1000 resultados para oligotiofeni politiofeni tiofeni S-monossido tiofeni S,S-diossido celle solari BHJ
Resumo:
Summary The best described physiological function of low-density lipoproteins (LDL) is to transport cholesterol to target tissues. LDL deliver their cholesterol cargo to cells following their interaction with the LDL receptor. LDL, when their vascular concentrations increase, have also been implicated in pathologies such as atherosclerosis. Among the cell types that are found in blood vessels, endothelial and smooth muscle cells have dominated cellular research on atherosclerotic mechanisms and LDL activation of signaling pathways, while very little is known about adventitial fibroblast activation caused by elevated lipoprotein levels. Since fibroblasts participate in wound repair and since it has recently been recognized that fibroblasts may play pivotal roles in vascular remodeling and repair of injury, we assessed whether lipoproteins affect fibroblast function. We have found that LDL specifically mediate the activation of a class of mitogen-activated protein kinases (MAPKs): the p38 MAPKs. The activation of this pathway in turn modulates cell shape by promoting lamellipodia formation and extensive cell spreading. This is of particular interest because it provides a mechanism by which LDL can promote wound healing or vessel wall remodeling as observed during the development of atherosclerosis. In order to understand the molecular mechanisms by which LDL induce p38 activation we searched for the component in the LDL particle responsible for the induction of this pathway. We found that cholesterol is the major component of lipoprotein particles that mediates their ability to stimulate the p38 MAPK pathway. Furthermore, we investigated the cellular mechanisms underlying the ability of LDL to induce cell shape changes and whether this could participate in wound repair. Our recent data demonstrates that the capacity of LDL to induce fibroblast spreading relies on their ability to stimulate IL-8 secretion, which in turn leads to accelerated wound healing. LDL-induced IL-8 production and subsequent wound closure are impaired upon inhibition of the p38 MAPK pathway indicating that the LDL-induced spreading and accelerated wound sealing rely on the ability of LDL to stimulate IL-8 secretion in a p38 MAPK-dependent manner. Therefore, regulation of fibroblast shape and migration by lipoproteins may be relevant to atherosclerosis that is characterized by increased LDL-cholesterol levels, IL-8 production and extensive remodeling of the vessel wall. Rsum: La fonction physiologique des lipoprotines faible densit (LDL) la mieux dcrite est celle du transport du cholestrol aux tissus cibles. Les LDL livrent leur cargaison de cholestrol aux cellules aprs leur interaction avec le rcepteur au LDL. Une concentration vasculaire des LDL augment est galement implique dans le dveloppement de l'athrosclrose. Parmi les types de cellule prsents dans les vaisseaux sanguins, les cellules endothliales et les cellules du muscle lisse ont domin la recherche cellulaire sur les mcanismes athrosclrotiques et sur l'activation par les LDL des voies de signalisation intracellulaire. A l'inverse peu de choses sont connues sur l'activation des fibroblastes de l'adventice par les lipoprotines. Puisqu'il a t rcemment reconnu que les fibroblastes peuvent jouer un rle central dans la remodlisation vasculaire et la rparation tissulaire, nous avons tudi si les lipoprotines affectent la fonction des fibroblastes. Nous avons constat que les LDL activent spcifiquement une classe de protines kinases: les p38 MAPK (mitogen-activated protein kinases). L'activation de cette voie module son tour la forme de la cellule en favorisant la formation de lamellipodes et l'agrandissement des cellules. Cela a un intrt particulier car il fournit un mcanisme par lequel les LDL peuvent promouvoir la cicatrisation ou la remodlisation des parois vasculaires comme observs lors du dveloppement de l'athrosclrose. Pour comprendre les mcanismes molculaires par lesquels les LDL provoquent l'activation des p38 MAPK, nous avons cherch identifier les composants dans la particule de LDL responsables de l'induction de cette voie. Nous avons constat que le cholestrol est l'lment principal des particules de lipoprotine qui contrle leur capacit stimuler la voie des p38 MAPK. En outre, nous avons examin les mcanismes cellulaires responsables de la capacit des LDL induire des changements dans la forme des cellules. Nos donnes rcentes dmontrent que la capacit des LDL induire l'agrandissement des cellules, ainsi que leur aptitude favoriser la cicatrisation, reposant sur leur capacit stimuler la scrtiond'IL-8. La production d'IL-8 induite par les LDL est bloque par l'inhibition de la voie p38 MAPK, ce qui indique que l'talement des cellules induit par les LDL ainsi que l'acclration de la cicatrisation sont lis la capacit des LDL stimuler la scrtion d'IL8 via l'activation des p38 MAPK. La rgulation de la forme et de la migration des fibroblastes par les lipoprotines peuvent donc participer au dveloppement de l'athrosclrose qui est caractrise par l'augmentation des niveaux de production de LDL-cholestrol et d'IL-8 ainsi que par une remodlisation augmente de la paroi du vaisseau.
