre statistique nécessaire pour faire de l’inférence sur les mesures proposées. Pour finir, les propriétés des estimateurs proposés sont évaluées à travers une étude Monte-Carlo, et une illustration empirique en utilisant les rendements journaliers du marché boursier américain sur de la période 2000-2011.

Ethnobotanique de la Nation crie d'Eeyou Istchee et variation géographique des plantes médicinales antidiabétiques

Le diabète de type 2 affecte en moyenne 29% de la population adulte crie d’Eeyou Istchee (CEI). Afin d’identifier les plantes médicinales possédant un potentiel antidiabétique, des interviews ont été réalisés dans les communautés CEI de Wemindji et Oujé-Bougoumou. Utilisant une approche quantitative, les espèces mentionnées ont été classées et comparées à la pharmacopée des communautés avoisinantes. Seize et 25 plantes ont été mentionné à Wemindji et Oujé-Bougoumou, respectivement. Sept nouvelles espèces de plantes et une de champignon se sont ajoutées à la liste des espèces à potentiel antidiabétique, bien que la plupart de celles mentionnées pendant les interviews soit en communes à la pharmacopée CEI générale, démontrant ainsi leur importance culturelle. Des analyses phytochimiques sur deux de ces espèces, Rhododendron groenlandicum et Sarracenia purpurea, ont été réalisées à partir d’échantillons récoltés à différents endroits du territoire eeyouch. Bien qu’aucun patron n’ait été détecté dans la variation des composantes biologiquement actives chez S. purpurea, les composés phénoliques chez R. groenlandicum, particulièrement la (+)-catéchine, l’(-)-epicatéchine et la quercétine-3-galactoside, varient spatialement en fonction de paramètres d’insolation telles la radiation solaire ou la photopériode. Les échantillons de cette dernière espèce, testés in vitro dans le bioessai de l’adipogenèse des cellules adipocytes murines 3T3-L1, augmentent l’accumulation intracellulaire des triglycérides, leur conférant ainsi une activité diabétique semblable à la rosiglitazone. Cependant, cette activité était plus faible dans les échantillons à haute teneur en quercétine, cela pouvant ainsi avoir un impact sur la qualité d'un produit de santé naturel fabriqué à partir de cette espèce.