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Rsum. Mon travail s'articule en deux parties, chacune forme de deux chapitres, consacres successivement au faire et l'tre, pour passer sans cesse du medicus faber au medicus sapiens, deux identits en interaction constante, pour une mdecine des confins de la vie qui se veut responsable. I. La question du faire pour la mdecine des confins de la vie. -Le premier chapitre sera ddi la dmesure, l'hybris de notre mdecine moderne. L'action de Promthe, par le feu donn, me permettra d'acqurir le savoir, la science ncessaire un artisanat d'honnte homme. Il s'agit de faire juste car, sans cela, la mdecine est une imposture. Inverser les priorits, privilgier la culture de l'tre au dtriment des comptences du faire, risque bien de dboucher sur la tromperie d'un pseudo tre qui recouvre une incomptence coupable. Mais la foi dans le faire seul, dans une action dtache d'une rflexion critique prenant en compte l'tre, mne l'hybris, la dmesure de l'homme qui se croit et se proclame Dieu. Et nous voici ainsi mens face Nmsis, la vengeance qui punit l'hybris. -Dans le deuxime chapitre, cette action, y compris dans sa tendance la dmesure, l'hybris, se verra plonge dans l'utilitarisme qui imprgne la pense occidentale moderne et oriente tout notre contexte moral objectif, ce bruissement ambiant d'ides qui baigne et inflchit notre rflexion quotidienne. Nous verrons, dans le chapitre ddi cette grammaire thique, que lorsqu'il s'agit de donner au plus grand nombre le plus de bonheur possible, les patients des confins de la vie se trouvent toujours du ct des perdants, des sacrifis du bonheur. Cette part de mon travail me permettra de poser les principes de l'utilitarisme et d'en critiquer tant les fondements que les applications dans le cadre de la mdecine des confins de la vie. Puis la politique, qui gre les affaires de la Cit, entrera en jeu et l'tai de pnurie, de diffrence entre les besoins rels ou ressentis et les ressources, donnera un cadre contraignant cette rflexion communautaire. J'examinerai de manire critique diverses facettes des solutions proposes par la pense utilitariste puis chercherai avec John Rawls et Antigone la manire la plus sage d'atteindre, selon le mot de Ricoeur, une vie bonne avec et pour les autres dans une socit juste. II : La question de l'tre pour la mdecine des confins de la vie -Dans le troisime chapitre, consacr la dignit, je tenterai de cerner cette ide pour le patient des confins de la vie, et j'aborderai cette notion par deux chemins complmentaires et convergents : le temps congel et le trou de dignit. Je m'interrogerai tout d'abord, rflchissant quelque instant propos de l'embryon congel, sur le temps fig de celui qui, dans la dmence, n'a plus ni hier ni demain. Suspendu dans un prsent qui s'ternise, il chappe la mortalit et l'humaine condition jusqu' ce que la mort le surprenne, de l'extrieur de lui-mme. Pour rinscrire le patient dans sa temporalit, pour lui rendre sa mortalit propre et reconstruire ainsi son statut d'tre humain, sa dignit, il nous faudra faire appel ce que je nomme la contagion temporelle. Elle est le fait de l'entourage du patient, de celles et ceux qui forment son contexte, la famille et les proches comme les professionnels. Puis j'examinerai plusieurs significations du mot dignit, en particulier la dignit dite ontologique, lie l'tre, et celle que l'on peut dire conditionnelle, relative divers attributs, comme le paratre ou la raison, dont l'homme peut tre ou non pourvu. Entre ces deux dignits se creuse le trou de dignit toujours menaant car il comporte l'ide d'une brisure, d'une frontire entre les hommes, qui distingue et spare entre les humains, leur attribuant une valeur. Cette valeur rifie l'homme et menace ainsi la dignit de chacun. Le patient des confins de la vie, qu'il soit gar dans l'intemporalit ou dans le trou de dignit, doit tre imprativement maintenu dans la communaut comme dans la continuit de sa propre vie jusqu' ce que sa propre mort marque l'achvement de son propre chemin. Ce devoir, pour celles et ceux qui cheminent avec lui, de prs ou de loin, chappe au particulier et au circonstanciel pour acqurir un statut normatif, catgorique et universel. -Dans le quatrime chapitre, deux philosophes nous permettront d'aspirer le trou de dignit jusqu' le rendre virtuel. Avec Martin Buber, nous examinerons le rapport Je-Cela et la relation Je-Tu dans le contexte particulier des interactions qui unissent le patient des confins de sa vie et son mdecin. Puis il nous faudra bien raliser que cette relation se trouve mise en danger dans les Je-Tu briss par la dmence ou l'tat confusionnel. Comment, dans les confins de la vie, maintenir la relation lorsque Tu n'en veut ou n'en peut plus ? Emmanuel Levinas, et le visage de l'autre qui m'oblige et m'en rend responsable absolument, viendra la rescousse, nous permettant ainsi d'viter au patient des confins la perte de son ultime dignit dans la Shoah intime qui le menace dans ce temps de la vie. Cette thse va donc parcourir un chemin qui partant du faire ne pourra que me mener un questionnement sur l'tre. Il s'agit d'un travail d'homme actif qui a pour but, dans ma trajectoire de vie, de donner un sens mon artisanat du soin. Nous verrons donc que le faire, l'acte, ne pourra que se montrer complmentaire de l'tre, de la dignit et que ces deux approches tisseront et entremleront leurs brins dans ce tapis chatoyant de la vie, de celle, de celui, qu'r en atteint les confins, comme de la mienne.
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Partant de la rception internationale du film Le Roman d'un tricheur de Sacha Guitry dans laquelle la voix du cinaste est frquemment rapproche de celle du "bonimenteur" de l'poque muette, cette tude examine les particularits de ce film en termes de positionnement du narrateur over par rapport aux images et par rapport au spectateur. Une filiation est pose entre ce film et Providence de Resnais au niveau des manifestations de l'oralit: l aussi, le narrateur occupe la place d'instigateur du monde filmique et de spectateur des images qu'il commente.
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Les thrapies du cancer, comme la radiothrapie et la chimiothrapie, sont couramment utilises mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thrapies invasives pour le patient ncessitent d'tre amliores et de nombreuses avances ont t faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothrapie a pour but de renforcer le systme immunitaire du patient et de le rediriger de manire spcifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothrapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularit de runir les proprits de l'immunit inne ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment leur surface des molcules prsentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractristique de l'immunit inne, ainsi qu'un rcepteur de cellules T (TCR) qui reprsente l'immunit adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antignes prsents par la molcule CD1d. Les antignes sont des protines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du systme immunitaire ou les anticorps pour engendrer une rponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigne lipidique frquemment utilis dans les tudes cliniques comme puissant activateur. Aprs l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molcules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du systme immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques aprs un seul traitement avec l'αGC c'est dire qu'elles ne peuvent plus tre ractives, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothrapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publi une molcule recombinante innovante, compose de la molcule CD1d soluble et charge avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protine est capable d'activer les cellules iNKT tout en vitant l'anergie. Dans le systme immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactrienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacit de reconnatre et lier spcifiquement un antigne et permettent l'limination de la cellule qui exprime cet antigne. Dans le domaine de l'immunothrapie, les anticorps sont utiliss afin de cibler des antignes prsents seulement par la tumeur. Ce procd permet de rduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionn la protine recombinante αGC/CD1d un fragment d'anticorps qui reconnat un antigne spcifique des cellules tumorales. Dans une tude prclinique, nous avons dmontr que la protine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirig contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entrane un effet anti-tumeur prolong. Cet effet anti-tumeur est augment compar une protine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montr que l'activation des cellules iNKT avec la protine αGC/sCD1d-anti-tumeur amliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expriences in vitro, la protine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spcifiquement les cellules tumorales humaines. La protine αGC/sCD1d-anti-tumeur reprsente une alternative thrapeutique prometteuse dans l'immunothrapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont t dmontrs, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinit alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte priode. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thrapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montr que des injections rptes d'αGC charg sur une protine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entranent une activation prolonge des cellules iNKT, associe une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la ractivit des cellules iNKT permet de prolonger l'activit anti-tumorale lorsque la protine αGC/sCD1d est fusionne un fragment d'anticorps (scFv) dirig contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traites avec la protine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protine αGC/sCD1d-scFv non-approprie tant moins efficace. Dans le systme humain, les protines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire prolifrer des cellules iNKT partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protine αGC/sCD1d-scFv a la capacit d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules prsentatrices d'antignes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubes avec la protine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicit des cellules iNKT vers la tumeur est suprieure celle obtenue avec une stimulation par des CPA charges avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploit la capacit des cellules iNKT activer l'immunit adaptive. Pour ce faire, nous avons combin l'immunothrapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral compos d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont t obtenus lorsque les traitements avec la protine αGC/sCD1d-anti-HER2 taient associs avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont t observs travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spcifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les rponses, inne et adaptive, leves aprs le traitement avec la protine αGC/sCD1d-anti-HER2 combine au vaccin OVA/CpG ODN taient associes un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spcifiques observ la tumeur. Afin d'tendre l'application des protines αGC/sCD1d et d'amliorer leur efficacit, nous avons dvelopp des fusions CD1d alternatives. Premirement, une protine αGC/sCD1d dimrique, qui permet d'augmenter l'avidit de la molcule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxime temps, nous avons fusionn la protine αGC/sCD1d avec un scFv dirig contre le rcepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothlium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces rsultats dmontrent que la thrapie mdie par la protine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunit inne et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.
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Les interactions pithlio-msenchymateuses jouent un rle important dans le contrle du dveloppement normal de la peau, son homostasie et sa tumorigense. Les fibroblastes dermiques (DFs) reprsentent la catgorie cellulaire la plus abondante dans le stroma et leur rle est de plus en plus considr. En ce qui concerne particulirement la tumorigense, des facteurs diffusibles produits par les fibroblastes entourant les tumeurs pithliales, appels 'fibroblastes associs au cancer (CAF)', interagissent au niveau de l'inflammation implique directement ou indirectement dans la signalisation paracrine, entre le stroma et les cellules piliales cancreuses. Le risque de cancer de la peau augmente de faon exponentielle avec l'ge. Comme un lien probable entre les deux, la snescence des fibroblastes rsulte de la production du scrtome favorisant la snescence (SMS), un groupe de facteurs diffusibles induisant une stimulation paracrine de la croissance, l'inflammation et le remodelage de la matrice. De faon fort intressante, l'induction de ces gnes est aussi une caractristique des CAFs. Cependant, le lien entre les deux vnements cellulaires snescence et activation des CAFs reste en grande partie inexplor. L'ATF3 (Activating Transcription Factor 3) est un facteur de transcription induit en rponse au stress, dont les fonctions sont hautement spcifiques du type cellulaire. Bien qu'il ait t dcouvert dans notre laboratoire en tant que promoteur de tumeurs dans les kratinocytes, ses fonctions biologique et biochimique dans le derme n'ont pas encore t tudies. Rcemment, nous avons constat que, chez la souris, l'abrogation de la voie de signalisation de Notch/CSL dans les DFs, induisait la formation de tumeurs kratinocytaires multifocales. Ces dernires proviennent de la cancrisation en domaine, un phnomne associ une atrophie du stroma, des altrations de la matrice et de l'inflammation. D'autres tudes ont montr que CSL agissait comme un rgulateur ngatif de gnes impliqus dans snescence des DFs et dans l'activation des CAFs. Ici, nous montrons que la suppression ou l'attnuation de l'expression de ATF3 dans les DFs induit la snescence et l'expression des gnes lis aux CAFs, de faon similaire celle dclenche par la perte de CSL, tandis que la surexpression de ATF3 supprime ces changements. Nous mettons l'hypothse que ATF3 joue un rle suppresseur dans l'activation des CAFs et dans la progression des tumeurs kratinocytaires, en surmontant les consquences de l'abrogation de la voie de signalisation Notch/CSL. En concordance avec cette hypothse, nous avons constat que la perte de ATF3 dans les DFs favorisait la tumorignicit des kratinocytes via le contrle ngatif de cytokines, des enzymes de la matrice de remodelage et de protines associes au cancer, peut-tre par liaison directe des effecteurs de la voie Notch/CSL : IL6 et les gnes Hes. Enfin, dans les chantillons cliniques humains, le stroma sous-jacent aux lsions prcancreuses de kratoses actiniques montre une diminution significative de l'expression de ATF3 par rapport au stroma jouxtant la peau normale. La restauration de l'expression de ATF3 pourrait tre utilise comme un outil thrapeutique en recherche translationnelle pour prvenir ou rprimer le processus de cancrisation en domaine. - Epithelial-mesenchymal interactions play an important role in control of normal skin development, homeostasis and tumorigenesis. The role of dermal fibroblasts (DFs) as the most abundant cell type in stroma is increasingly appreciated. Especially during tumorigenesis, fibroblasts surrounding epithelial tumors, called Cancer Associated Fibroblasts (CAFs), produce diffusible factors (growth factors, inflammatory cytokines, chemokines and enzymes, and matrix metalloproteinases) that mediate inflammation either directly or indirectly through paracrine signaling between stroma and epithelial cancer cells. The risk of skin cancer increases exponentially with age. As a likely link between the two, senescence of fibroblasts results in production of the senescence-messaging-secretome (SMS), a panel of diffusible factors inducing paracrine growth stimulation, inflammation, and matrix remodeling. Interestingly, induction of these genes is also a characteristic of Cancer Associated Fibroblasts (CAFs). However, the link between the two cellular events, senescence and CAF activation is largely unexplored. ATF3 is a key stress response transcription factor with highly cell type specific functions, which has been discovered as a tumor promoter in keratinocytes in our lab. However, the biological and biochemical function of ATF3 in the dermal compartment of the skin has not been studied yet. Recently, we found that compromised Notch/CSL signaling in dermal fibroblasts (DFs) in mice is a primary cause of multifocal keratinocyte tumors called field cancerization associated with stromal atrophy, matrix alterations and inflammation. Further studies showed that CSL functions as a negative regulator of genes involved in DFs senescence and CAF activation. Here, we show that deletion or silencing of the ATF3 gene in DFs activates senescence and CAF-related gene expression similar to that triggered by loss of CSL, while increased ATF3 suppresses these changes. We hypothesize that ATF3 plays a suppressing role in CAF activation and keratinocyte tumor progression, overcoming the consequences of compromised Notch/CSL signaling. In support of this hypothesis, we found that loss of ATF3 in DFs promotes tumorigenic behavior of keratinocytes via negative control of cytokines, matrix-remodeling enzymes and cancer-associated proteins, possibly through direct binding to Notch/CSL targets, IL6 and Hes genes. On the other hand, in human clinical samples, stromal fields underlying premalignant actinic keratosis lesions showed significantly decreased ATF3 expression relative to stroma of flanking normal skin. Restoration of ATF3, which is lost in cancer development, may be used as a therapeutic tool for translational research to prevent or suppress the field cancerization process.