Molecular determinants of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis

L’hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne (HCDT) est la condition endocrinienne néonatale la plus fréquemment rencontrée, avec une incidence d’un cas sur 4000 naissances vivantes. L’HCDT comprend toutes les anomalies du développement de la thyroïde. Parmi ces anomalies, le diagnostic le plus fréquent est l’ectopie thyroïdienne (~ 50% des cas). L’HCDT est fréquemment associée à un déficit sévère en hormones thyroïdiennes (hypothyroïdisme) pouvant conduire à un retard mental sévère si non traitée. Le programme de dépistage néonatal assure un diagnostic et un traitement précoce par hormones thyroïdiennes. Cependant, même avec un traitement précoce (en moyenne à 9 jours de vie), un retard de développement est toujours observé, surtout dans les cas les plus sévères (c.-à-d., perte de 10 points de QI). Bien que des cas familiaux soient rapportés (2% des cas), l’HCTD est essentiellement considérée comme une entité sporadique. De plus, plus de 92% des jumeaux monozygotiques sont discordants pour les dysgénésies thyroïdiennes et une prédominance féminine est rapportée (spécialement dans le cas d’ectopies thyroïdiennes), ces deux observations étant clairement incompatible avec un mode de transmission héréditaire mendélien. Il est donc cohérent de constater que des mutations germinales dans les facteurs de transcription thyroïdiens connus (NKX2.1, PAX8, FOXE1, and NKX2.5) ont été identifiées dans seulement 3% des cas sporadiques testés et furent, de plus, exclues lors d’analyse d’association dans certaines familles multiplex. Collectivement, ces données suggèrent que des mécanismes non mendéliens sont à l’origine de la majorité des cas de dysgénésie thyroïdienne. Parmi ces mécanismes, nous devons considérer des modifications épigénétiques, des mutations somatiques précoces (au stade du bourgeon thyroïdien lors des premiers stades de l’embryogenèse) ou des défauts développementaux stochastiques (c.-à-d., accumulation aléatoire de mutations germinales ou somatiques). Voilà pourquoi nous proposons un modèle «2 hits » combinant des mutations (épi)génétiques germinales et somatiques; ce modèle étant compatible avec le manque de transmission familial observé dans la majorité des cas d’HCDT. Dans cette thèse, nous avons déterminé si des variations somatiques (épi)génétiques sont associées à l’HCTD via une approche génomique et une approche gène candidat. Notre approche génomique a révélé que les thyroïdes ectopiques ont un profil d’expression différent des thyroïdes eutopiques (contrôles) et que ce profil d’expression est enrichi en gènes de la voie de signalisation Wnt. La voie des Wnt est cruciale pour la migration cellulaire et pour le développement de plusieurs organes dérivés de l’endoderme (p.ex. le pancréas). De plus, le rôle de la voie des Wnt dans la morphogénèse thyroïdienne est supporté par de récentes études sur le poisson-zèbre qui montrent des anomalies du développement thyroïdien lors de la perturbation de la voie des Wnt durant différentes étapes de l’organogénèse. Par conséquent, l’implication de la voie des Wnt dans l’étiologie de la dysgénésie thyroïdienne est biologiquement plausible. Une trouvaille inattendue de notre approche génomique fut de constater que la calcitonine était exprimée autant dans les thyroïdes ectopiques que dans les thyroïdes eutopiques (contrôles). Cette trouvaille remet en doute un dogme de l’embryologie de la thyroïde voulant que les cellules sécrétant la calcitonine (cellules C) proviennent exclusivement d’une structure extrathyroïdienne (les corps ultimobranchiaux) fusionnant seulement avec la thyroïde en fin de développement, lorsque la thyroïde a atteint son emplacement anatomique définitif. Notre approche gène candidat ne démontra aucune différence épigénétique (c.-à-d. de profil de méthylation) entre thyroïdes ectopiques et eutopiques, mais elle révéla la présence d’une région différentiellement méthylée (RDM) entre thyroïdes et leucocytes dans le promoteur de FOXE1. Le rôle crucial de FOXE1 dans la migration thyroïdienne lors du développement est connu et démontré dans le modèle murin. Nous avons démontré in vivo et in vitro que le statut de méthylation de cette RDM est corrélé avec l’expression de FOXE1 dans les tissus non tumoraux (c.-à-d., thyroïdes et leucocytes). Fort de ces résultats et sachant que les RDMs sont de potentiels points chauds de variations (épi)génétiques, nous avons lancé une étude cas-contrôles afin de déterminer si des variants génétiques rares localisés dans cette RDM sont associés à la dysgénésie thyroïdienne. Tous ces résultats générés lors de mes études doctorales ont dévoilé de nouveaux mécanismes pouvant expliquer la pathogenèse de la dysgénésie thyroïdienne, condition dont l’étiologie reste toujours une énigme. Ces résultats ouvrent aussi plusieurs champs de recherche prometteurs et vont aider à mieux comprendre tant les causes des dysgénésies thyroïdiennes que le développement embryonnaire normal de la thyroïde chez l’homme.

Développement d’outils utilisant la surveillance biologique pour évaluer l’exposition et les risques pour la santé : application au méthylmercure et au sélénium