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Rsum : Contexte clinique et objectifs: l'intubation oro-trachale peut tre plus difficile chez les patients obses morbides (index de masse corporelle BMI > 35 kg/m2) que chez les patients non-obses. Rcemment, de nouveaux instruments permettant une intubation assiste au moyen d'une camra ont t dvelopps. Notre exprience pratique avec la vidolaryngoscopie nous a conduit l'hypothse que celle-ci pourrait amliorer la vision laryngoscopique chez cette population spcifique et de ce fait faciliter l'intubation. Le but de cette tude tait donc d'valuer le bnfice du vidolaryngoscope sur le grade de laryngoscopie chez le patient obse morbide. Rsultats : le grade laryngoscopique fut abaiss de manire significative avec le vidolaryngoscope compar la vision directe avec un laryngoscope standard. Lorsque le grade laryngoscopique tait plus grand que 1 la laryngoscopie directe, il fut dans la grande majorit des cas (93% des patients) abaiss avec le vidolaryngoscope. Chez les 7 % restant, le grade laryngoscopique resta identique. Conclusions : chez le patient obse morbide, l'utilisation du vidolaryngoscope amliore de manire significative la visualisation du larynx et de ce fait facilite l'intubation. Une application systmatique de ce procd pourrait donc permettre de rduire l'incidence d'une intubation difficile ainsi que ses consquences chez cette population de patients. Summary : Background and objective: Tracheal intubation may be more difficult in morbidly obese patients (body mass index >35 kgM-2) than in the non-obese. Recently, new video-assisted intubation devices have been developed. After some experience with videolaryngoscopy, we hypothesized that it could improve the laryngoscopic view in this specific population and therefore facilitate intubation. The aim of this study was to assess the benefit of a videolaryngoscope on the grade of laryngoscopy in morbid obesity. Methods: We studied 80 morbidly obese patients undergoing bariatric surgery. They were randomly assigned to one of two groups. One group was intubated with the help of the videolaryngoscope and in the control group the screen of the videolaryngoscope was hidden to the intubating anaesthesiologist. The primary end-point of the study was to assess in both groups the Cormack and Lehane direct and indirect grades of laryngoscopy. The duration of intubation, the number of attempts needed as well as the minimal SPO2 reached during the intubation process were measured. Results: Grade of laryngoscopy was significantly lower with the videolaryngoscope compared with the direct vision (P < 0.001). When the grade of laryngoscopy was higher than one with the direct laryngoscopy (n = 30), it was lower in 28 cases with the videolaryngoscope and remained the same only in two cases (P < 0.001). The minimal SPO2 reached during the intubation was higher with the videolaryngoscope but it did not reach statistical significance. Conclusions: In morbidly obese patients, the use of the videolaryngoscope significantly improves the visualization of the larynx and thereby facilitates intubation.
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Aujourd'hui, les problmes des maladies infectieuses concernent l'mergence d'infections difficiles traiter, telles que les infections associes aux implants et les infections fongiques invasives chez les patients immunodprims. L'objectif de cette thse tait de dvelopper des stratgies pour l'radication des biofilms bactriens (partie 1), ainsi que d'tudier des mthodes innovantes pour la dtection microbienne, pour l'tablissement de nouveaux tests de sensibilit (partie 2). Le traitement des infections associes aux implants est difficile car les biofilms bactriens peuvent rsister des niveaux levs d'antibiotiques. A ce jour, il n'y a pas de traitement optimal dfini contre des infections causes par des bactries de prvalence moindre telles que Enterococcus faecalis ou Propionibacterium acns. Dans un premier temps, nous avons dmontr une excellente activit in vitro de la gentamicine sur une souche de E. faecalis en phase stationnaire de croissance Nous avons ensuite confirm l'activit de la gentamicine sur un biofilm prcoce en modle exprimental animal corps tranger avec un taux de gurison de 50%. De plus, les courbes de bactricidie ainsi que les rsultats de calorimtrie ont prouv que l'ajout de gentamicine amliorait l'activit in vitro de la daptomycine, ainsi que celle de la vancomycine. In vivo, le schma thrapeutique le plus efficace tait l'association daptomycine/gentamicine avec un taux de gurison de 55%. En tablissant une nouvelle mthode pour l'valuation de l'activit des antimicrobiens vis--vis de micro-organismes en biofilm, nous avons dmontr que le meilleur antibiotique actif sur les biofilms P. acns tait la rifampicine, suivi par la penicilline G, la daptomycine et la ceftriaxone. Les tudes conduites en modle exprimental animal ont confirm l'activit de la rifampicine seule avec un taux de gurison 36%. Le meilleur schma thrapeutique tait au final l'association rifampicine/daptomycine avec un taux de gurison 63%. Les associations de rifampicine avec la vancomycine ou la levofloxacine prsentaient des taux de gurisons respectivement de 46% et 25%. Nous avons ensuite tudi l'mergence in vitro de la rsistance la rifampicine chez P. acns. Nous avons observ un taux de mutations de 10"9. La caractrisation molculaire de la rsistance chez les mutant-rsistants a mis en vidence l'implication de 5 mutations ponctuelles dans les domaines I et II du gne rpoB. Ce type de mutations a dj t dcrit au pralable chez d'autres espces bactriennes, corroborant ainsi la validit de nos rsultats. La deuxime partie de cette thse dcrit une nouvelle mthode d'valuation de l'efficacit des antifongiques base sur des mesures de microcalorimtrie isotherme. En utilisant un microcalorimtre, la chaleur produite par la croissance microbienne peut tre-mesure en temps rel, trs prcisment. Nous avons valu l'activit de l'amphotricine B, des triazols et des chinocandines sur diffrentes souches de Aspergillus spp. par microcalorimtrie. La prsence d'amphotricine Β ou de triazole retardait la production de chaleur de manire concentration-dpendante. En revanche, pour les chinochandines, seule une diminution le pic de flux de chaleur a t observ. La concordance entre la concentration minimale inhibitrice de chaleur (CMIC) et la CMI ou CEM (dfinie par CLSI M38A), avec une marge de 2 dilutions, tait de 90% pour l'amphotricine B, 100% pour le voriconazole, 90% pour le pozoconazole et 70% pour la caspofongine. La mthode a t utilise pour dfinir la sensibilit aux antifongiques pour d'autres types de champignons filamenteux. Par dtermination microcalorimtrique, l'amphotricine B s'est avr tre l'agent le plus actif contre les Mucorales et les Fusarium spp.. et le voriconazole le plus actif contre les Scedosporium spp. Finalement, nous avons valu l'activit d'associations d'antifongiques vis--vis de Aspergillus spp. Une meilleure activit antifongique tait retrouve avec l'amphotricine B ou le voriconazole lorsque ces derniers taient associs aux chinocandines vis--vis de A. fumigatus. L'association chinocandine/amphotricine B a dmontr une activit antifongique synergique vis--vis de A. terreus, contrairement l'association chinocandine/voriconazole qui ne dmontrait aucune amlioration significative de l'activit antifongique. - The diagnosis and treatment of infectious diseases are today increasingly challenged by the emergence of difficult-to-manage situations, such as infections associated with medical devices and invasive fungal infections, especially in immunocompromised patients. The aim of this thesis was to address these challenges by developing new strategies for eradication of biofilms of difficult-to-treat microorganisms (treatment, part 1) and investigating innovative methods for microbial detection and antimicrobial susceptibility testing (diagnosis, part 2). The first part of the thesis investigates antimicrobial treatment strategies for infections caused by two less investigated microorganisms, Enterococcus faecalis and Propionibacterium acnes, which are important pathogens causing implant-associated infections. The treatment of implant-associated infections is difficult in general due to reduced susceptibility of bacteria when present in biofilms. We demonstrated an excellent in vitro activity of gentamicin against E. faecalis in stationary growth- phase and were able to confirm the activity against "young" biofilms (3 hours) in an experimental foreign-body infection model (cure rate 50%). The addition of gentamicin improved the activity of daptomycin and vancomycin in vitro, as determined by time-kill curves and microcalorimetry. In vivo, the most efficient combination regimen was daptomycin plus gentamicin (cure rate 55%). Despite a short duration of infection, the cure rates were low, highlighting that enterococcal biofilms remain difficult to treat despite administration of newer antibiotics, such as daptomycin. By establishing a novel in vitro assay for evaluation of anti-biofilm activity (microcalorimetry), we demonstrated that rifampin was the most active antimicrobial against P. acnes biofilms, followed by penicillin G, daptomycin and ceftriaxone. In animal studies we confirmed the anti-biofilm activity of rifampin (cure rate 36% when administered alone), as well as in combination with daptomycin (cure rate 63%), whereas in combination with vancomycin or levofloxacin it showed lower cure rates (46% and 25%, respectively). We further investigated the emergence of rifampin resistance in P. acnes in vitro. Rifampin resistance progressively emerged during exposure to rifampin, if the bacterial concentration was high (108 cfu/ml) with a mutation rate of 10"9. In resistant isolates, five point mutations of the rpoB gene were found in cluster I and II, as previously described for staphylococci and other bacterial species. The second part of the thesis describes a novel real-time method for evaluation of antifungals against molds, based on measurements of the growth-related heat production by isothermal microcalorimetry. Current methods for evaluation of antifungal agents against molds, have several limitations, especially when combinations of antifungals are investigated. We evaluated the activity of amphotericin B, triazoles (voriconazole, posaconazole) and echinocandins (caspofungin and anidulafungin) against Aspergillus spp. by microcalorimetry. The presence of amphotericin Β or a triazole delayed the heat production in a concentration-dependent manner and the minimal heat inhibition concentration (MHIC) was determined as the lowest concentration inhibiting 50% of the heat produced at 48 h. Due to the different mechanism of action echinocandins, the MHIC for this antifungal class was determined as the lowest concentration lowering the heat-flow peak with 50%. Agreement within two 2-fold dilutions between MHIC and MIC or MEC (determined by CLSI M38A) was 90% for amphotericin B, 100% for voriconazole, 90% for posaconazole and 70% for caspofungin. We further evaluated our assay for antifungal susceptibility testing of non-Aspergillus molds. As determined by microcalorimetry, amphotericin Β was the most active agent against Mucorales and Fusarium spp., whereas voriconazole was the most active agent against Scedosporium spp. Finally, we evaluated the activity of antifungal combinations against Aspergillus spp. Against A. jumigatus, an improved activity of amphotericin Β and voriconazole was observed when combined with an echinocandin. Against A. terreus, an echinocandin showed a synergistic activity with amphotericin B, whereas in combination with voriconazole, no considerable improved activity was observed.