Dans une perspective d’analyse des risques pour la santé publique, l’estimation de l’exposition revêt une importance capitale. Parmi les approches existantes d’estimation de l’exposition, l’utilisation d’outils, tels que des questionnaires alimentaires, la modélisation toxicocinétique ou les reconstructions de doses, en complément de la surveillance biologique, permet de raffiner les estimations, et ainsi, de mieux caractériser les risques pour la santé. Ces différents outils et approches ont été développés et appliqués à deux substances d’intérêt, le méthylmercure et le sélénium en raison des effets toxiques bien connus du méthylmercure, de l’interaction entre le méthylmercure et le sélénium réduisant potentiellement ces effets toxiques, et de l’existence de sources communes via la consommation de poisson. Ainsi, l’objectif général de cette thèse consistait à produire des données cinétiques et comparatives manquantes pour la validation et l’interprétation d’approches et d’outils d’évaluation de l’exposition au méthylmercure et au sélénium. Pour ce faire, l’influence du choix de la méthode d’évaluation de l’exposition au méthylmercure a été déterminée en comparant les apports quotidiens et les risques pour la santé estimés par différentes approches (évaluation directe de l’exposition par la surveillance biologique combinée à la modélisation toxicocinétique ou évaluation indirecte par questionnaire alimentaire). D’importantes différences entre ces deux approches ont été observées : les apports quotidiens de méthylmercure estimés par questionnaires sont en moyenne six fois plus élevés que ceux estimés à l’aide de surveillance biologique et modélisation. Ces deux méthodes conduisent à une appréciation des risques pour la santé divergente puisqu’avec l’approche indirecte, les doses quotidiennes estimées de méthylmercure dépassent les normes de Santé Canada pour 21 des 23 volontaires, alors qu’avec l’approche directe, seulement 2 des 23 volontaires sont susceptibles de dépasser les normes. Ces différences pourraient être dues, entre autres, à des biais de mémoire et de désirabilité lors de la complétion des questionnaires. En outre, l’étude de la distribution du sélénium dans différentes matrices biologiques suite à une exposition non alimentaire (shampoing à forte teneur en sélénium) visait, d’une part, à étudier la cinétique du sélénium provenant de cette source d’exposition et, d’autre part, à évaluer la contribution de cette source à la charge corporelle totale. Un suivi des concentrations biologiques (sang, urine, cheveux et ongles) pendant une période de 18 mois chez des volontaires exposés à une source non alimentaire de sélénium a contribué à mieux expliciter les mécanismes de transfert du sélénium du site d’absorption vers le sang (concomitance des voies régulées et non régulées). Ceci a permis de montrer que, contrairement au méthylmercure, l’utilisation des cheveux comme biomarqueur peut mener à une surestimation importante de la charge corporelle réelle en sélénium en cas de non contrôle de facteurs confondants tels que l’utilisation de shampoing contenant du sélénium. Finalement, une analyse exhaustive des données de surveillance biologique du sélénium issues de 75 études publiées dans la littérature a permis de mieux comprendre la cinétique globale du sélénium dans l’organisme humain. En particulier, elle a permis le développement d’un outil reliant les apports quotidiens et les concentrations biologiques de sélénium dans les différentes matrices à l’aide d’algorithmes mathématiques. Conséquemment, à l’aide de ces données cinétiques exprimées par un système d’équations logarithmiques et de leur représentation graphique, il est possible d’estimer les apports quotidiens chez un individu à partir de divers prélèvements biologiques, et ainsi, de faciliter la comparaison d’études de surveillance biologique du sélénium utilisant des biomarqueurs différents. L’ensemble de ces résultats de recherche montre que la méthode choisie pour évaluer l’exposition a un impact important sur les estimations des risques associés. De plus, les recherches menées ont permis de mettre en évidence que le sélénium non alimentaire ne contribue pas de façon significative à la charge corporelle totale, mais constitue un facteur de confusion pour l’estimation de la charge corporelle réelle en sélénium. Finalement, la détermination des équations et des coefficients reliant les concentrations de sélénium entre différentes matrices biologiques, à l’aide d’une vaste base de données cinétiques, concourt à mieux interpréter les résultats de surveillance biologique.

Analyse bibliométrique de la contribution des postdoctorants canadiens à l’avancement des connaissances

Au Canada, les chercheurs postdoctoraux font face à de nombreux défis qui découlent d’une carence dans leur prise en charge par le système d'éducation supérieure. Puisque leurs données ne sont pas gérées de façon centralisée, leur population et leur contribution au système de recherche demeurent imprécises. Cette étude présente une analyse bibliométrique sur la production scientifique des stagiaires postdoctoraux financés par les organismes subventionnaires fédéraux canadiens et de la province de Québec de 2004 à 2008 (N = 3 454). Les résultats montrent que ces postdoctorants ont en moyenne une productivité égale ou supérieure à celle des doctorants et des membres du corps professoral québécois et que leur impact scientifique est supérieur à celui des deux autres groupes. On observe aussi que les postdoctorants ayant réalisé leur stage aux États-Unis présentent des indicateurs de productivité et d’impact plus élevés.