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RsumCette thse s'intresse l'impact du niveau d'ducation sur les attitudes envers les mesures de discrimination positive en faveur de la promotion professionnelle des femmes. La littrature consacre cette relation prsente des rsultats inconsistants : certains travaux ne montrent que l'ducation n'a pas d'effet sur l'accueil rserv aux mesures positives, tandis que d'autres suggrent que cette relation pourrait tre influence par la nature des mesures positives. Nos attentes s'appuient sur les thses de l'effet librateur et de l'effet reproducteur de l'ducation. Les tudes ralises dans le cadre de cette thse, menes auprs de cadres, d'employs et d'tudiants rsidant en Suisse et en Albanie, mettent en vidence un lien ngatif entre le nombre d'annes d'tudes et l'acceptation des mesures positives. Toutefois, cet effet apparat essentiellement dans le cas de la mesure favorisant l'appartenance groupale des candidates par rapport leurs caractristiques personnelles, et non pas dans le cas de la mesure s'appuyant sur les comptences et le mrite des candidates. Nos tudes mettent en vidence les mcanismes qui gnrent ces opinions : l'orientation la dominance sociale, l'adhsion aux principes mritocratiques, la reconnaissance de la discrimination subie par les femmes et le sentiment de menace gnr par la mise en place des mesures de discrimination positive. Ces tudes examinent galement la perception plus ou moins strotype des bnficiaires des mesures positives et de leur vulnrabilit aux conduites d'auto-handicap. Dans l'ensemble, les rsultats corroborent davantage la thse de l'effet reproducteur de l'ducation que celle de l'effet librateur de l'ducation.
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Introduction Le rythmes circadiens influencent diffrents paramtres de la physiologie et de la physiopathologie cardiovasculaire. Rcemment, une relation entre la taille d'un infarctus et l'heure du jour laquelle il se produit a t suggre dans des modles exprimentaux d'infarctus du myocarde. Le but de cette tude a t de dterminer si les rythmes circadiens pouvaient influencer la gravit d'un infarctus en terme de taille et de mortalit chez les patients hospitaliss pour un infarctus du myocarde avec sus-dcalage du segment ST (STEMI) ayant bnfici d'une intervention coronarienne percutane primaire (ICPP). Mthode Chez 353 patients conscutifs admis avec un STEMI et traits par ICPP, l'heure la survenue des symptmes, le pic de cratine kinase (reflet de la taille d'un infarctus) et le suivi 30 jours ont t collects. Les patients ont t rpartis en 4 groupes en fonction de l'heure de survenue de leurs symptmes (00 :00 - 05h59, 06:00 - 11 59 12 00-17h59 et 18h00-23h59). Rsultats Aucune diffrence statistiquement significative n'a t retrouve entre les diffrents groupes en ce qui concerne les caractristiques des patients ou de leur prise en charge. Aprs analyse multivarie, nous avons mis en vidence une diffrence statistiquement significative entre les pics de cratine kinase chez les patients avec survenue des symptmes entre 00 :00 et 05:59, qui taient plus levs que les pics de cratine kinase chez les patients avec survenue des symptmes tout autre moment de la journe (augmentation moyenne de 38,4%, <0.05). A 30 jours, la mortalit des patients avec survenue des symptmes entre 00 :00 et 05:59 tait galement significativement plus lev que celle des patients avec survenue tout autre moment de la journe (p <0.05). Conclusion Notre tude dmontre une corrlation indpendante entre la taille d'un infarctus STEMI trait par ICPP et le moment de la journe o les symptmes apparaissent. Ces rsultats suggrent que ce moment devrait tre un paramtre important prendre en compte pour valuer le pronostic des patients.
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Despite its small fraction of the total body weight (2%), the brain contributes for 20% and 25% respectively of the total oxygen and glucose consumption of the whole body. Indeed, glucose has been considered the energy substrate par excellence for the brain. However, evidence accumulated over the last half century revealed an important role for the monocarboxylate lactate in fulfilling the energy needs of neurons. This is particularly true during physiological neuronal activation and in pathological conditions. Lactate transport into and out of the cell is mediated by a family of proton-linked transporters called monocarboxylate transporters (MCTs). In the central nervous system, only three of them have been well characterized: MCT2 is the predominant neuronal isoform, while the other nonneuronal cell types of the brain express the ubiquitous isoform MCT1. Quite recently, the MCT4 isoform has been described in astrocytes. Due to its high transport capacity compared to the other two isoforms, MCT4 is particularly adapted for glycolytic cells. Because of its recent discovery in the brain, nothing was known about its regulation in the central nervous system. Here we show that MCT4 is regulated by oxygen levels in primary cultures of astrocytes in a time- and concentration-dependent manner via the hypoxia inducible factor-la (HIF-la). Moreover, we showed that MCT4 expression is essential for astrocyte survival under low oxygen conditions. In parallel, we investigated the possible implication of the pyruvate kinase isoform Pkm2, a strong enhancer of glycolysis, in its regulation. Then we showed that MCT4 expression, as well as the expression of the other two MCT isoforms, is altered in a murine model of stroke. Surprisingly, neurons started to express MCT4, as well as MCT1, under such conditions. Altogether, these data suggest that MCT4, due to its high transport capacity for lactate, may be the isoform that enables cells to operate a major metabolic adaptation in response to pathological situations that alter metabolic homeostasis of the brain. -- Le cerveau reprsente 2% du poids corporel total, mais il contribue pour 20% de la consommation totale d'oxygne et 25% de celle de glucose au repos. Le glucose est considr comme le substrat nergtique par excellence pour le cerveau. Nanmoins, depuis un demi- sicle maintenant, de plus en plus de travaux ont dmontr que le lactate joue un rle majeur dans le mtabolisme crbral et est capable du subvenir aux besoins nergtiques des neurones. Le lactate est tout particulirement ncessaire pendant l'activation neuronale ainsi qu'en situation pathologique. Le transport du lactate travers la barrire hmatoencphalique ainsi qu' travers les membranes cellulaires est assur par la famille des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). Dans le systme nerveux central, uniquement trois d'entre eux ont t dcrits: MCT2 est considr comme le transporteur neuronal, alors que les autres types cellulaires qui constituent le cerveau expriment l'isoforme ubiquitaire MCT1. Rcemment, l'isoforme MCT4 a t rapporte sur les astrocytes. D sa grande capacit de transport pour le lactate, MCT4 est tout particulirement adapt pour soutenir le mtabolisme des cellules hautement glycolytiques, comme les astrocytes. En raison de sa toute rcente dcouverte, les aspects comprenant sa rgulation et son rle dans le cerveau sont pour l'instant mconnus. Les rsultats exposs dans ce travail dmontrent dans un premier temps que l'expression de MCT4 est rgule par les niveaux d'oxygne dans les cultures d'astrocytes corticaux par le biais du facteur de transcription HIF-la. De plus, nous avons dmontr que l'expression de MCT4 est essentielle la survie des astrocytes quand le niveau d'oxygnation baisse. En parallle, des rsultats prliminaires suggrent que l'isoforme 2 de la pyruvate kinase, un puissant rgulateur de la glycolyse, pourrait jouer un rle dans la rgulation de MCT4. Dans la deuxime partie du travail nous avons dmontr que l'expression de MCT4, ainsi que celle de MCT1 et MCT2, est altre dans un modle murin d'ischmie crbrale. De faon surprenante, les neurones expriment MCT4 dans cette condition, alors que ce n'est pas le cas en condition physiologique. En tenant compte de ces rsultats, nous suggrons que MCT4, d sa particulirement grande capacit de transport pour le lactate, reprsente le MCT qui permet aux cellules du systme nerveux central, notamment les astrocytes et les neurones, de s'adapter de trs fortes perturbations de l'homostasie mtabolique du cerveau qui surviennent en condition pathologique.
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La dialectique entre radiodiffusion et histoire des relations culturelles internationales est un domaine largement inexplor. L'objectif de cette thse est d'analyser le rle de la Socit suisse de radiodiffusion (SSR), socit prive qui exerce jusqu'en 1983 le monopole sur l'ensemble des stations de radio suisses, dans l'intensification des relations culturelles internationales de la Confdration. Pour examiner cette dimension des activits de la SSR, je me suis prioritairement penche sur l'tude de la radio internationale helvtique, dnomme alors Service suisse d'ondes courtes (SOC). A l'instar de plusieurs organismes similaires l'tranger, le SOC remplit ds ses dbuts une double mission : resserrer les liens avec la diaspora et faire rayonner le pays hors des frontires nationales. Cette recherche met sur le devant de la scne un acteur mdiatique aujourd'hui totalement oubli, le Service suisse d'ondes courtes. Par rapport l'historiographie des radios internationales, elle mle approche institutionnelle et, dans la mesure des sources disponibles, l'analyse de la programmation. Elle complte aussi l'histoire de la diplomatie culturelle suisse en rappelant la place du service public audiovisuel parmi les institutions charges de promouvoir le pays l'tranger. Pour finir, cette tude constitue galement un apport l'histoire des organisations internationales lies la radiodiffusion (UIR, UIT). L'analyse du volet international des activits de la SSR a permis de dpasser la seule notion de puissance qui a t jusqu' ces dernires annes au coeur des ouvrages dvolus aux radios internationales. L'objectif poursuivi par la SSR ne rside pas tellement dans la diplomatie d'influence (l'exercice d'un soft power ), qui tend imposer ses valeurs et un mode de vie, mais plutt dans la volont de faire comprendre et reconnatre la culture politique de la Suisse dans le but de renforcer et prenniser la place de celle-ci dans le concert des nations. Dans cette perspective, la culture devient un moyen utilis pour transmettre l'tranger une reprsentation valorisante du pays, une image de marque (une forme de Nation Branding avant l'heure) galement utile au secteur touristique et l'industrie d'exportation. Le Service suisse d'ondes courtes fait ainsi avant tout des relations publiques, un avant-got de ce que les Amricains appelleront dans les annes 1960 la public diplomacy
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L'tat s'appuie aujourd'hui sur le secteur priv pour dployer les nombreuses activits qui sont les siennes et cela suivant de multiples formules : en tant que client ou partenaire, dans le cadre de collaborations ou au sein de structures communes (socits d'conomie mixte), voire dans le modle de la privatisation. La 18e Journe de droit administratif, organise Lausanne le 10 fvrier 2015, a ainsi choisi pour thme une modalit particulire de cette collaboration, frquente aujourd'hui, celle de la dlgation d'activits tatiques au secteur priv. Elle implique un transfert - partiel - de responsabilit de l'tat au bnficiaire de la dlgation, pour un ensemble d'activits dtermines ; tel est le cas par exemple de celles accomplies par une caisse maladie dans le domaine de l'assurance-maladie sociale, une association interprofessionnelle investie de tches de formation professionnelle ou encore le concessionnaire d'une ligne de transport public. Dans un premier temps, l'ouvrage revisite brivement le phnomne dans une approche non juridique. Il s'agit en particulier d'en reprer les justifications (managriales ou, plus largement, conomiques) et de prendre la mesure des objections qu'on lui oppose, notamment sur le plan dmocratique. Le coeur de l'analyse porte sur le rgime juridique applicable ce mcanisme. Aprs une introduction gnrale, les principaux thmes lis la dlgation de tches publiques sont abords. Comment, tout d'abord, prend naissance la relation entre l'administration et le dlgataire, par quel type d'acte (dcision, contrat) et selon quelle procdure intervient le choix du dlgataire? Sont traites ensuite des relations de ce dernier avec les particuliers, plus spcialement sous l'angle des droits fondamentaux. L'ouvrage prsente en outre le cadre juridique pertinent lorsque la dlgation porte respectivement sur une activit tatique classique (ministrielle; non conomique) ou, au contraire, sur une activit caractre conomique; les divergences, on le verra, sont nombreuses entre ces deux grandes catgories de dlgations. Une tude sectorielle, consacre au cas spcifique de la dlgation aux hpitaux (qui porte plus prcisment sur les prestations de soins aigus en milieu stationnaire, charge de l'assurance-maladie de base), complte la perspective. Le prsent ouvrage dresse en dfinitive un tat de la question du droit suisse sur le thme trs actuel de la dlgation; une synthse finale permet encore de nouer la gerbe dans une approche comparative.
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La coexistence des charges professionnelles, familiales, et d'aide des ascendants expose la Gnration Sandwich (GS) des risques potentiels pour sa sant. Toutefois, les connaissances sur la GS sont insuffisantes pour permettre aux infirmires du secteur de la sant au travail de dvelopper des interventions en promotion de la sant bases sur des preuves. Ce manque de clart est proccupant au vu de certaines tendances sociodmographiques. La prsente tude vise dresser le portrait des travailleurs de la GS en examinant les liens entre leurs caractristiques, leurs charges co-existantes et leur sant perue. Pour ce faire, nous avons dvelopp un cadre de rfrence salutognique. puis, nous l'avons utilis pour conduire une recherche descriptive corrlationnelle transversale. un questionnaire lectronique a permis de rcolter les donnes de 826 employs d'une administration publique suisse. L'examen a montr que 23.5 % de l'chantillon appartenait la GS. Cette appartenance ne dpendait pas du sexe. la charge de travail totale (70.5 h/sem) de la GS diffrait significativement de celle du reste de l'chantillon (62.8 h/sem). Nous n'avons pas trouv de relation entre cette charge totale et la sant physique ou mentale des femmes. En revanche, il y avait une relation ngative entre cette charge totale et la sant physique des hommes, et cette relation tait proche du seuil de significativit pour la sant mentale de ces derniers. Grce une analyse soucieuse de faire voluer favorablement les ingalits de genre (gender-transformative), cette tude fournit des pistes pour fonder des interventions prventives en faveur de la sant des membres de la GS.
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Dans la psychologie dvelopementale propose par Jrme Bruner, la question de la " culture " se traduit par l'attention particulire donne aux processus par lesquels une personne rend signifiante la situation dans laquelle elle est engage. De fait, dans la psychologie du dveloppement de ces cinquante dernires annes, la place de la " culture " varie paralllement celle des questions du sens (priv) et de la signification (partage) des connaissances, des actions et des objets de culture. Dans cet article, nous identifions quatre traditions de travaux qui abordent la " culture " dans le dveloppement. Cela met en vidence certains problmes thoriques et mthodologiques, et nous permet de souligner certains enjeux actuels de la psychologie sociale et culturelle du dveloppement.
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Les mcanismes qui rgulent le processus de gurison de la peau lse ne sont pas entirement compris. Nous avons prcdemment montr que les cellules dendritiques plasmocytodes (pDCs) sont normalement absentes de la peau saine mais infiltrent rapidement la peau humaine ainsi que celle des souris aprs une blessure cutane. Aprs avoir infiltr la peau, ces pDCs sont capables de dtecter les acides nucliques par l'expression des rcepteurs de type Toll 7 et 9 ce qui les active produire de 1' interfron (IFN) de type I. Ce processus est primordial pour la re- pithlisation des blessures cutanes. Cependant, les mcanismes conduisant l'infiltration et 1'activation des pDCs restent inconnus. Dans notre projet, nous montrons que la chimiokine CxcllO est responsable de l'infiltration des pDCs. De faon importante, nous dmontrons que les neutrophiles qui infiltrent galement la peau lse sont la source majeure de cette chimiokine. La dpltion des neutrophiles abolit d'ailleurs le recrutement des pDCs confirmant ainsi que CxcllO produit par les neutrophiles est responsable de l'infiltration des pDCs dans la peau endommage. De faon intressante, nous avons trouv que CxcllO en plus de son activit chimiotactique, est capable de former des complexes avec l'ADN et d'activer ainsi les pDCs produire de l'IFN de type I. De plus, nous avons observ que les neutrophiles qui infiltrent la peau forment des Neutrophil Extracellular Traps (NETs). Ces NETs sont constitus de filaments extracellulaires d'ADN recouverts par de nombreuses protines principalement d'origine granulaire. D'une manire frappante, le blocage de la NETose ou l'utilisation de souris dficientes pour la formation de NETs altre le recrutement et l'activation des pDCs ainsi que la rponse inflammatoire qui en dcoule ainsi que le processus de re-epithlisation qui s'ensuit. En prenant en compte toutes ces donnes, nos rsultats dmontrent que suite une blessure de la peau, les neutrophiles par la production de CxcllO contrlent l'infiltration des pDCs dans la peau lse et par la formation de NETs, promeuvent l'activation des pDCs. Notre tude fournit donc de nouvelles informations sur les mcanismes de gurison de la peau et ouvre de nouvelles perspectives thrapeutiques quant la rparation tissulaire de la peau soit dans le but de l'amplifier ou de l'inhiber. -- The mechanisms that regulate healing of the injured skin are not well understood. We have previously shown that plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are normally absent from the healthy skin, but rapidly infiltrate both murine and human skin upon injury. Upon skin infiltration, pDCs sense nucleic acids via TLR7/TLR9 and are activated to produce type I interferon (IFN), a process that is crucial for re-epithelialisation of skin wounds. However, the mechanisms that drive pDCs recruitment and activation in injured skin remain unclear. We show that CxcllO is responsible for pDCs infiltration. Importantly, we demonstrate that skin infiltrating neutrophils are the major source of this chemokine. Neutrophils depletion completely abrogated pDCs recruitment confirming that CxcllO- driven pDCs recruitment is controlled by neutrophils. Interestingly, CxcllO was also found to form complexes with DNA and to activate pDCs to produce Type I IFN in addition to its chemotactic activity. Moreover, we observed that infiltrating neutrophils release Neutrophils Extracellular Traps (NETs) composed of DNA filaments decorated with neutrophils-derived proteins. Strikingly, blocking NETosis or using mice deficient for NETs production impaired pDCs recruitment and activation as well as the subsequent inflammatory response and the re-epithelialisation process. Altogether, these data demonstrate that upon skin injury, neutrophils control pDCs infiltration into the injured skin by the release of CxcllO and via the production of NETs, they allow complex formation between CxcllO and NET-DNA leading to pDCs activation. Our findings provide new insights into the mechanisms of wound healing and open new avenues for potential therapeutic interventions to boost or inhibit wound repair in the skin.
